Aradigm annonce les résultats préliminaires de deux études de Phase 3 évaluant le Pulmaquin dans le traitement chronique de patients atteints de bronchectasie sans fibrose cystique et présentant des infections pulmonaires à Pseudomonas aeruginosa

Aradigm Corporation (NASDAQ : ARDM) (la « Société ») a annoncé aujourd'hui les résultats préliminaires de ses deux essais cliniques de Phase 3 (ORBIT-3 et ORBIT-4) évaluant l'innocuité et l'efficacité du Pulmaquin®, la formulation expérimentale exclusive à base de ciprofloxacine pour inhalation à dose unique quotidienne de la Société destinée aux patients atteints de bronchectasie sans fibrose kystique (« BE sans FK ») et présentant une infection pulmonaire à Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa).

La conception des essais pivots ORBIT-3 et ORBIT-4 a été identique, à l'exception d'une sous-étude pharmacocinétique menée dans l'un des essais.Le critère d'évaluation primaire d'ORBIT-3 et d'ORBIT-4 était une augmentation du temps médian jusqu'à la première exacerbation pulmonaire (« EP »), qu'elle soit légère, modérée ou grave. Le critère d'efficacité secondaire clé des deux essais était la fréquence de l'EP pendant la période de traitement en double aveugle de 48 semaines.

Dans ORBIT-4, le temps médian jusqu'à la première EP légère, modérée ou grave a été de 230 jours dans le groupe de traitement Pulmaquin, comparé à 163 jours dans le groupe placebo. L'augmentation du temps médian jusqu'à la première EP a été statistiquement significative (p=0,0462) en utilisant une analyse par rangs non-stratifiée. Concernant le critère d'efficacité secondaire clé, la réduction de la fréquence des EP a été de 37 % pendant la période de traitement de 48 semaines dans le groupe de traitement Pulmaquin, comparé au groupe placebo. Ce résultat a été statistiquement significatif (p=0,0007) avec un rapport de risque Pulmaquin/placebo de 0,63 en utilisant une régression binomiale non-stratifiée.

Dans ORBIT-3, le temps médian jusqu'à la première EP légère, modérée ou grave a été de 221 jours dans le groupe de traitement Pulmaquin, comparé à 136 jours dans le groupe placebo. Cette augmentation du temps médian jusqu'à la première EP a été similaire à ORBIT-4, mais non statistiquement significative (p=0,8488) en utilisant une analyse par rangs non-stratifiée. Concernant le critère d'efficacité secondaire clé, la réduction de la fréquence des EP a été de 13 % pendant la période de traitement de 48 semaines dans le groupe de traitement Pulmaquin comparé au groupe placebo. Ce résultat n'est pas statistiquement significatif (p=0,3125) avec un rapport de risque Pulmaquin/placebo de 0,87 en utilisant une régression binomiale non-stratifiée.

Les analyses des données combinées des deux études ont indiqué une réduction statistiquement significative du nombre des EP pendant la période en double aveugle de 48 semaines (rapport de risque Pulmaquin/placebo : 0,73 ; p=0,0015), représentant une réduction de 27 % des EP pendant la période.

Quand les analyses supplémentaires des données combinées des deux études ont été réalisées en considérant uniquement les EP modérées à graves (c.-à-d. celles ayant nécessité des interventions avec des antibiotiques ou une hospitalisation), le temps médian jusqu'à la première EP dans le groupe Pulmaquin a été de 302 jours, contre 198 jours (p=0,0217) dans le groupe placebo. Une réduction statistiquement significative dans le nombre des EP modérées et graves pendant la période en double aveugle de 48 semaines On a également été enregistrée (risque relatif Pulmaquin/placebo : 0,67 ; p=0,0002), en utilisant une analyse non-stratifiée, représentant une réduction de 33 % des EP pendant la période.

Dans chaque étude, les groupes de traitement ont été stratifiés en fonction du sexe, de la fréquence des exacerbations précédant l'essai et du statut de fumeur. Le plan d'analyse statistique des études exigeait des analyses stratifiées ; toutefois, comme certaines strates n'avaient aucun ou très peu de sujets, des analyses à la fois non stratifiées et stratifiées ont été menées. La Société considère qu'en raison du nombre limité de sujets dans certaines strates, les analyses non-stratifiées sont plus appropriées car les strates qui sont trop petites peuvent produire des effets thérapeutiques estimés extrêmement instables avec des valeurs aberrantes potentielles. En utilisant les analyses stratifiées, le temps médian jusqu'à la première EP dans ORBIT-3 a été : Pulmaquin : 221 jours ; placebo : 136 jours ; p=0,7681 et, pour ORBIT-4, a été : Pulmaquin : 230 jours ; placebo : 163 jours ; p=0,0885.

Les deux études ont démontré une réduction statistiquement significative de la densité deP. aeruginosa au jour 28, à savoir à la fin de la première période de traitement (ORBIT-3 : p=<0,0001 ; ORBIT-4 : p=<0,0001). Pour chaque étude, la magnitude de cet effet antibiotique s'est maintenue pendant toutes les périodes sous traitement.

Le Pulmaquin s'est avéré sûr et a été bien toléré dans les deux études. Aucune différence au niveau des changements de la fonction pulmonaire ( % du VEMS1 prédit et % du CVF prédit) ou des symptômes d'irritation des voies respiratoires n'a été enregistrée entre les groupes Pulmaquin et placebo dans les deux études. Globalement, l'incidence de tous les évènements indésirables liés au traitement (« EILT ») a été similaire entre les groupes Pulmaquin et placebo dans ORBIT-3 (Pulmaquin : 89,6 % ; placebo : 91,6 %), ainsi que dans ORBIT-4 (Pulmaquin : 86,4 % ; placebo : 96,9 %). Dans ORBIT-3, les taux des EILT graves ont été de 30,6 % avec Pulmaquin et de 25,3 % avec le placebo, tandis que dans ORBIT-4 les taux ont été de 17,0 % contre 28,6 %.

Pour chaque étude, le taux de randomisation des sujets traités par Pulmaquin contre le placebo a été de 2 à 1. Huit décès ont été enregistrés dans ORBIT-3 (Pulmaquin : 5 (2,7 %) ; placebo : 3 (3,2 %)) et six décès dans ORBIT-4 (Pulmaquin : 2 (1,0 %) ; placebo : 4 (4,1 %)). Aucun décès n'était lié au Pulmaquin ou au placebo. Les EILT liés au traitement les plus fréquemment observés étaient de nature respiratoire/thoracique/médiastinale et ont été signalés dans ORBIT-3 par 25,7 % des sujets recevant Pulmaquin et par 21,1 % des sujets recevant le placebo, tandis que les taux ont été de 16,5 % dans ORBIT-4 avec le Pulmaquin contre 19,4 % avec le placebo.

À la fin de la période en double aveugle de 48 semaines, les patients traités par Pulmaquin et par le placebo ont eu l'occasion de recevoir le Pulmaquin pendant une période d'extension en ouvert de 28 jours. Quatre-vingt-neuf pour cent des patients ayant complété ORBIT-3 et 91 % des patients ayant complété ORBIT-4 ont été enrôlés dans la période d'extension.

« Les patients atteints de BE sans fibrose kystique et infectés de manière chronique par P. aeruginosa présentent une forme particulièrement grave de cette maladie. Il est intéressant de constater qu'après de nombreux revers dans le développement d'antibiotiques administrés par inhalation pour traiter ces patients, nous obtenons enfin des résultats avec une innocuité et une efficacité acceptables », a déclaré le Dr Anne O’Donnell, MD, professeure de médecine et directrice de la Division de médecine pulmonaire, de soins critiques et du sommeil au Centre Médical de l'Université de Georgetown, Washington DC, et principale investigatrice pour le segment nord-américain des essais ORBIT-3 et ORBIT-4.

« Les infections pulmonaires chroniques par P. aeruginosa constituent un problème mondial croissant en termes de soins de santé pour les patients souffrant de maladies pulmonaires telles que la BE sans fibrose kystique et la MPOC. Chez les patients atteints de fibrose kystique, nous avons traité avec succès des infections pulmonaires chroniques avec des antibiotiques inhalés, et je suis très heureux que Pulmaquin s'avère réduire les exacerbations pulmonaires dans la BE sans fibrose kystique », a confié pour sa part le Dr Charles Haworth MD FRCP, directeur du Cambridge Centre for Lung Infection, Papworth Hospital, Cambridge, Royaume-Uni, qui était l'investigateur principal des études de Phase 3 pour les régions extérieures à l'Amérique du Nord.

La Société a également annoncé qu'elle avait reçu le rapport d'analyse statistique final de l'étude de carcinogénicité par inhalation de deux ans chez des rats avec Pulmaquin ; aucune différence n'a été relevée dans le taux de tumeurs observées entre le groupe Pulmaquin et le groupe témoin.

« Nous remercions sincèrement tous les patients et les investigateurs qui ont participé à ces études pour leur engagement. Nous sommes ravis que le Pulmaquin administré par inhalation une fois par jour démontre une réduction probante des exacerbations pulmonaires et une activité antibiotique durable contre les infections par P. aeruginosa, ainsi qu'un bon profil de tolérabilité et d'innocuité dans nos essais cliniques de Phase 3, et une absence de carcinogénicité dans des études sur l'animal. Nous allons examiner les prochaines étapes vers une demande d'approbation du Pulmaquin aux États-Unis lors d'une prochaine réunion programmée avec la FDA et nous comptons aussi mener bientôt des discussions sur ces résultats avec l'AEM », a déclaré le Dr Juergen Froehlich, MD, directeur médical d'Aradigm.

Aradigm a obtenu la désignation de médicament orphelin pour le Pulmaquin contre la BE sans FK aux États-Unis. La FDA a également attribué au Pulmaquin la désignation de Produit agréé pour maladies infectieuses (Qualified Infectious Disease Product, QIDP). La désignation QIDP est accordée pour le traitement des patients atteints de BE sans FK présentant des infections pulmonaires chroniques par P. aeruginosa et a rendu le Pulmaquin éligible pour une désignation accélérée, qui a été accordée par la FDA en septembre 2014.

Des données supplémentaires des études de Phase 3 seront présentées dans des publications et lors de réunions médicales futures.

Informations concernant la conférence téléphonique pour les investisseurs :

Aradigm tiendra une conférence téléphonique pour les analystes et les investisseurs afin de discuter des résultats des essais ORBIT-3 et ORBIT-4 aujourd'hui à 16 h 30, heure de l'Est/13 h 30, heure standard du Pacifique. Pour participer à la conférence téléphonique, veuillez appeler le 888-632-5006 ou le 913-312-0850 pour les appels internationaux. Pour ces deux numéros d'appel, veuillez utiliser le numéro de conférence 1033645.

Une retransmission de l'appel sera également disponible sur le site Web d'Aradigm (www.aradigm.com) peu après la conférence et restera disponible pendant 30 jours.

À propos du Pulmaquin

Le Pulmaquin est une formulation à double libération composée d'un mélange de ciprofloxacine encapsulée et non encapsulée dans un liposome. La ciprofloxacine, disponible en formulations orales et intraveineuses, est un antibiotique largement prescrit. Elle est utilisée pour traiter des infections pulmonaires aiguës et est souvent préféré en raison de son activité antibactérienne à large spectre contre diverses bactéries telles que P. aeruginosa. Le Pulmaquin a été évalué dans deux études de Phase 3 afin de déterminer son innocuité et son efficacité en tant que formulation administrée par inhalation une fois par jour pour le traitement chronique des patients atteints de BE sans FK présentant des infections pulmonaires chroniques par P. aeruginosa.

Suite au développement de Phase 2a de la portion liposomale du Pulmaquin (Lipoquin®) et au développement de Phase 1 du Pulmaquin, l'étude de Phase 2b ORBIT-2 du Pulmaquin a été un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, de 24 semaines réalisé auprès de 42 sujets adultes atteints de BE sans FK. Cette étude a démontré une réduction significative de la densité de P. aeruginosa dans les crachats (p=0,002) et une augmentation du temps jusqu'à la première exacerbation dans la population per protocole (p=0,046) et dans les populations ITTm (p=0,057) chez les sujets traités par Pulmaquin comparé au placebo. Globalement, l'incidence de tous les événements indésirables liés au traitement a été similaire entre les groupes. Les événements indésirables liés au traitement les plus fréquemment signalés (signalés par ≥ 3 patients dans l'un ou l'autre groupe de traitement) incluaient un goût anormal du produit, des nausées dans le groupe Pulmaquin et une respiration sifflante dans le groupe placebo. Aucun événement indésirable grave n'a été considéré comme lié au traitement. Aucun décès n'a été signalé durant ORBIT-2.

Le programme clinique de Phase 3 pour Pulmaquin dans la BE sans FK comprenait deux essais pivots internationaux en double aveugle, contrôlés par placebo (ORBIT-3 et ORBIT-4) de conception identique à l'exception d'une sous-étude pharmacocinétique menée dans l'un des essais. Chaque essai a recruté des patients (278 dans ORBIT-3 et 304 dans ORBIT-4) pour une période en double aveugle de 48 semaines constituée de six cycles de 28 jours de traitement au Pulmaquin ou au placebo plus 28 jours hors traitement, suivie d'une extension en ouvert de 28 jours au cours de laquelle tous les participants ont reçu le Pulmaquin (durée totale du traitement, incluant la période en double aveugle, d'environ un an). La supériorité du Pulmaquin contre le placebo durant la période en double aveugle a été évaluée en termes de temps jusqu'à la première EP (évaluation primaire), tandis que les critères d'évaluation secondaires clés étaient la réduction du nombre d'EP et les améliorations des mesures de qualité de vie. La fonction pulmonaire a été surveillée en tant qu'indicateur d'innocuité.

Aradigm a obtenu des désignations de médicament orphelin pour la ciprofloxacine liposomale ainsi que pour la ciprofloxacine administrée par inhalation pour la BE sans FK aux États-Unis. En outre, la Food and Drug Administration (FDA) américaine a désigné le Pulmaquin comme un Produit agréé pour maladies infectieuses (Qualified Infectious Disease Product, QIDP). La désignation QIDP est accordée pour le traitement des patients atteints de BE sans FK présentant des infections pulmonaires chroniques par P. aeruginosa. La désignation QIDP a rendu le Pulmaquin éligible pour une désignation accélérée, qui a été accordée par la FDA en septembre 2014.

En 2013, Aradigm a accordé une licence mondiale exclusive pour les produits candidats de ciprofloxacine liposomale administrés par inhalation de la Société pour l'indication de BE sans FK et d'autres indications à Grifols S.A. Un complément d'information sur les conditions de cette licence est disponible dans le rapport annuel de la Société sur Formulaire 10-K pour l'exercice clos le 31 décembre 2013, déposé auprès de la SEC le 13 mars 2014.

À propos de la bronchectasie sans fibrose kystique

La BE sans FK est une maladie grave, chronique et rare caractérisée par une dilatation anormale des bronches et des bronchioles, fréquemment associée à des infections pulmonaires chroniques. Elle est souvent la conséquence d'un cycle vicieux d'inflammations, d'infections pulmonaires récurrentes et de dommages à la paroi bronchique. La BE sans FK représente un besoin médical non satisfait, avec des taux élevés de morbidité et de mortalité, et elle affecte plus de 150 000 personnes aux États-Unis et plus de 200 000 personnes en Europe. Aucun médicament n'est autorisé actuellement pour le traitement de cette maladie.

À propos d'Aradigm

Aradigm est une société de produits pharmaceutiques spécialisés émergente axée sur le développement et la commercialisation de médicaments pour la prévention et le traitement de maladies respiratoires graves. Aradigm est en voie d'achever le développement de Phase 3 du Pulmaquin (une formulation expérimentale exclusive de ciprofloxacine administrée par inhalation) pour le traitement de la BE sans fibrose kystique. Les formulations à base de ciprofloxacine administrées par inhalation d'Aradigm, y compris le Pulmaquin, sont également des produits candidats pour le traitement de patients atteints de fibrose kystique et de mycobactéries non tuberculeuses, et pour la prévention et le traitement d'infections à menace élevée et de bioterrorisme telles que la tularémie inhalée, la peste pneumonique, la mélioïdose, la fièvre Q et l'anthrax inhalé. Aradigm possède également un bassin pharmaceutique composé de programmes visant à prévenir des maladies chez les fumeurs via la cessation du tabagisme, ainsi qu'un programme diagnostique visant à détecter les aspirations de liquide gastro-intestinal dans les voies respiratoires.

Un complément d'information sur Aradigm est disponible sur www.aradigm.com.

Déclarations prévisionnelles

À l'exception des informations historiques contenues dans les présentes, le présent communiqué de presse contient des déclarations prévisionnelles qui sous-entendent des risques et des incertitudes, y compris ceux liés aux analyses des résultats des essais cliniques ORBIT-3 et ORBIT-4 et à l'interprétation de ces résultats par les régulateurs, la capacité de la Société à déposer une demande d'autorisation pour le Pulmaquin sur la base de ces résultats et sa capacité à poursuivre avec succès le développement de ses produits candidats potentiels, y compris le Pulmaquin, ainsi que les autres risques détaillés de temps à autre dans les documents déposés par la Société auprès de la Securities and Exchange Commission (SEC), y compris le rapport annuel de la Société sur Formulaire 10-K pour l'exercice clos le 31 décembre 2015, déposé auprès de la SEC le 30 mars 2016, et les rapports trimestriels de la Société sur Formulaire 10-Q.

Aradigm, Pulmaquin, Lipoquin et le logo Aradigm sont des marques déposées d'Aradigm Corporation.

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