Arvinas, Inc. et Pfizer Inc. ont annoncé des données cliniques sur le vepdegestrant (ARV-471), un nouveau dégradeur des récepteurs d'œstrogènes (RE) par voie orale PROteolysis TArgeting Chimera (PROTAC), en association avec le palbociclib (IBRANCE). Les résultats intermédiaires de la cohorte de combinaison de phase 1b démontrent une activité clinique encourageante chez des patientes lourdement prétraitées avec une médiane de quatre lignes de traitement dans tous les contextes de la maladie avec un cancer du sein localement avancé ou métastatique ER positif/facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) négatif (ER+/HER2-). Ces données seront présentées dans le cadre d'une présentation spéciale au San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2023.

Le vepdegestrant est un agent PROTAC ER conçu pour exploiter directement l'un des processus naturels d'élimination des protéines de la cellule afin de cibler et de dégrader spécifiquement le récepteur d'œstrogènes. Le vepdegestrant est développé conjointement par Arvinas et Pfizer et est actuellement évalué en monothérapie en deuxième intention dans le cadre de l'essai de phase 3 VERITAC-2 en cours et en première intention en association avec le palbociclib dans la cohorte de tête de l'essai de phase 3 VERITAC-3 en cours. En attendant des données supplémentaires et l'accord des autorités réglementaires, Arvinas et Pfizer prévoient d'élargir le développement du vepdegestrant pour inclure de nouvelles combinaisons avec des inhibiteurs de la kinase cycline-dépendante (CDK) en première et deuxième ligne.

Les sociétés prévoient de lancer un nouvel essai de phase 3 en deuxième ligne du vepdegestrant en association avec le palbociclib et éventuellement d'autres inhibiteurs de CDK4/6, ainsi qu'un nouvel essai de phase 3 en première ligne du vepdegestrant associé au nouvel inhibiteur de CDK4 de Pfizer (PF-07220060). Étude de phase 1b sur le vepdegestrant + Palbociclib : Lors d'une présentation éclair, les données intérimaires de la cohorte de phase 1b de l'étude ARV-471-mBC-101, première étude chez l'homme, évaluant le vepdegestrant en association avec le palbociclib (NCT04072952) ont permis d'évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'activité antitumorale de l'association chez 46 patientes atteintes d'un cancer du sein ER+/HER2- localement avancé ou métastatique, lourdement prétraité. Au moment de l'arrêt des données (6 juin 2023), les patientes avaient reçu une médiane de quatre traitements antérieurs, toutes lignes confondues (médiane de trois dans le cadre métastatique) ; 87 % d'entre elles avaient déjà été traitées par un inhibiteur des kinases 4 et 6 dépendantes de la cycline (CDK4/6) ; 80 % avaient déjà été traitées par le fulvestrant ; et 76 % avaient déjà été traitées par chimiothérapie, dont 46 % dans le cadre métastatique.

Les patientes ont été traitées une fois par jour avec des doses orales de vépdegestrant de 180 mg (n=2), la dose recommandée pour la phase 3 (RP3D) de 200 mg (n=21), 400 mg (n=3) ou 500 mg (n=20), plus 125 mg de palbociclib administrés par voie orale une fois par jour pendant 21 jours, suivis de sept jours d'arrêt du traitement par cycles de 28 jours. Le vépdegestrant en association avec le palbociclib a fait ses preuves : Un taux de bénéfice clinique (CBR, défini comme le taux de réponse complète confirmée, de réponse partielle ou de maladie stable = 24 semaines) de 63% (IC 95% : 47.5?76.8), soit 29/46 patients ; à la DPI de 200 mg (n=21), le CBR était de 67% (IC 95% : 43.0 ? 85,4), soit 14/21 patients ; CBR chez les patients avec ESR1 mutant : 72 % (IC 95 % : 52,8-87,3), soit 21/29 patients ; au RP3D de 200 mg (n=14), le CBR était de 79 % (IC 95 % : 49,2 ?

95,3), soit 11/14 patients ; CBR chez les patients avec ESR1 de type sauvage : 53 % (IC 95 % : 26,6-78,7), soit 8/15 patients ; au RP3D de 200 mg (n=7), le CBR était de 43 % (IC 95 % : 9,9 ? 81,6), soit 3/7 patients. Un taux de réponse objective (ORR) chez les patients évaluables présentant une maladie mesurable au départ (n=31) de 42 % (IC 95 % : 24,5?60,9), soit 13/31 patients ; à la dose de 200 mg (n=15), l'ORR était de 53 % (IC 95 % : 26,6?78,7), soit 8/15 patients.

78.7) : ORR chez les patients avec ESR1 mutant : 47% (95% CI : 23.0-72.2), soit 8/17 patients ; ORR au RP3D de 200 mg (n=10) : 60 % (IC 95 % : 26,2 ? 87,8) ; TRO chez les patients avec ESR1 de type sauvage : 42 % (IC 95 % : 15,2-72,3), soit 5/12 patients ; TRO au RP3D de 200 mg (n=5) : 40 % (IC 95 % : 26,6 ? 78,7).

La survie médiane sans progression (SSP) a été de 11,1 mois (IC à 95 % : 8,2 ? NE) ; 22 patients sur 46, toutes doses confondues, ont présenté des événements de progression au moment de la coupure des données : SSP chez les patients avec ESR1 mutant : 11,0 mois (IC 95% : 8,2-NE), 13 des 29 patients ont eu des événements de progression au moment de la coupure des données ; SSP chez les patients avec ESR1 de type sauvage : 11,1 mois (IC 95% : 2,8-NE), 8 des 15 patients ont eu des événements de progression au moment de la coupure des données. Dans une analyse de l'ADN tumoral circulant (ADNct), les patients présentant des mutations de l'ESR1 (n=22 évaluables pour l'analyse de l'ADNct après un cycle de traitement) ont présenté une diminution moyenne de -96,8 % (intervalle : -75,6 % à -100 %) de la fraction d'allèles mutants de l'ESR1 après un cycle de traitement.

Le profil de sécurité du vepdegestrant associé au palbociclib était gérable avec des réductions de dose et/ou des interruptions du palbociclib selon le protocole, qui sont cohérentes avec celles décrites dans la notice d'utilisation. La principale toxicité associée à l'association vepdegestrant-palbociclib a été la neutropénie. Une neutropénie de grade 4 est survenue chez 8 des 21 patientes (38%) traitées à la DPI de 200 mg de vépdegestrant et 125 mg de palbociclib.

Une neutropénie de grade 3/4 a été observée chez 89% des patientes. La fréquence des neutropénies de grade 4 a été plus élevée, bien que les taux d'arrêt du palbociclib et les taux d'infection aient été conformes aux données historiques sur le palbociclib.