Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq : GILD) a annoncé aujourd'hui les résultats détaillés de l’étude AMBITION (une étude multicentrique randomisée en double aveugle d’une polythérapie de première ligne à base d’AMBrIsentan et de Tadalafil chez des patients présentant une hypertensION artérielle pulmonaire). Dans l'étude AMBITION, menée en collaboration avec GlaxoSmithKline (GSK), la polythérapie combinant le Letairis® (ambrisentan) et le tadalafil a réduit le risque d'échec clinique de 50 % par rapport au bras de traitement en monothérapie gérant en commun le Letairis et le tadalafil (rapport de risque = 0,50 ; IC à 95 % : 0,35, 0,72 ; p < 0,001). Ces données ont été publiées dans The New England Journal of Medicine.

Letairis, un antagoniste sélectif des récepteurs de type A de l'endothéline, et le tadalafil, un inhibiteur de la PDE5, sont chacun approuvés aux États-Unis (E-U), dans l'Union européenne (UE) et d'autres pays comme traitements à prise quotidienne unique de l’hypertension HTAP (Groupe OMS I) chez des patients présentant des symptômes de classes fonctionnelles OMS/NYHA II et III. Le Letairis est indiqué aux États-Unis pour améliorer l'aptitude d’exercice et retarder l’aggravation clinique et dans l'UE sous l'appellation commerciale Volibris® pour améliorer la capacité d’exercice. Le Tadalafil 40 mg est indiqué aux États-Unis et dans l'UE pour améliorer l'aptitude et la capacité d’exercice, respectivement. Les données précliniques ont suggéré que ces thérapies peuvent avoir des effets synergiques. Cependant, l'utilisation combinée du Letairis et du tadalafil n'est actuellement pas approuvée.

« La seule autre étude événementielle, à grande échelle, publiée à ce jour, concernant la prise en charge de l'HTAP a comparé un antagoniste des récepteurs de l'endothéline à un placebo chez des patients qui étaient soit naïfs de traitement ou sous traitement de fond. Toutefois, tous les patients de l'étude AMBITION ont reçu une thérapie approuvée pour l'HTAP », a déclaré Lewis J. Rubin, MD, professeur émérite, Université de Californie, San Diego et co-président du comité directeur AMBITION. « Ainsi, l'ampleur de l'effet obtenu avec cette combinaison en comparaison à la monothérapie active est impressionnante, en particulier chez les patients de classe fonctionnelle OMS II où nous avons observé une réduction de presque 80 % du risque d'échec clinique par rapport à la monothérapie. »

AMBITION était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle de phase 3/4 visant à comparer l'innocuité et l'efficacité du traitement expérimental de polythérapie de première ligne (Letairis et tadalafil) à la monothérapie de première ligne (Letairis ou tadalafil) chez les patients HTAP des classes fonctionnelles OMS/NYHA II et III. Dans l'analyse principale de l'étude, 500 patients ont été randomisés (2:1:1) pour recevoir Letairis et tadalafil (n = 253) ou la monothérapie avec soit Letairis (n = 126) ou tadalafil (n = 121) (titré à partir de 5 mg à 10 mg une fois par jour et de 20 mg à 40 mg une fois par jour pour Letairis et tadalafil, respectivement).

Le critère d'évaluation principal était le délai avant le premier événement d'échec clinique, un critère composite qui intègre à la fois les composantes traditionnelles de l'aggravation clinique (décès, hospitalisation et aggravation de la maladie) avec une composante de la réponse clinique à long terme insatisfaisante (tous les événements évalués en aveugle par un comité indépendant).

Le critère principal composite du délai avant l'échec clinique a été évalué surtout en fonction du nombre réduit d'hospitalisations dues à l'HTAP, avec un risque réduit d'hospitalisation pour HTAP de 63 % (rapport de risque = 0,37 ; IC à 95 % : 0,22, 0,64 ; p < 0,001).

Des réductions constamment favorables dans les événements d'échec clinique ont été observées sur la base de l'étiologie, de la classe fonctionnelle OMS, de l'âge, de la région géographique et du sexe. L'analyse par sous-groupe prédéfini du critère principal a suggéré que les patients de la classe fonctionnelle OMS II (n = 155 ; rapport de risque = 0,21 ; I à 95 % : 0,07, 0,63) ; p = 0,005) ont répondu plus positivement encore que les patients de la classe fonctionnelle OMS III (n = 345 ; rapport de risque = 0,58 ; IC à 95 % : 0,39, 0,86 ; p = 0,006).

Des améliorations statistiquement significatives ont également été observées avec les critères d'évaluation secondaires suivants par rapport au bras de monothérapie groupée : changement depuis la référence à la semaine 24 de la fraction N-terminale du peptide natriurétique de type B (NT-proBNP) (- 67 % contre - 50 % ; p < 0,001), pourcentage de patients présentant une réponse clinique satisfaisante à la semaine 24 (39 % contre 29% ; rapport de cote 1,56 ; p = 0,03) et variation médiane du taux à la semaine 24 dans la distance de marche de six minutes (6MWD) (49 mètres vs 24 mètres ; p < 0,001). Il n'y avait aucune différence entre les groupes de traitement dans le changement depuis la référence à la semaine 24 pour la classe fonctionnelle OMS.

Aucun nouveau signal de sécurité n'a été détecté avec la combinaison Letairis et tadalafil. Les événements indésirables survenant plus fréquemment dans le bras de polythérapie que dans les deux bras de monothérapie ont été les suivants : œdème périphérique (combinaison : 45 % ; Letairis : 33 % ; tadalafil : 28 %), céphalées (combinaison : 42 % ; Letairis : 33 % ; tadalafil : 35 %), congestion nasale (combinaison : 21 % ; Letairis : 15 % ; tadalafil : 12 %) et anémie (combinaison : 15 % ; Letairis : 6 % ; tadalafil : 12 %).

D'autres résultats de l'étude sont disponibles à l'adresse www.nejm.org.

Gilead a présenté les données de l'étude AMBITION dans une demande supplémentaire de nouveau médicament (sNDA) pour Letairis déposée auprès de l'agence américaine des médicaments (FDA), le 5 décembre 2014. La FDA a accordé un délai d’examen standard dont la date cible a été fixée au 5 octobre 2015 conformément à la loi Prescription Drug User Fee Act (PDUFA).

Aux États-Unis, le Letairis a reçu un ENCADRÉ DE MISE EN GARDE et un programme associé d'évaluation et de stratégie d'atténuation des risques (REMS) ciblant le risque de toxicité foetale de l'embryon ; voir ci-dessous les importantes informations de sécurité aux États-Unis concernant le Letairis.

À propos de l'étude AMBITION

L'étude AMBITION a été coparrainée par Gilead et GSK. Eli Lilly and Company a également fourni un financement et des médicaments tadalafil pour l'étude. Gilead commercialise ambrisentan sous l'appellation commerciale de Letairis aux États-Unis et GSK commercialise ambrisentan sous l'appellation commerciale de Volibris® dans les territoires à l'extérieur des États-Unis.

À propos de l’hypertension artérielle pulmonaire (Groupe OMS I)

L’hypertension HTAP est une maladie débilitante caractérisée par la constriction des vaisseaux sanguins des poumons entraînant des pressions artérielles pulmonaires élevées. Du fait de ces pressions élevées, le cœur a du mal à pomper le sang au travers des poumons pour l’oxygénation. Les patients affectés par l’hypertension HTAP souffrent d’essoufflement, car le cœur peine à pomper face à ces pressions élevées, ce qui entraîne à terme le décès des patients pour cause d’insuffisance cardiaque. L’hypertension HTAP peut survenir sans cause sous-jacente connue ou de manière secondaire à des maladies comme la connectivite, des malformations cardiaques congénitales, la cirrhose du foie et l’infection par le VIH.

Importantes informations de sécurité aux États-Unis concernant le Letairis

ENCADRÉ DE MISES EN GARDE : TOXICITÉ EMBRYO-FŒTALE

Ne pas administrer Letairis à une femme enceinte car il peut nuire au fœtus. Letairis est très susceptible de produire des malformations congénitales graves s'il est utilisé par les femmes enceintes. Cet effet a été observé régulièrement lors des administrations à des animaux.

Exclure toute grossesse avant l'initiation du traitement avec Letairis. Les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception fiables pendant un traitement avec Letairis et durant un mois après le traitement. Obtenez des tests de grossesse mensuels au cours du traitement et un mois après l'arrêt du traitement.

En raison du risque de malformations congénitales dues à la toxicité embryo-foetal, les femmes ne peuvent recevoir Letairis que dans le cadre d'un programme restreint appelé le programme REMS pour Letairis.

Contre-indications

  • Ne pas administrer Letairis à une femme enceinte, car il peut nuire au fœtus.
  • Letairis est contre-indiqué chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (IPF) y compris les patients IPF atteints d'hypertension pulmonaire (Groupe OMS III).

Mises en garde et précautions

  • Toxicité embryo-fœtale : Letairis peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
  • Programme REMS pour Letairis : Pour toutes les femmes, Letairis n'est disponible que dans le cadre d'un programme de distribution restreinte appelé REMS pour Letairis. Quelques exigences du programme REMS pour Letairis :
    • Les prescripteurs doivent être certifiés par le programme après inscription et formation.
    • Toutes les femmes, quel que soit leur potentiel de reproduction, doivent s'inscrire dans le programme REMS pour Letairis avant d'entamer un traitement Letairis. Les patients masculins ne sont pas inscrits dans le programme REMS.
      Les pharmacies qui distribuent Letairis doivent être certifiées par le programme et doivent dispenser aux patientes autorisées à recevoir Letairis.

    Des informations complémentaires sont disponibles à l'adresse www.letairisrems.com ou au numéro 1-866-664-5327.

  • Œdème périphérique léger à modéré : Les œdèmes périphériques ont été plus fréquents chez les patients âgés (65 ans et plus) recevant Letairis (29 % ; 16/56) que chez les patients âgés sous placebo (4 % ; 1/28). L’œdème périphérique est un effet secondaire connu des antagonistes des récepteurs de l’endothéline. En outre, des rapports de pharmacovigilance ont fait mention de rétention d'eau observée au cours des premières semaines de traitement avec Letairis. Ces rétentions ont nécessité une intervention sous diurétique, une gestion des fluides, ou, dans certains cas, des hospitalisations pour insuffisance cardiaque décompensée.
  • Œdème pulmonaire avec PVOD : Si les patients développent un œdème pulmonaire aigu lors de l'initiation du traitement avec des agents vasodilatateurs tels que Letairis, il faut envisager une maladie pulmonaire veino-occlusive (PVOD), et, si confirmée, interrompre le traitement Letairis.
  • Des diminutions du nombre des spermatozoïdes ont été observées chez les patients prenant des antagonistes des récepteurs de l'endothéline et dans les études de fertilité chez l'animal avec l'ambrisentan. Il convient d'exposer aux patients les effets potentiels sur la fertilité.
  • Modifications hématologiques : Des diminutions de l'hémoglobine ont été observées au cours des premières semaines de traitement avec Letairis et peuvent persister pendant le traitement. Des rapports de pharmacovigilance ont mentionné une anémie nécessitant une transfusion. Mesurer l'hémoglobine avant l'initiation, à 1 mois, et périodiquement par la suite. L'initiation d'un traitement Letairis n'est pas recommandée pour les patients atteints d'anémie cliniquement significative.

Effets indésirables

Effets indésirables les plus fréquents (> 3 % par rapport au placebo)
      Placebo (N = 132)     LETAIRIS (N = 261)
Effet indésirable n (%) n (%)     Ajusté en fonction du placebo (%)
Œdème périphérique 14 (11) 45 (17) 6
Congestion nasale 2 (2) 15 (6) 4
Sinusite 0 (0) 8 (3) 3
Rougeurs 1 (1) 10 (4) 3
 
  • Au cours des essais cliniques contrôlés de 12 semaines, l'incidence des taux d'aminotransférase hépatique (AST, ALT) > 3 x ULN était de 0 % pour Letairis et de 2,3 % pour le placebo.
  • Durant la pharmacovigilance, des taux élevés d'aminotransférase ont été rapportés avec l'utilisation de Letairis ; dans la plupart des cas, d'autres causes de lésions hépatiques ont pu être identifiées (insuffisance cardiaque, congestion hépatique, hépatite, consommation d'alcool, médicaments hépatotoxiques). Dans la pratique, il faut soigneusement évaluer les cas de lésion hépatique pour déterminer leur cause.
  • D'autres réactions ont été associées à des élévations des aminotransférases, une hépatotoxicité, et des cas d'insuffisance hépatique.
  • Interrompre le traitement Letairis si des élévations des aminotransférases sont > 5 x ULN ou si les élévations sont accompagnées de bilirubine > 2 x ULN ou par des signes ou des symptômes de dysfonction hépatique, et que d'autres causes sont exclues.

Interactions médicamenteuses

  • Une co-administration de doses multiples de Letairis et de cyclosporine a entraîné une augmentation d'environ deux fois l'exposition à Letairis chez des volontaires sains. Limiter la dose de Letairis à 5 mg une fois par jour en cas de co-administration avec de la cyclosporine.

Dosage et administration

Posologie chez l'adulte : Initier le traitement à 5 mg une fois par jour, et envisager d'augmenter la dose à 10 mg une fois par jour si 5 mg est toléré. Les comprimés peuvent être pris avec ou sans nourriture. Les comprimés ne doivent pas être divisés, ni écrasés ou mâchés. Les doses supérieures à 10 mg une fois par jour n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP).

Test de grossesse chez les femmes susceptibles de procréer : Initier le traitement avec Letairis chez les femmes susceptibles de procréer uniquement après un test de grossesse négatif. Obtenir des tests de grossesse mensuels pendant le traitement.

Letairis n'est pas recommandé chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée ou sévère. Il n'y a pas d'informations sur l'utilisation de Letairis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ; on peut toutefois augmenter l'exposition à Letairis chez ces patients.

À propos de Gilead Sciences

Gilead Sciences est une société biopharmaceutique, spécialisée dans la découverte, le développement et la commercialisation de traitements innovants dans des secteurs insuffisamment pourvus en thérapies. La société a pour mission de faire progresser à travers le monde le traitement des patients souffrant de maladies engageant le pronostic vital. La société Gilead, dont le siège est installé à Foster City, en Californie, est présente dans plus de 30 pays.

Déclarations prévisionnelles

Le présent communiqué de presse contient des déclarations prévisionnelles au sens de la loi « Private Securities Litigation Reform Act » de 1995, lesquelles sont assujetties à des risques, incertitudes et autres facteurs, notamment la possibilité que la FDA et d'autres instances réglementaires n’approuvent pas la sNDA dans les délais prévus actuellement. De plus, toute autorisation de mise sur le marché, si elle est accordée, peut imposer des restrictions non négligeables à son utilisation. En outre, même si elle est approuvée, il se peut que les médecins ne discernent pas l'avantage d'une thérapie combinée avec Letairis et tadalafil. Ces risques, incertitudes et d'autres facteurs sont susceptibles de faire sensiblement varier les résultats réels par rapport à ceux auxquels il est fait référence dans les déclarations prévisionnelles. Le lecteur est avisé de ne pas se fier à ces déclarations prévisionnelles. Ces risques ainsi que d’autres, sont décrits en détail dans le rapport trimestriel de Gilead sur formulaire 10-Q pour le trimestre clos au 30 juin 2015, tel qu'il a été déposé auprès de la Commission des valeurs mobilières des États-Unis. Toutes les déclarations prévisionnelles sont fondées sur des informations dont Gilead dispose à l’heure actuelle, et la société rejette toute obligation de mise à jour desdites déclarations prévisionnelles, quelles qu’elles soient.

Aux États-Unis, les informations complètes pour l'administration du Letairis, y compris l'ENCADRÉ DE MISE EN GARDE, sont disponibles sur le site www.gilead.com.

Letairis et Volibris sont des marques déposées de Gilead Sciences, Inc. ou de ses sociétés apparentées.

Pour de plus amples informations sur Gilead Sciences, veuillez consulter le site Web de la société à l’adresse www.gilead.com, suivre Gilead sur Twitter (@GileadSciences) ou appeler le service des relations publiques de Gilead au 1-800-GILEAD-5 ou au 1-650-574-3000.

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