IPSEN : Exelixis et son partenaire Ipsen présentent les résultats positifs de survie globale issus de l'analyse des sous-groupes de l'essai de phase 3 avec CABOMETYX™ (comprimés de cabozantinib), lors de la réunion annuelle 2016 de l'ASCO

Microsoft Word - IPSEN 06 06 2016 CP Exelixis Ipsen CABOMETYX METEOR sous-groupes FR.docx Exelixis et son partenaire Ipsen présentent les résultats positifs de survie globale issus de l'analyse des sous-groupes de l'essai de phase 3 avec CABOMETYX™ (comprimés de cabozantinib), lors de la réunion annuelle 2016 de l'ASCO

• Des données supplémentaires issues de l'étude pivotale METEOR mettent en avant le bénéfice cliniquement pertinent de

CABOMETYX™ parmi les sous-groupes de patients atteints d'un carcinome avancé du rein

ABSTRACTS #4557, #4558

Paris (France) et South San Francisco (Californie, États-Unis), le 6 juin 2016 - Exelixis, Inc. (NASDAQ : EXEL) et Ipsen (Euronext : IPN ; ADR : IPSEY) ont annoncé aujourd'hui la présentation de données positives issues de l'analyse des sous-groupes de l'étude pivotale METEOR comparant CABOMETYX™ comprimés (cabozantinib) avec l'everolimus chez 658 patients atteints d'un carcinome avancé du rein (RCC) ayant déjà reçu un traitement anti-angiogénique. Les données feront l'objet de deux présentations de posters aujourd'hui, dans le cadre de la réunion annuelle 2016 de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) qui se tient du 3 au 7 juin, à Chicago. Elles seront présentées par Bernard Escudier, M.D., Président du Comité Oncologie Génito-urinaire de l'Institut Gustave Roussy et par Thomas Powles, M.D., Professeur d'oncologie clinique génito-urinaire, Barts Cancer Institute. Les résultats démontrent que les bénéfices de CABOMETYXTM en termes de survie sans progression (SSP) et de survie globale (SG) étaient indépendants de la présence de métastases osseuses, d'une thérapie anti-PD-1/PD-L1 préalable, et du type de traitement préalable par un inhibiteur de tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR-TKI).

« Ces nouvelles analyses démontrent la valeur de CABOMETYX™ dans le traitement du cancer avancé du rein, en affichant une amélioration de la SSP et de la SG parmi les sous- groupes de patients inclus dans l'essai METEOR », a déclaré Michael M. Morrissey, Ph.D., Président et Président-directeur général d'Exelixis. « Nous nous engageons à explorer tout le potentiel de CABOMETYX™ pour aider autant de patients que possible ».

Dans la première des deux présentations, le traitement avec CABOMETYX™ a démontré une amélioration de la SSP et de la SG chez les patients présentant des métastases osseuses à l'inclusion (n=142). La SSP médiane était de 7,4 mois avec CABOMETYX™ versus 2,7 mois avec l'everolimus (HR=0,33, IC 95 % [0,21-0,51]), et la survie globale médiane était de 20,1 mois versus 12,1 mois, respectivement (HR=0,54, IC 95 % [0,34- 0,84]).

Pour les patients qui présentaient à la fois des métastases osseuses et viscérales (n=112), la SSP médiane était de 5,6 mois avec CABOMETYX™ versus 1,9 mois avec l'everolimus

(HR=0,26, IC 95 % [0,16-0,43]). La survie globale médiane était de 20,1 mois versus 10,7 mois, respectivement (HR=0,45, IC 95 % [0,28-0,72]. Pour le sous-groupe avec des métastases osseuses, le profil de tolérance de CABOMETYX™ était conforme à celui de l'ensemble de l'essai METEOR.

« Les patients dont le cancer du rein s'est propagé dans les os ont traditionnellement un pronostic moins favorable et des résultats de traitement moins bons en comparaison avec ceux qui n'ont pas d'atteinte osseuse », a déclaré le Dr. Escudier. « CABOMETYXTM a démontré un bénéfice cliniquement pertinent pour ceux présentant des métastases osseuses, ce qui est encourageant pour les médecins et patients à la recherche de nouvelles solutions thérapeutiques ».

Dans la deuxième présentation, les résultats ont été évalués en fonction du traitement déjà reçu par les patients, avant leur entrée dans l'essai METEOR. Les bénéfices en termes de SG et de SSP étaient constants parmi tous les sous-groupes évalués (voir le tableau ci- dessous), quel que soit le nombre de thérapies par VEGFR-TKI (un ou plus d'un) déjà reçus, le traitement spécifique préalable par VEGFR-TKI (sunitinib ou pazopanib) chez les patients ayant reçu un seul traitement par VEGFR-TKI, et le traitement préalable par thérapies anti- PD-1/PD-L1. Les événements indésirables relevés dans les sous-groupes de traitement étaient similaires à ceux de la population globale de l'étude et ont été gérés avec des réductions de doses.

Tableau. SG et SSP par sous-groupe dans METEOR

Sous-groupe	n	SG médiane (mois)		Hazard ratio (rapport de risque) SG (IC 95 %)	SSP médiane (mois)		Hazard ratio (rapport de risque) SSP (IC 95 %)
		CABOMETYX ™	Everolimus		CABOMETYX ™	Everolimus
Nombre de traitements préalables par VEGFR-TKI
1	464	21,4	16,5	0,65 (0,50- 0,85)	7,4	3,8	0,52 (0,41- 0,66)
≥2	194	20,8	17,2	0,73 (0,48- 1,10)	7,4	4,0	0,51 (0,35- 0,74)
Un traitement préalable par un VEGFR-TKI
Sunitinib	267	21,4	16,5	0,66 (0,47- 0,93)	9,1	3,7	0,43 (0,32- 0,59)

Sous-groupe	n	SG médiane (mois)		Hazard ratio (rapport de risque) SG (IC 95 %)	SSP médiane (mois)		Hazard ratio (rapport de risque) SSP (IC 95 %)
		CABOMETYX ™	Everolimus		CABOMETYX ™	Everolimus
Pazopanib	171	22,0	17,5	0,66 (0,42- 1,04)	7,4	5,1	0,67 (0,45- 0,99)
Thérapie anti-PD-1/PD-L1 préalable
Non	626	21,4	16,5	0,68 (0,54- 0,85)	7,4	3,9	0,54 (0,44- 0,66)
Oui	32	Non estimable	16,3	0,56 (0,21- 1,52)	Non estimable	4,1	0,22 (0,07- 0,65)

« Ces résultats démontrent que le bénéfice de CABOMETYX™ pour les patients est robuste quel que soit les antécédents de traitements, le site et l'extension des métastases tumorales », a déclaré Marc de Garidel, Président-directeur général, Ipsen.

Le 25 avril 2016, les autorités réglementaires américaines (FDA) ont approuvé CABOMETYXTM pour le traitement des patients avec un cancer du rein avancé (RCC) ayant déjà reçu un traitement anti-angiogénique. CABOMETYXTM, qui a bénéficié de l'évaluation

« Fast Track and Breakthrough Therapy » par les autorités réglementaires américaines, est le premier traitement à démontrer, dans un essai de phase 3 mené chez des patients atteints d'un RCC avancé, des améliorations significatives et cliniquement pertinentes sur les trois critères clés d'efficacité : la survie globale, la survie sans progression et le taux de réponse objective.

À propos de l'étude clinique pivotale de phase 3 METEOR

METEOR était un essai mené en ouvert chez 658 patients atteints d'un carcinome avancé du rein qui ont rechuté après au moins un traitement précédent par un VEGFR-TKI. Le critère d'évaluation principal était la SSP chez les 375 premiers patients traités. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la SG et le taux de réponse objective chez tous les patients inclus. L'essai a été mené sur environ 200 sites, dans 26 pays, avec une inclusion dans l'étude pondérée en faveur de l'Europe occidentale, l'Amérique du Nord et l'Australie.

Les patients ont été randomisés 1:1 pour recevoir 60 mg de CABOMETYXTM ou 10 mg d'everolimus par jour, et ont été stratifiés selon le nombre de traitements précédemment reçus par VEGFR-TKI et selon les critères de risque du MSKCC. Aucun cross-over n'a été autorisé entre les groupes de traitement.

METEOR a atteint son critère d'évaluation principal, à savoir l'amélioration significative de la SSP. CABOMETYX™ a démontré une réduction de 42 % du risque de progression de la maladie ou de décès, en comparaison avec l'everolimus. La SSP médiane pour CABOMETYX™ était de 7,4 mois versus 3,8 mois pour l'everolimus (HR=0,58, IC 95 % 0,45- 0,74, P™ a également amélioré de façon significative le taux de réponse objective en comparaison avec l'everolimus (p

présentées lors de l'European Cancer Congress en septembre 2015 et publiées dans leNew England Journal of Medicine1.

CABOMETYX™ a également démontré une augmentation statistiquement et cliniquement pertinente de la survie globale dans le cadre de l'essai METEOR. En comparaison avec l'everolimus, CABOMETYX™ a été associé à une réduction de 34 % du taux de décès. La survie globale médiane était de 21,4 mois pour les patients ayant reçu CABOMETYX™ contre 16,5 mois pour ceux ayant reçu everolimus (HR=0,66, IC 95 % 0,53-0,83, P=0,0003).

Le bénéfice du CABOMETYX™ sur la survie globale a été robuste et constant quel que soit les sous-groupes précédemment définis. Le bénéfice a notamment été observé quel que soit le niveau de risque, le site et l'extension des métastases tumorales, ou le niveau d'expression de MET tumorale. Ces résultats ont été présentés le 5 juin, lors de la réunion annuelle 2016 de l'ASCO, et simultanément publiés dans The Lancet Oncology2.

Au moment de l'analyse de l'essai, la durée médiane du traitement était de 8,3 mois avec CABOMETYX™ versus 4,4 mois avec everolimus. Des réductions de doses ont été effectuées chez 62 % et 25 % des patients, respectivement. Le taux d'abandon du fait d'un événement indésirable non lié à la progression de la maladie était de 12 % avec CABOMETYX™ et de 11 % avec l'everolimus.

À propos du cancer du rein avancé

Les statistiques 2016 de l'American Cancer Society citent le cancer du rein comme étant parmi les 10 formes de cancers diagnostiqués les plus communes chez les hommes et les femmes aux États- Unis.3 Le carcinome du rein à cellule claire est le type de cancer du rein le plus courant chez les

adultes.4 S'il est détecté à un stade précoce, le taux de survie à 5 ans est élevé ; toutefois, le taux de

survie à 5 ans pour des patients à un stade avancé ou métastatique est de 12 %. Aucun traitement n'a été identifié.3 Environ 17 000 patients aux États-Unis et 37 000 dans le monde nécessitent un traitement en deuxième ligne ou d'autres lignes de traitement.5

La majorité des RCC à cellule claire présentent un taux de protéines dites de von Hippel-Lindau inférieur à la normale, ce qui conduit à des niveaux plus élevés de MET, AXL et VEGF.67 Ces protéines favorisent l'angiogénèse (croissance des vaisseaux sanguins), la croissance, l'invasivité et les métastases tumorales.89 10 11 Les récepteurs MET et AXL pourraient favoriser l'activation de voies

alternatives provoquant une résistance aux inhibiteurs du récepteur VEGF.5,6