Celgene International Sàrl, une filiale à part entière de Celgene Corporation (NASDAQ : CELG), a annoncé aujourd'hui que des analyses actualisées de MM-003, l'étude de phase III de la société comparant l'administration de pomalidomide associé à une faible dose de dexaméthasone par rapport à une forte dose de dexaméthasone à des patients atteints de myélome multiple réfractaire n'ayant pas obtenu de bons résultats à un traitement aussi bien avec le bortezomib que le lénalidomide, administré soit seul soit en association, ont été présentées à l'occasion du congrès annuel de l'American Society of Hematology à la Nouvelle-Orléans, en Louisiane. Le pomalidomide est commercialisé sous le nom de POMALYST® aux États-Unis et d'IMNOVID® dans l'Union européenne.

Il a été rapporté précédemment qu'avec une durée de suivi médiane de 10 mois, le pomalidomide associé à une faible dose de dexaméthasone augmentait significativement la durée de survie sans progression de la maladie (DSSPM) (4,0 mois contre 1,9 mois, RR = 0,48, p < 0,001) et la survie globale (SG) (12,7 mois contre 8,1 mois, RR = 0,74, p < 0,028) par rapport à une forte dose de dexaméthasone. L'avantage en termes de SG a été observé en dépit du fait que 50 % des patients dans le groupe ayant reçu une forte dose de dexaméthasone a reçu ultérieurement du pomalidomide. Le taux de réponse global (TRG) dans le groupe ayant reçu du pomalidomide associé à une faible dose de dexaméthasone et celui ayant reçu une forte dose de dexaméthasone a été respectivement de 31 % et 10 % (P < 0,001). Les résultats ont été publiés dans The Lancet Oncology en septembre 2013.

Risque cytogénétique élevé

Dans une analyse rétrospective, les augmentations du TRG et de la DSSPM médiane ont été maintenues pour le pomalidomide associé à une faible dose de dexaméthasone par rapport à une forte dose de dexaméthasone, que l'on soit ou non en présence d'un risque cytogénétique élevé modifié (del (17p) ou t(4;14)) (TRG : 25 % contre 9 %, P = 0,071 ; DSSPM : 3,8 contre 1,1 mois, RR = 0,44, P < 0,001) ou d'un risque cytogénétique standard (TRG : 35 % contre 10 %, P < 0,001 ; DSSPM : 4,2 contre 2,3 mois, RR = 0,55, P < 0,001). Des augmentations numériques de la SG médiane ont été observées quelle que soit la cytogénétique (risque élevé modifié : 9,9 contre 4,9 mois, RR = 0,67, P = 0,092 ; risque standard : 14,1 contre 9 mois, RR = 0,85, P = 0,38). Il convient de noter que 46 % des patients ayant reçu une forte dose de dexaméthasone présentant un risque cytogénétique élevé et 64 % des patients ayant reçu une forte dose de dexaméthasone présentant un risque cytogénétique standard ont reçu par la suite du pomalidomide.

Traitements antérieurs

Dans une autre analyse rétrospective de l'étude MM-003, l'effet des traitements antérieurs sur les résultats de l'étude a été évalué. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 5 (compris entre 2 et 17). La plupart des patients (75 %) étaient réfractaires à la fois au bortezomib et au lénalidomide. Chez les patients ayant reçu du pomalidomide associé à une faible dose de dexaméthasone, le taux de réponse global pour les patients ayant reçu au moins trois traitements antérieurs (n = 70) était de 26 %, avec 4 % de ces patients parvenant au moins à une très bonne réponse partielle. Pour les patients ayant reçu du pomalidomide associé à une faible dose de dexaméthasone et ayant suivi moins de trois traitements antérieurs (n = 232), le taux de réponse global était de 34 %, avec 8 % des patients parvenant au moins à une très bonne réponse partielle. Le ratio de risque (RR) de progression de la maladie pour le pomalidomide associé à une faible dose de dexaméthasone en comparaison d'une forte dose de dexaméthasone était de 0,63 (0,40-1,00) pour les patients ayant suivi jusqu'à trois traitements antérieurs et de 0,45 (0,35-0,57) pour les patients ayant suivi au moins trois traitements antérieurs. Le ratio de risque de décès pour le pomalidomide associé à une faible dose de dexaméthasone en comparaison d'une forte dose de dexaméthasone était de 0,56 (0,33-0,96) pour les patients ayant suivi au moins trois traitements antérieurs et de 0,76 (0,58-1,00) pour les patients ayant suivi jusqu'à trois traitements antérieurs.

Dans l'analyse primaire, les effets indésirables (EI) de grade 3 ou 4 les plus fréquents pour le pomalidomide associé à une faible dose de dexaméthasone en comparaison d'une forte dose de dexaméthasone étaient : neutropénie (48 % contre 16 %), anémie (33 % contre 37 %) et infections (30 % contre 24 %). Les cas de thrombose veineuse profonde/embolie pulmonaire de grade 3 ou 4 étaient peu fréquents (1 % contre 0 %). Seulement 1 % des patients dans chaque groupe ont souffert de neuropathie périphérique de grade 3 ou 4. Les interruptions de traitement consécutives à des EI étaient de 9 % contre 10 %.

À propos de l'étude MM-003

Dans l'étude MM-003, 455 patients qui étaient réfractaires à leur dernier traitement (maladie progressive durant le traitement ou dans un délai de 60 jours) et ayant épuisé les options bortezomib et lénalidomide, seuls ou en combinaison, ont été randomisés selon un ratio 2:1 pour recevoir lors de cycles de 28 jours une dose de 4 mg de pomalidomide les jours 1-21 + 40 mg de dexaméthasone (20 mg pour les patients de plus de 75 ans) à une fréquence hebdomadaire ou 40 mg de dexaméthasone (20 mg pour les patients de plus de 75 ans) les jours 1-4, 9-12 et 17-20. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la durée de survie sans progression de la maladie et les critères d'évaluation secondaires incluaient la survie globale, le taux de réponse et l'innocuité.

À propos de POMALYST®

POMALYST® est une thérapie orale comprenant du pomalidomide, un composé IMiD®. POMALYST et d'autres composés IMiD continuent d'être évalués dans plus de 100 essais cliniques.

POMALYST® (pomalidomide) est indiqué pour les patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins deux traitements antérieurs, notamment la lénalidomide et le bortézomib, et qui ont démontré une évolution de la maladie sur ou au cours des 60 jours suivant la fin du dernier traitement. L'approbation est basée sur le taux de réponse. Les avantages cliniques, telles que l'amélioration de la survie ou de symptômes, n'ont pas été vérifiés.

Informations réglementaires pour Pomalyst aux États-Unis

Informations de sécurité importantes

AVERTISSEMENT : TOXICITÉ EMBRYO-F?'TALE et THROMBOEMBOLIE VEINEUSE

Toxicité chez l'embryon et le f?"tus

  • POMALYST est contre-indiqué en cas de grossesse. POMALYST est un analogue de la thalidomide. La thalidomide est un tératogène humain connu qui provoque de graves malformations congénitales ou le décès d'embryons et de f?"tus. Les femmes en âge de procréer doivent obtenir deux tests de grossesse négatifs avant de commencer un traitement par POMALYST
  • Elles doivent utiliser deux formes de contraception ou s'abstenir continuellement de tout rapport hétérosexuel au cours du traitement par POMALYST et pendant 4 semaines après l'arrêt de celui-ci

POMALYST est uniquement disponible dans le cadre d'un programme de distribution restreint appelé POMALYST REMSTM.

Thromboembolie veineuse

  • Des cas de thrombose veineuse profonde (TVP) et d'embolie pulmonaire (EP) surviennent chez les patients atteints de myélome multiple traités avec POMALYST. Des mesures préventives anti-thrombotiques ont été employées lors de l'essai clinique. Envisager des mesures préventives après évaluation des facteurs de risque sous-jacents de chaque patient.

CONTRE-INDICATIONS : Grossesse

  • POMALYST peut avoir des effets nocifs sur le f?"tus et est contre-indiqué chez les femmes enceintes. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte au cours du traitement avec ce médicament, elle doit être informée du danger potentiel pour le f?"tus
  • Le pomalidomide est un analogue de la thalidomide et un tératogène chez les rats et les lapins lorsqu'il est administré pendant la période d'organogenèse.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Toxicité embryo-f?"tale

  • Les femmes en âge de procréer : doivent éviter toute grossesse lors du traitement au POMALYST et pendant 4 semaines au minimum après la fin de celui-ci ; elles doivent s'engager à s'abstenir continuellement de tout rapport hétérosexuel ou à utiliser deux méthodes de contraception fiables, dès 4 semaines avant le début du traitement au POMALYST, au cours du traitement, pendant les interruptions de traitement, et continuer pendant 4 semaines après l'arrêt du traitement au POMALYST ; et doivent obtenir deux tests de grossesse négatifs avant de débuter le traitement.
  • Chez les hommes : le pomalidomide est présent dans le sperme des patients prenant ce médicament. Les hommes doivent toujours utiliser un préservatif synthétique ou en latex lors de tout contact sexuel avec des femmes en âge de procréer - pendant le traitement au POMALYST et jusqu'à 28 jours après l'arrêt du traitement - même s'ils ont subi une vasectomie réussie. Ils ne doivent pas faire de don de sperme
  • Don de sang : les patients ne doivent pas faire de don de sang au cours du traitement au POMALYST et pendant le mois suivant l'arrêt de celui-ci car une femme enceinte pourrait recevoir ce sang et son f?"tus pourrait alors être exposé au POMALYST

Programme POMALYST REMS

Etant donné les risques pour l'embryon et le f?"tus, POMALYST est disponible uniquement via un programme de distribution restreint en vertu d'une stratégie d'évaluation et d'atténuation des risques (REMS) appelé « POMALYST REMS ». Les prescripteurs et les pharmaciens doivent être habilités dans le cadre du programme et les patients doivent signer un formulaire d'acceptation, puis se conformer aux exigences stipulées. De plus amples informations sur le programme POMALYST REMS sont disponibles sur le site [celgeneriskmanagement.com] ou par téléphone au 1-888-423-5436.

Thromboembolie veineuse : des patients recevant POMALYST ont développé des événements thromboemboliques veineux signalés comme effets indésirables graves. Lors de l'essai clinique, tous les patients étaient tenus de recevoir un traitement préventif ou anti-thrombotique. Le taux de TVP ou d'EP était de 3 %.. Envisager l'anticoagulation prophylactique après avoir évalué les facteurs de risque sous-jacents de chaque patient.

Toxicité hématologique : la neutropénie, indifféremment du grade, a été signalée chez 50 % des patients et était l?'effet indésirable de grade 3 ou 4 le plus fréquemment observé, suivie par l'anémie et la thrombocytopénie. Surveiller les toxicités hématologiques chez les patients, en particulier la neutropénie, en effectuant une numération globulaire complète à une fréquence hebdomadaire pendant les 8 premières semaines et à une fréquence mensuelle par la suite. Le traitement est poursuivi ou modifié pour les toxicités hématologiques de grade 3 ou 4 en fonction des résultats cliniques et de laboratoire. Des interruptions de traitement et/ou des modifications posologiques sont recommandées pour gérer la neutropénie et la thrombocytopénie.

Réactions d'hypersensibilité : les patients possédant des antécédents d'hypersensibilité grave associée à la thalidomide ou au lénalidomide ont été exclus des études et peuvent présenter un risque plus élevé de réactions d'hypersensibilité.

Vertiges et état confusionnel : 18 % des patients ont ressenti des vertiges, dont 1 % de grade 3 ou 4, et 12 % ont manifesté un état confusionnel, dont 3 % de grade 3 ou 4. Recommander aux patients d'éviter les situations dans lesquelles les vertiges ou l'état de confusion pourraient poser un problème et de ne pas prendre d'autres médicaments susceptibles de provoquer ces conditions sans avis médical.

Neuropathie : 18 % des patients ont manifesté une neuropathie (environ 9 % une neuropathie périphérique). Aucun cas de neuropathie de grade 3 ou supérieur n'a été signalé parmi les effets indésirables.

Risque de deuxièmes malignités primaires : des cas de leucémie myéloïde aiguë ont été signalés chez des patients recevant POMALYST comme traitement expérimental en dehors du myélome multiple.

EFFETS INDÉSIRABLES

Dans le cadre de l'essai clinique MM-002 portant sur 219 patients ayant reçu POMALYST en monothérapie (n = 107) ou POMALYST + dexaméthasone à faible dose (n = 112), tous les patients ont connu au moins un effet indésirable attribuable au traitement.

  • Dans les groupes de patients traités au POMALYST uniquement et au POMALYST + dexaméthasone à faible dose, respectivement, les effets indésirables les plus courants (? 30 %) comprenaient la fatigue et l'asthénie (55 %, 63 %), la neutropénie (52 %, 47 %), l'anémie (38 %, 39 %), la constipation (36 %, 35 %), les nausées (36 %, 22 %), la diarrhée (34 %, 33 %), la dyspnée (34 %, 45 %), l'infection des voies respiratoires supérieures (32 %, 25 %), les douleurs dorsales (32 %, 30 %) et la pyrexie (19 %, 30 %).
  • 90 % des patients traités au POMALYST uniquement et 88 % de ceux traités au POMALYST + dexaméthasone à faible dose présentaient au moins un effet indésirable de grade 3 ou 4, selon les critères NCI CTC, attribuable au traitement.
  • Dans les groupes traités au POMALYST uniquement et au POMALYST + dexaméthasone à faible dose, respectivement, les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus courants (? 15 %) comprenaient la neutropénie (47 %, 38 %), l'anémie (22 %, 21 %), la thrombocytopénie (22 %, 19 %) et la pneumonie (16 %, 23 %). Pour les autres toxicités de grade 3 ou 4, outre la neutropénie et la thrombocytopénie, suspendre puis reprendre le traitement à une dose inférieure de 1 mg à la dose précédente lorsque la toxicité a atteint un niveau inférieur ou égal au grade 2, à la discrétion du médecin.
  • 67 % des patients traités au POMALYST et 62 % de ceux traités au POMALYST + dexaméthasone à faible dose ont connu au moins un effet indésirable grave attribuable au traitement.
  • Dans les groupes de patients traités au POMALYST uniquement et au POMALYST + dexaméthasone à faible dose, respectivement, les effets indésirables graves les plus courants (? 5 %) étaient la pneumonie (14 %, 19 %), l'insuffisance rénale (8 %, 6 %), la dyspnée (5 %, 6 %), la septicémie (6 %, 3 %), la pyrexie (3 %, 5 %), la déshydratation (5 %, 3 %), l'hypercalcémie (5 %, 2 %), l'infection des voies urinaires (0 %, 5 %) et la neutropénie fébrile (5 %, 1 %).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec POMALYST. Le pomalidomide est principalement métabolisé par le CYP1A2 et le CYP3A. Il est également un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp). L'administration conjointe de POMALYST avec de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP1A2, du CYP3A ou de la P-gp doit être évitée. La cigarette peut réduire l'exposition au pomalidomide en raison de l'induction du CYP1A2. Les patients doivent être informés que fumer peut réduire l'efficacité du pomalidomide.

UTILISATION SUR CERTAINES POPULATIONS

Grossesse : si une grossesse survient au cours du traitement, interrompre immédiatement la prise du médicament et orienter la patiente vers un gynécologue/obstétricien expérimenté dans le domaine de la toxicité reproductive pour une évaluation plus poussée et des conseils. Signaler toute exposition suspectée du f?"tus au POMALYST à la FDA par le biais du programme MedWatch au 1-800-332-1088 et également à Celgene Corporation au 1-888-423-5436.

Mères allaitantes : on ignore si le pomalidomide est excrété ou non dans le lait maternel. Le pomalidomide était excrété dans le lait des rates allaitantes. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons en relation au POMALYST, il est nécessaire de se prononcer en faveur soit de l'interruption de l'allaitement ou du médicament, en prenant en compte l'importance du traitement pour la mère.

Utilisation pédiatrique : l'innocuité et l'efficacité de POMALYST chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique : aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire pour POMALYST en fonction de l'âge. Les patients âgés de 65 ans ou plus étaient plus susceptibles à la pneumonie que les patients âgés de moins de 65 ans.

Insuffisance rénale et hépatique : le pomalidomide est métabolisé dans le foie. Le pomalidomide et ses métabolites sont principalement excrétés par les reins. L'influence d'une insuffisance rénale ou hépatique sur l'innocuité, l'efficacité et la pharmacocinétique du pomalidomide n'a pas été évaluée. Éviter POMALYST chez les patients ayant un taux de créatinine sérique > 3,0 mg/dl. Éviter POMALYST chez les patients ayant un taux de bilirubine sérique > 2,0 mg/dl et un ratio AST/ALT > 3,0 x la LSN.

Consulter les informations posologiques complètes, y compris l'encadré sur les MISES EN GARDE, CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES.

POMALYST (pomalidomide) est indiqué pour les patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins deux traitements antérieurs, notamment du lénalidomide et du bortezomib, et ayant affiché une progression de la maladie dans les 60 jours suivant la fin du dernier traitement. L'homologation est fondée sur le taux de réponse obtenu dans l'essai clinique MM-002. Le bénéfice clinique, comme l'augmentation de la survie ou l'amélioration des symptômes, n'a pas été vérifié.

À propos de Celgene

Celgene International Sàrl, située à Boudry, dans le Canton de Neuchâtel, en Suisse, est une filiale à part entière et le siège international de Celgene Corporation. Celgene Corporation, dont le siège social se trouve à Summit, dans le New Jersey, est une société pharmaceutique internationale intégrée spécialisée dans la découverte, le développement et la commercialisation de traitements novateurs de lutte contre le cancer et les maladies inflammatoires au moyen de la régulation génique et protéinique. Pour de plus amples informations, rendez-vous sur le site Internet de la Société à l'adresse www.celgene.com.

Énoncés prospectifs

Le présent communiqué de presse renferme des énoncés prospectifs qui ne constituent pas des faits historiques. Ces énoncés prospectifs peuvent être identifiés par les mots ou expressions « table sur », « anticipe », « pense », « prévoit », « estime », « envisage », « a l'intention de », « s'attend à » et d'autres expressions similaires. Ces énoncés prospectifs sont fondés sur les prévisions, les estimations, les projections et les hypothèses actuelles de la direction, et ne sont valables qu'à la date du présent communiqué. Nous n'assumons aucune obligation d'actualiser ces énoncés prospectifs, que ce soit en raison de nouvelles informations ou d'événements futurs, sauf si la loi l'exige. Ces énoncés prospectifs impliquent des incertitudes et des risques inhérents dont la plupart sont difficiles à prévoir et échappent généralement à notre contrôle. Les résultats réels peuvent être sensiblement différents de ceux sous-entendus dans ces énoncés prospectifs en raison de l'impact d'un certain nombre de facteurs importants, notamment ceux évoqués plus en détail dans notre rapport annuel sur formulaire 10-K et dans les autres rapports déposés auprès de la Commission américaine de contrôle des opérations boursières.

Le texte du communiqué issu d'une traduction ne doit d'aucune manière être considéré comme officiel. La seule version du communiqué qui fasse foi est celle du communiqué dans sa langue d'origine. La traduction devra toujours être confrontée au texte source, qui fera jurisprudence.

Celgene Corporation
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Résumés n° 408, 686