Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq : GILD) a annoncé aujourd'hui que l’administration américaine chargée des aliments et des médicaments a approuvé l'utilisation du Letairis® (ambrisentan) combiné au tadalafil, pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) (groupe 1 de l'OMS), afin de réduire les risques de progression de la maladie et d'hospitalisation pour aggravation de l'HAP et afin d'améliorer la capacité d'exercice. Letairis est un antagoniste du récepteur de l'endothéline qui a été approuvé pour la première fois en 2007 aux États-Unis en tant que monothérapie pour l'HAP, afin d'améliorer la capacité d'exercice et de retarder l'aggravation clinique. Le Tadalafil est un inhibiteur de PDE5 qui a initialement été approuvé pour l'HAP aux États-Unis en 2009, afin d'améliorer la capacité d'exercice.

« Les preuves en faveur de l'utilisation de l'ambrisentan et du tadalafil dans le traitement de l'HAP sont solidement établies. Une question reste cependant en suspens, celle de savoir si la combinaison à l'avance de ces deux médicaments est susceptible de retarder davantage la progression de cette maladie à long terme pour les patients qui viennent de commencer la thérapie contre l'HAP », a déclaré Ronald J. Oudiz, MD, professeur de médecine, David Geffen School of Medicine à UCLA et directeur, Liu Center for Pulmonary Hypertension, Los Angeles Biomedical Research Institute au Harbor-UCLA Medical Center. « D'après les données confirmant l'approbation d'aujourd'hui, nous savons désormais que les patients recevant ambrisentan et tadalafil à l’avance sont moins enclins à subir une progression de la maladie ou à être hospitalisés, et présentent une amélioration plus marquée de la capacité d'exercice que les patients recevant uniquement l'une ou l'autre de ces thérapies efficaces. En tant que telle, cette combinaison représente une nouvelle stratégie thérapeutique pour les patients vivant avec cette maladie invalidante et mettant en jeu le pronostic vital. »

Le nouveau marquage s'appuie sur des données issues de l'étude AMBITION (une étude multicentrique randomisée en double aveugle d’une polythérapie de première ligne à base d’AMBrIsentan et de Tadalafil chez des patients présentant une hypertensION artérielle pulmonaire). Dans AMBITION, 605 patients présentant une HAP de classe fonctionnelle II ou III de l'OMS ont été randomisés (2 : 1 : 1) pour recevoir une dose unique journalière de Letairis plus tadalafil (n = 302) ou seulement de Letairis (n = 152) ou de tadalafil (n = 151). Le traitement a été commencé avec 5 mg de Letairis et 20 mg de tadalafil. Si le traitement était toléré, la dose de tadalafil était augmentée à 40 mg à quatre semaines et la dose de Letairis était augmentée à 10 mg à huit semaines. Le critère d’efficacité principal était le délai avant le premier décès, la première hospitalisation pour cause d'aggravation de l'HAP, une baisse supérieure à 15 % par rapport au point de référence sur une distance de marche de 6 minutes (6MWD), combinée à des symptômes de classe fonctionnelle III ou IV de l'OMS soutenus pendant 14 jours (aggravation clinique à court terme) ou réduction dans la 6MWD soutenue durant 14 jours combinée à des symptômes de classe fonctionnelle III ou IV de l'OMS, soutenus pendant 6 mois (réponse clinique inadéquate à long terme).

Dans l'étude, la polythérapie au Letairis et au tadalafil a démontré une supériorité dans la réduction du risque du critère d'évaluation principal composé de respectivement 49 et 45 %, par rapport à la monothérapie au Letairis (rapport de risques = 0,51 ; 95 % IC : 0,35, 0,73 ; p = 0,0002) ou au tadalafil (rapport de risques = 0,55 ; 95 % IC : 0,37, 0,81 ; p = 0,002). Globalement, 20 % des patients recevant une polythérapie ont subi un événement de critère d'efficacité principal, par rapport à 35 et 30 %, respectivement, chez les patients recevant du Letairis ou du tadalafil.

La polythérapie a également démontré un risque réduit d'hospitalisation pour cause d'aggravation de l'HAP de respectivement 67 et 56 %, comparé au Letairis (rapport de risques = 0,33 ; 95 % IC : 0,19, 0,55) ou au tadalafil (rapport de risques = 0,44 ; 95 % IC : 0,25, 0,79). Globalement, 8 % des patients recevant la polythérapie ont été hospitalisés pour cause d'aggravation de l'HAP, comparé à 22 et 15 %, respectivement, chez les patients recevant du Letairis ou du tadalafil.

Les patients recevant du Letairis plus du tadalafil ont également expérimenté des améliorations notables sur le plan statistique, par rapport au point de référence de 6MWD, comparé à la monothérapie individuelle, avec une différence moyenne de 24 et 20 mètres, respectivement, par rapport au Letairis (95 % IC : 11, 37 ; p = 0,0004) ou par rapport au tadalafil (95 % IC : 8, 32 ; p = 0,0016) à la semaine 24.

Lorsque le Letairis est combiné au tadalafil, les effets indésirables fréquents (> 5 % à l'une ou l'autre monothérapie) ont été l'œdème périphérique (Combinaison : 45 % ; Letairis : 38 % ; tadalafil : 28 %), céphalées (Combinaison : 41 % ; Letairis : 34 % ; tadalafil : 35 %), congestion nasale (Combinaison : 19 % ; Letairis : 16 % ; tadalafil : 11 %), toux (Combinaison : 18 % ; Letairis : 13 % ; tadalafil : 16 %) et anémie (Combinaison : 15 % ; Letairis : 7 % ; tadalafil : 11 %), dyspepsie (Combinaison : 11 % ; Letairis : 3 % ; tadalafil : 12 %) et bronchite (Combinaison : 10 % ; Letairis : 4 % ; tadalafil : 9 %). Le Letairis a reçu un ENCADRÉ DE MISE EN GARDE et un programme associé d'évaluation et de stratégie d'atténuation des risques (REMS) ciblant le risque de toxicité fœtale de l'embryon ; voir ci-dessous les importantes informations de sécurité aux États-Unis concernant le Letairis.

Les données issues de l'étude AMBITION ont été publiées dans le New England Journal of Medicine et la polythérapie au Letairis plus tadalafil a été la seule option initiale de polythérapie recommandée pour l'HAP dans les « 2015 European Society of Cardiology/European Respiratory Society Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension » (Directives 2015 de la société européenne de cardiologie/société européenne respiratoire pour le diagnostic et le traitement de l'hypertension pulmonaire) publiées dans le European Heart Journal en août 2015.

L'étude AMBITION a été coparrainée par Gilead et GlaxoSmithKline (GSK). Eli Lilly and Company a également fourni un financement et des médicaments tadalafil pour l'étude. Gilead commercialise ambrisentan sous l'appellation commerciale Letairis aux États-Unis et GSK commercialise ambrisentan sous l'appellation commerciale Volibris® dans les territoires situés hors des États-Unis.

À propos de l’hypertension artérielle pulmonaire (Groupe OMS I)

L’hypertension HTAP est une maladie débilitante caractérisée par la constriction des vaisseaux sanguins des poumons entraînant des pressions artérielles pulmonaires élevées. Du fait de ces pressions élevées, le cœur a du mal à pomper le sang au travers des poumons pour l’oxygénation. Les patients affectés par l’hypertension HTAP souffrent d’essoufflement car le cœur peine à pomper face à ces pressions élevées, ce qui entraîne à terme le décès des patients pour cause d’insuffisance cardiaque. L’hypertension HTAP peut survenir sans cause sous-jacente connue ou de manière secondaire à des maladies comme celle des tissus connectifs, des malformations cardiaques congénitales, la cirrhose du foie et l’infection par le VIH.

À propos du Letairis

Le Letairis est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) (groupe 1 de l'OMS) afin d'améliorer la capacité d'exercice et de retarder l'aggravation clinique ; et en combinaison avec le tadalafil, pour réduire les risques de progression de la maladie et d'hospitalisation pour cause d'aggravation de l'HAP, ainsi que pour améliorer la capacité d'exercice. Les études établissant l'efficacité ont essentiellement porté sur des patients présentant des symptômes de classe fonctionnelle II-III de l'OMS et des étiologies d'HAP idiopathique ou héréditaire (60 %) ou une HAP associée à des maladies du tissu conjonctif (34 %).

Importantes informations de sécurité aux États-Unis concernant le Letairis

ENCADRÉ DE MISES EN GARDE : TOXICITÉ EMBRYO-FŒTALE

  • Ne pas administrer le Letairis à une femme enceinte, car il peut nuire au fœtus. Le Letairis est très susceptible de produire des malformations congénitales graves s'il est utilisé par les femmes enceintes. Cet effet a été observé régulièrement lors des administrations à des animaux.
  • Exclure toute grossesse avant l'initiation du traitement avec Letairis. Les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception fiables pendant un traitement avec le Letairis et durant un mois après le traitement. Obtenez des tests de grossesse mensuels au cours du traitement et un mois après l'arrêt du traitement.
  • En raison du risque de malformations congénitales dues à la toxicité embryo-fœtal, les femmes ne peuvent recevoir le Letairis que dans le cadre d'un programme restreint appelé le programme REMS pour Letairis.

Contre-indications

  • Grossesse : Le Letairis peut être nocif pour le fœtus
  • Patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), y compris les patients FPI atteints d'hypertension pulmonaire (groupe 3 de l'OMS).

Mises en garde et précautions

  • Exigences en matière de toxicité embryo-fœtale et du programme REMS pour le Letairis :
    • Les prescripteurs doivent être certifiés par le programme en s'inscrivant et en suivant la formation complète.
    • Toutes les patientes femmes, quel que soit leur potentiel reproductif, doivent s'inscrire au programme REMS pour le Letairis
    • Les patients hommes ne sont pas inscrits dans le programme.
    • Les pharmacies doivent être certifiées par le programme et doivent dispenser le Letairis aux patientes qui sont autorisées à le recevoir.

Des informations complémentaires sont disponibles à l'adresse www.letairisrems.com ou au numéro 1-866-664-5327.

  • Œdème périphérique : L'œdème périphérique est un effet de classe connu des antagonistes des récepteurs de l'endothéline et est également une conséquence clinique de l'HAP et de son aggravation. Il convient d'évaluer davantage les patients qui développent une rétention de liquides notable sur le plan clinique, afin de déterminer la cause et l'éventuelle nécessité de traitement de l'œdème ou d'arrêt du traitement au Letairis. Dans les études cliniques, l'œdème périphérique a été plus fréquent avec le Letairis qu'avec le placebo (la gravité de la plupart des œdèmes allait de légère à modérée) et avec le Letairis plus le tadalafil qu'avec uniquement l'un ou l'autre médicament. Des rapports de postcommercialisation ont également fait mention de rétention de liquide observée dans les premières semaines suivant le début de la prise de Letairis, nécessitant une gestion diurétique des liquides ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque en décompensation.
  • Œdème pulmonaire avec maladie veino-occlusive pulmonaire (MVOP) : La MVOP est à considérer chez les patients qui développent un œdème aigu du poumon au début du traitement au Letairis et ce dernier doit être interrompu en cas de confirmation de MVOP.
  • Des baisses du nombre de spermatozoïdes ont été observées chez les patients prenant des antagonistes des récepteurs de l'endothéline et dans les études de fertilité chez l'animal avec l'ambrisentan. Il convient d'exposer aux patients les effets potentiels sur la fertilité.
  • Modifications hématologiques : Mesurer l'hémoglobine avant l'initiation du traitement au Letairis, à 1 mois et régulièrement par la suite. L'initiation d'un traitement au Letairis n'est pas recommandée pour les patients souffrant d'anémie marquée sur le plan clinique. Envisager l'interruption de Letairis en cas de diminutions significatives de l'hémoglobine sur le plan clinique et si d'autres causes ont été exclues. Des diminutions de l'hémoglobine et de l'hématocrite ont été observées au cours des premières semaines de traitement au Letairis et peuvent persister pendant le traitement. Des rapports de pharmacovigilance ont également mentionné de l'anémie nécessitant une transfusion.

Effets indésirables

  • Les effets indésirables les plus fréquents, lorsqu'il est utilisé en monothérapie par rapport au placebo, ont été l'œdème périphérique (17 % contre 11 %), la congestion nasale (6 % contre 2 %), la sinusite (3 % contre 0 %) et les bouffées vasomotrices (4 % contre 1 %).
  • Les effets indésirables les plus fréquents dans la combinaison avec le tadalafil, par rapport à la monothérapie au Letairis ou au tadalafil ont été l'œdème périphérique (45 % contre 38 % ou 28 %), les maux de tête (41 % contre 34 % ou 35 %), la congestion nasale (19 % contre 16 % ou 11 %), la toux (18 % contre 13 % ou 16 %), l'anémie (15 % contre 7 % ou 11 %), la dyspepsie (11 % contre 3 % ou 12 %) et la bronchite (10 % contre 4 % ou 9 %).

Interactions médicamenteuses

  • La Cyclosporine multiplie par deux l'exposition à l'ambrisentan ; limiter le Letairis à une dose unique journalière de 5 mg

Utilisation sur des populations spécifiques

  • Allaitement : Choisir entre le Letairis ou l'allaitement.
  • Insuffisance hépatique : Le Letairis n'est pas recommandé chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée ou sévère. Examiner de manière approfondie la cause de la lésion hépatique chez les patients qui développent une insuffisance hépatique ; arrêter le traitement au Letairis si les aminotransférases hépatiques sont > 5 x LSN ou si les élévations sont accompagnées de bilirubine sont > 2 x LSN ou par des signes ou des symptômes de dysfonction hépatique et que d'autres causes sont exclues.

Dosage et administration

  • Dosage chez l'adulte : Initier au Letairis à raison d'une dose unique journalière de 5 mg, avec ou sans tadalafil en dose unique journalière de 20 mg. À intervalles de 4 semaines, envisager d'augmenter soit la dose de Letairis à 10 mg, soit la dose de tadalafil à 40 mg. Ne pas fractionner, écraser, ni mâcher les comprimés.
  • Tests de grossesse : Initier le traitement au Letairis chez les femmes susceptibles de procréer uniquement après un test de grossesse négatif. Obtenir des tests de grossesse mensuels pendant le traitement.

À propos de Gilead Sciences

Gilead Sciences est une société biopharmaceutique, spécialisée dans la découverte, le développement et la commercialisation de traitements innovants dans des secteurs insuffisamment pourvus en thérapies. La société a pour mission de faire progresser à travers le monde le traitement des patients souffrant de maladies engageant le pronostic vital. La société Gilead, dont le siège est installé à Foster City, en Californie, est présente dans plus de 30 pays.

Déclarations prévisionnelles

Ce communiqué de presse contient des déclarations prévisionnelles au sens de la loi intitulée Private Securities Litigation Reform Act de 1995, qui sont sujettes à des risques, des incertitudes et d'autres facteurs, notamment la possibilité que les médecins ne voient pas les avantages de la polythérapie au Letairis et au tadalafil. Ces risques, incertitudes et d’autres facteurs sont susceptibles de faire sensiblement varier les résultats réels par rapport à ceux auxquels il est fait référence dans les déclarations prévisionnelles. Le lecteur est avisé de ne pas se fier à ces déclarations prévisionnelles. Ces risques ainsi que d’autres, sont décrits en détail dans le rapport trimestriel de Gilead sur formulaire 10-Q pour le trimestre clos au 30 juin 2015, tel qu'il a été déposé auprès de la Commission des valeurs mobilières des États-Unis. Toutes les déclarations prévisionnelles sont fondées sur des informations dont Gilead dispose à l’heure actuelle, et la société rejette toute obligation de mise à jour desdites déclarations prévisionnelles, quelles qu’elles soient.

Aux États-Unis, les informations posologiques complètes, y compris l'ENCADRÉ DE MISE EN GARDE pour le Letairis, sont disponibles sur le site www.gilead.com.

Letairis et Volibris sont des marques déposées de Gilead Sciences, Inc. ou d’une de ses sociétés apparentées.

Pour de plus amples informations sur Gilead Sciences, veuillez consulter le site Web de la société à l’adressewww.gilead.com, suivre Gilead sur Twitter (@GileadSciences) ou appeler le service des relations publiques de Gilead au 1-800-GILEAD-5 ou au 1-650-574-3000.

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