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Accueil Zonebourse  >  Actions  >  Euronext Paris  >  DBV Technologies    DBV   FR0010417345

DBV TECHNOLOGIES

(DBV)
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DBV Technologies : Universal Registration Document 2019

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20/03/2020 | 22:16

DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL

2019

2019 DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL

DBV TECHNOLOGIES

Société Anonyme au capital de 5 492 718,70 euros 177-181 Avenue Pierre-Brossolette

92120 Montrouge

441 772 522 R.C.S. Nanterre

Ce document d'enregistrement universel a été déposé auprès de l'Autorité des marchés financiers le 20 mars 2020 sous le numéro XXXX, en sa qualité d'autorité compétente au titre du règlement (UE) n°2017/1129, sans approbation préalable conformément à l'article 9 dudit règlement.

Le document d'enregistrement universel pourra être utilisé aux fins d'une offre au public de titres financiers ou de l'admission de titres financiers à la négociation sur un marché réglementé s'il est complété par une note d'opération / relative aux titres financiers et le cas échéant, un résumé et tous les amendements apportés au document d'enregistrement universel. L'ensemble est approuvé par l'AMF conformément au règlement (UE) n° 2017/1129.

Incorporation par référence :

En application de l'article 19 du règlement européen 2017/1129, les éléments suivants sont inclus par référence dans le présent document d'enregistrement universel :

  • Les comptes annuels établis conformément aux principes comptables français au 31 décembre 2017, les comptes consolidés établis selon le référentiel IFRS tel qu'adopté par l'Union européenne au 31 décembre 2017, et les rapports des commissaires aux comptes y afférents respectivement aux pages 129 à 145, 81 à 128, 149 à 152 et 146 à 148 du document de référence n° D.18-0144 déposé auprès de l'Autorité des marchés financiers le 16 mars 2018.
  • Les comptes annuels établis conformément aux principes comptables français au 31 décembre 2018, les comptes consolidés établis selon le référentiel IFRS tel qu'adopté par l'Union européenne au 31 décembre 2018, et les rapports des commissaires aux comptes y afférents respectivement aux pages 133 à 150, 85 à 132, 155 à 158 et 151 à 154 du document de référence n° D.19-0235 déposé auprès de l'Autorité des marchés financiers le 1er avril 2019.

Des exemplaires du document d'enregistrement universel 2019 sont disponibles sans frais au siège social de DBV Technologies (ci-après la « Société ») : 177-181 Avenue Pierre-Brossolette, 92120 Montrouge et sur son site internet (www.dbv-technologies.com) ainsi que sur le site Internet de l'AMF (www.amf-france.org).

SOMMAIRE

1

PRÉSENTATION DE DBV TECHNOLOGIES

ET DE SON ACTIVITÉ

7

1.1 PRÉSENTATION GÉNÉRALE DE

LA SOCIÉTÉ ET DE SA STRATÉGIE

8

1.1.1

STRATÉGIE DU GROUPE

11

1.1.2

LE SECTEUR

12

1.2 ACTIVITÉ ET ORGANISATION

DU GROUPE

12

1.2.1 LES ALLERGIES : UN DÉRÉGLEMENT

DU SYSTÈME IMMUNITAIRE

12

1.2.2 ENJEUX ACTUELS DU TRAITEMENT

ET DE LA GESTION DES PATIENTS

ALLERGIQUES

12

1.2.3

LES DÉSENSIBILISATIONS ET LEURS LIMITES

13

1.2.4

LES PRODUITS

17

1.2.5

FABRICATION ET APPROVISIONNEMENT

31

1.2.6

RECHERCHE ET DÉVELOPPEMENT

33

1.2.7

PROPRIÉTÉ INTELLECTUELLE

33

1.2.8

PRINCIPAUX CONTRATS

39

1.2.9

RÉGLEMENTATION

40

1.3 PRÉSENTATION JURIDIQUE

DE LA SOCIÉTÉ

54

1.3.1 DÉNOMINATION SOCIALE

DE LA SOCIÉTÉ

54

1.3.2 LIEU ET NUMÉRO D'ENREGISTREMENT

DE LA SOCIÉTÉ ET IDENTIFIANT

D'ENTITÉ JURIDIQUE

54

1.3.3 DATE DE CONSTITUTION ET DURÉE

54

1.3.4 SIÈGE SOCIAL DE LA SOCIÉTÉ, FORME JURIDIQUE, LÉGISLATION

RÉGISSANT SES ACTIVITÉS

54

1.3.5

STRUCTURE JURIDIQUE DU GROUPE

55

1.3.6

PRINCIPAUX FLUX INTRA-SOCIÉTÉ

55

1.4 FACTEURS DE RISQUES

ET CONTRÔLE INTERNE

55

1.4.1

SYNTHÈSE DES FACTEURS DE RISQUES

56

1.4.2

GESTION DES RISQUES

ET CONTRÔLE INTERNE

57

1.4.3 FACTEURS DE RISQUES ET DISPOSITIFS

DE MAÎTRISE EN PLACE

58

1.4.4 ASSURANCES ET COUVERTURES

DES RISQUES

70

1.4.5

DISPOSITIF DE CONTRÔLE INTERNE

71

1.5

ÉVALUATIONS RÉALISÉES

DANS LE CADRE

DU SARBANES-OXLEY ACT

74

2

INFORMATIONS FINANCIÈRES

DE LA SOCIÉTÉ

75

2.1

RAPPORT D'ACTIVITÉ

76

2.1.1

ÉVÉNEMENTS SIGNIFICATIFS

SURVENUS AU COURS DE L'EXERCICE

76

2.1.2

ANALYSE DU RÉSULTAT CONSOLIDÉ

77

2.1.3

ANALYSE DU BILAN CONSOLIDÉ

82

2.1.4

TRÉSORERIE ET FINANCEMENT

CONSOLIDÉ

83

2.1.5

ÉVÉNEMENT POSTÉRIEUR

À LA CLÔTURE

86

2.1.6

TENDANCES

87

2.1.7

PRÉVISIONS OU ESTIMATIONS

DE BÉNÉFICE

87

2.2 COMPTES CONSOLIDÉS RELATIFS À L'EXERCICE CLOS

LE 31 DÉCEMBRE 2019

88

2.3 COMPTES SOCIAUX RELATIFS À L'EXERCICE CLOS

LE 31 DÉCEMBRE 2019

133

2.3.1 COMPTES ANNUELS ÉTABLIS CONFORMÉMENT AUX PRINCIPES COMPTABLES FRANÇAIS RELATIFS

À L'EXERCICE CLOS LE 31 DÉCEMBRE 2019

133

2.3.2

INFORMATIONS RELATIVES À

L'ACTIVITÉ DE DBV TECHNOLOGIES SA

150

2.4

RAPPORT DES COMMISSAIRES

AUX COMPTES

152

2.4.1 RAPPORT DES COMMISSAIRES AUX COMPTES SUR LES COMPTES CONSOLIDÉS - EXERCICE CLOS

LE 31 DÉCEMBRE 2019

152

2.4.2 RAPPORT DES COMMISSAIRES AUX COMPTES SUR LES COMPTES ANNUELS - EXERCICE CLOS

LE 31 DECEMBRE 2019

156

2.5 INFORMATIONS SUR LES DÉLAIS DE PAIEMENT FOURNISSEURS

ET CLIENTS

160

2.6 TABLEAU DES RÉSULTATS

DES CINQ DERNIERS EXERCICES

DE LA SOCIÉTÉ

161

2.7

DATE DES DERNIÈRES

INFORMATIONS FINANCIÈRES

162

2.8

POLITIQUE DE DISTRIBUTION

DE DIVIDENDES

162

2.9

PROCÉDURES JUDICIAIRES

ET D'ARBITRAGE

162

2.10 CHANGEMENT SIGNIFICATIF

DE LA SITUATION FINANCIÈRE

OU COMMERCIALE

162

2 / DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019

3

INFORMATIONS SOCIALES

ET ENVIRONNEMENTALES

DE L'ACTIVITÉ

165

3.1 PROPRIÉTÉS IMMOBILIÈRES

ET ÉQUIPEMENTS

166

3.1.1

PROPRIÉTÉS IMMOBILIÈRES LOUÉES

166

3.1.2

AUTRES IMMOBILISATIONS CORPORELLES

166

3.2 QUESTIONS SOCIALES,

ENVIRONNEMENTALES ET SOCIÉTALES

166

3.2.1

RESPONSABILITÉ SOCIALE

166

3.2.2

RESPONSABILITÉ ENVIRONNEMENTALE

168

3.2.3

RESPONSABILITÉ SOCIÉTALE

169

3.2.4

NOTE MÉTHODOLOGIQUE

169

4

GOUVERNEMENT D'ENTREPRISE

ET INFORMATIONS JURIDIQUES

171

4.1 RAPPORT SUR LE GOUVERNEMENT

D'ENTREPRISE

172

4.1.1 CODE DE GOUVERNANCE

172

4.1.2 FONCTIONNEMENT ET COMPOSITION

DES ORGANES DE GOUVERNANCE

172

4.1.3 RÉMUNÉRATION DES ADMINISTRATEURS

ET DIRIGEANTS

185

4.1.4 SOMMES PROVISIONNÉES

PAR LA SOCIÉTÉ AUX FINS DE

VERSEMENT DE PENSIONS, RETRAITES

ET AUTRES AVANTAGES AU PROFIT DES

ADMINISTRATEURS ET DIRIGEANTS

203

4.1.5 BONS DE SOUSCRIPTION D'ACTIONS,

BONS DE SOUSCRIPTION DE PARTS

DE CRÉATEURS D'ENTREPRISES, STOCK-OPTIONS OU AUTRES TITRES DONNANT ACCÈS AU CAPITAL ATTRIBUÉS

AUX ADMINISTRATEURS ET DIRIGEANTS

203

4.1.6 CONVENTIONS CONCLUES AU COURS

DE L'EXERCICE PAR LA SOCIÉTÉ

AVEC SES DIRIGEANTS, RAPPORT

DES COMMISSAIRES AUX COMPTES

ET PROCÉDURE D'ÉVALUATION DES

CONVENTIONS COURANTES CONCLUES

À DES CONDITIONS NORMALES

204

4.1.7 PARTICIPATION DES ACTIONNAIRES

À L'ASSEMBLÉE GÉNÉRALE

208

4.1.8 ÉLÉMENTS SUSCEPTIBLES D'AVOIR UNE INCIDENCE EN CAS D'OFFRE

PUBLIQUE

208

4.2 RENSEIGNEMENTS CONCERNANT

LA SOCIÉTÉ ET SON CAPITAL

209

4.2.1 DESCRIPTION DES PRINCIPALES

DISPOSITIONS STATUTAIRES

209

4.2.2

CAPITAL SOCIAL

209

4.2.3

ACTIONNARIAT

229

4.2.4

OPÉRATIONS SUR TITRES

DES DIRIGEANTS (ARTICLE 223-26

DU RÈGLEMENT GÉNÉRAL DE L'AMF)

236

4.2.5 AUTRES INFORMATIONS

CONCERNANT LA SOCIÉTÉ

237

5

ANNEXES

239

5.1

PERSONNES RESPONSABLES

240

5.1.1 RESPONSABLE DU DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL

ET ATTESTATION

240

5.1.2 RESPONSABLE DE L'INFORMATION

FINANCIÈRE

240

5.1.3

RESPONSABLES DU CONTRÔLE

DES COMPTES

240

5.2

CALENDRIER INDICATIF

DE LA COMMUNICATION FINANCIÈRE

241

5.3 INFORMATIONS PROVENANT

DE TIERS, DÉCLARATIONS D'EXPERTS

ET DÉCLARATIONS D'INTÉRÊTS

241

5.4 DOCUMENTS ACCESSIBLES AU PUBLIC

241

5.5 TABLES DE CONCORDANCE DU PRÉSENT

DOCUMENT, DU RAPPORT FINANCIER ANNUEL, DU RAPPORT DE GESTION ET DU DOCUMENT D'ENREGISTREMENT

UNIVERSEL

242

5.5.1 TABLE DE CONCORDANCE

DU RAPPORT FINANCIER ANNUEL

242

5.5.2 TABLE DE CONCORDANCE

DU RAPPORT DE GESTION

242

5.5.3 TABLE DE CONCORDANCE

DU DOCUMENT D'ENREGISTREMENT

UNIVERSEL

244

5.6

GLOSSAIRE

248

1

2

3

4

5

DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019 / 3

REMARQUES GÉNÉRALES

Définitions

Dans le présent document d'enregistrement universel, et sauf indication contraire :

  • Le terme « DBV Technologies », « DBV » ou encore la
    « Société » renvoie à la société DBV Technologies SA et ses filiales.

AVERTISSEMENT

Le présent document d'enregistrement universel contient des déclarations prospectives et des informations sur les objectifs de la Société DBV Technologies, notamment aux chapitres 1 et 2.1.6 « Informations sur les tendances » du présent document d'enregistrement universel, qui sont parfois identifiées par l'utilisation du futur, du conditionnel et de termes à caractère prospectif tels que « estimer »,

  • considérer », « avoir pour objectif », « s'attendre à »,
  • entend », « devrait », « souhaite » et « pourrait ». Ces informations sont fondées sur des données, hypothèses et estimations considérées comme raisonnables par la Société. Les déclarations prospectives et les objectifs figurant dans le présent document d'enregistrement universel peuvent être affectés par des risques connus et inconnus, des incertitudes liées notamment à l'environnement réglementaire, économique, financier et concurrentiel, et d'autres facteurs qui pourraient faire en sorte que les résultats futurs, les performances et les réalisations de la Société soient significativement différents des objectifs formulés ou suggérés. Ces facteurs peuvent notamment inclure les facteurs exposés au chapitre 1.4 « Facteurs de risques » du présent document d'enregistrement universel.

Les investisseurs sont invités à prendre attentivement en considération les facteurs de risques décrits au chapitre 1.4 « Facteurs de risques » du présent document d'enregistrement universel avant de prendre leur décision d'investissement. La réalisation de tout ou partie de ces risques est susceptible d'avoir un effet négatif sur les activités, la situation, les résultats financiers de la Société ou ses objectifs.

Le présent document d'enregistrement universel contient également des informations relatives aux marchés et aux parts de marché de la Société et de ses concurrents, ainsi qu'à son positionnement concurrentiel, notamment aux chapitres 1.1, 1.2 et 1.4.3.2. Ces informations proviennent notamment d'études réalisées par des sources extérieures. Toutefois, les informations publiquement disponibles, que la Société considère comme fiables, n'ont pas été vérifiées par un expert indépendant et la Société ne peut pas garantir qu'un tiers utilisant des méthodes différentes pour réunir, analyser ou calculer des données sur les marchés obtiendrait les mêmes résultats. La Société, les actionnaires directs ou indirects de la Société et les prestataires de services d'investissement ne prennent aucun engagement ni ne donnent aucune garantie quant à l'exactitude de ces informations.

4 / DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019

PRÉSENTATION DE DBV TECHNOLOGIES ET DE SON ACTIVITÉ

INFORMATIONS FINANCIÈRES

DE LA SOCIÉTÉ

INFORMATIONS SOCIALES ET ENVIRONNEMENTALES DE L'ACTIVITÉ

GOUVERNEMENT D'ENTREPRISE ET INFORMATIONS JURIDIQUES

ANNEXES

1

2

3

4

5

DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019 / 5

6 / DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019

PRÉSENTATION DE

1

DBV TECHNOLOGIES

ET DE SON ACTIVITÉ

1.1 PRÉSENTATION GÉNÉRALE DE LA SOCIÉTÉ ET DE SA STRATÉGIE

  1. STRATÉGIE DU GROUPE
  2. LE SECTEUR

1.2 ACTIVITÉ ET ORGANISATION DU GROUPE

  1. LES ALLERGIES : UN DÉRÉGLEMENT DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
  2. ENJEUX ACTUELS DU TRAITEMENT ET DE LA GESTION DES PATIENTS
    ALLERGIQUES
  3. LES DÉSENSIBILISATIONS ET LEURS LIMITES
  4. LES PRODUITS
  5. FABRICATION ET APPROVISIONNEMENT
  6. RECHERCHE ET DÉVELOPPEMENT
  7. PROPRIÉTÉ INTELLECTUELLE
  8. PRINCIPAUX CONTRATS
  9. RÉGLEMENTATION

1.3 PRÉSENTATION JURIDIQUE DE LA SOCIÉTÉ

1.3.1 DÉNOMINATION SOCIALE DE LA SOCIÉTÉ

1.3.2 LIEU ET NUMÉRO D'ENREGISTREMENT

8

DE LA SOCIÉTÉ ET IDENTIFIANT

D'ENTITÉ JURIDIQUE

54

11

1.3.3

DATE DE CONSTITUTION ET DURÉE

54

12 1.3.4 SIÈGE SOCIAL DE LA SOCIÉTÉ, FORME JURIDIQUE, LÉGISLATION

12

RÉGISSANT SES ACTIVITÉS

54

1.3.5

STRUCTURE JURIDIQUE DU GROUPE

55

12

1.3.6

PRINCIPAUX FLUX INTRA-SOCIÉTÉ

55

1.4

FACTEURS DE RISQUES

12

ET CONTRÔLE INTERNE

55

1.4.1

SYNTHèSE DES FACTEURS DE RISQUES

56

13 1.4.2 GESTION DES RISQUES

17

ET CONTRÔLE INTERNE

57

31

1.4.3 FACTEURS DE RISQUES ET DISPOSITIFS

DE MAÎTRISE EN PLACE

58

33 1.4.4 ASSURANCES ET COUVERTURES

33

DES RISQUES

70

39

1.4.5

DISPOSITIF DE CONTRÔLE INTERNE

71

40

1.5

ÉVALUATIONS RÉALISÉES

DANS LE CADRE

54

DU SARBANES-OXLEY ACT

74

54

DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019 / 7

1

1.1

PRÉSENTATION DE DBV TECHNOLOGIES ET DE SON ACTIVITÉ

PRÉSENTATION GÉNÉRALE DE LA SOCIÉTÉ ET DE SA STRATÉGIE

DBV Technologies (DBV) est une société biopharmaceutique, fondée en 2002 dans le but de développer une nouvelle voie d'immunothérapie utilisant pour la première fois la voie épicutanée. Elle est basée sur une plateforme technologique innovante, appelée « Viaskin™ ». Le premier champ d'application de l'immunothérapie par voie épicutanée (EPIT™) est l'allergie sévère, en particulier l'allergie alimentaire. Cette nouvelle voie thérapeutique offre en effet la possibilité de traiter en toute sécurité les allergies les plus sévères dès le plus jeune âge. Au-delà de l'allergie, le champ d'application de cette nouvelle méthode d'immunothérapie est très vaste. Elle trouve ses applications dans le domaine du vaccin et des maladies auto-immunes et inflammatoires.

La plateforme technologique se base sur le patch Viaskin™, conçu et développé par DBV. Viaskin™ est un patch électrostatique qui offre aux patients une immunothérapie pratique, auto- administrée et non invasive. L'application du Viaskin™ sur la peau intacte crée une chambre de condensation qui augmente la perspiration naturelle de la peau et permet la solubilisation de l'antigène. Celui-ci pénètre alors dans les couches superficielles de la peau où il est capté par les cellules de Langerhans. De nombreuses publications scientifiques, ainsi que les propres recherches de la Société démontrent à la fois l'innocuité et la robustesse de la réponse immunitaire générée par ce mécanisme d'action unique.

Des études épidémiologiques, menées par un groupe d'experts de l'American Academy of Allergy Asthma and Immunology (AAAAI), révèlent que plus de la moitié de la population américaine est sensibilisée à au moins un allergène. L'allergie est considérée comme « une maladie du développement » en raison de la corrélation entre sa prévalence et l'élévation du niveau de vie. D'après les statistiques de l'AAAAI, les allergies alimentaires touchent de 3 à 5 % des Américains. Des études récentes indiquent que 8 % des enfants sont également concernés. Les allergies alimentaires peuvent notamment provoquer des réactions extrêmement dangereuses et réduire significativement la qualité de vie des patients. Selon un article publié dans la revue Immunology and Allergy Clinics of North America, les allergies alimentaires, principalement à l'arachide, sont responsables de 150 à 200 décès et d'environ 200 000 admissions aux urgences par an aux États-Unis. Les patients ressentent généralement des sensations d'inconfort cutané, des symptômes d'asthme, des troubles des fonctions pulmonaires et des complications gastro-intestinales telles que des ballonnements prolongés, des nausées, des vomissements et des diarrhées. Les allergies alimentaires peuvent s'avérer particulièrement pénibles à vivre pour les jeunes enfants. De plus, les allergies alimentaires graves, qui peuvent engager le pronostic vital, s'accompagnent souvent de traumatismes psychologiques. Dans certains cas, ces

allergies sont également susceptibles de provoquer des maladies chroniques telles qu'un retard staturo-pondéral chez les enfants ou une maladie inflammatoire allergique de l'œsophage appelée œsophagite à éosinophiles (EoE).

DBV s'applique à mettre au point des thérapies sûres, efficaces et pratiques pour les patients souffrant d'allergies alimentaires pour lesquelles il n'existe à ce jour aucun traitement approuvé. La Société est convaincue que le profil d'innocuité de sa méthode EPIT™ administrée à l'aide du patch Viaskin™ est en mesure d'offrir des avantages thérapeutiques et pratiques importants par rapport aux autres approches. L'EPIT™ peut être utilisée dans le cadre d'une immunothérapie spécifique à un allergène, communément appelée désensibilisation. La désensibilisation est un traitement qui consiste en l'administration répétée de petites quantités d'allergènes afin de réduire la réactivité aux allergènes chez les patients. Parmi les méthodes de désensibilisation étudiées actuellement figure l'immunothérapie sous-cutanée, sublinguale et orale. Elles nécessitent la plupart du temps, une administration fréquente ou prolongée dans des centres médicaux spécialisés. Dans l'allergie alimentaire, même si certains cas ont pu être traités avec succès dans les milieux universitaires, le développement pharmaceutique à grande échelle dans ce domaine reste limité tant pour des raisons d'innocuité qu'en termes de rentabilité commerciale de ces méthodes de désensibilisation. Ces méthodes semblent être mal adaptées aux jeunes enfants en raison de leur profil d'innocuité ou de la praticité de la méthode d'administration. Certaines approches sont surtout connues pour leur propension

  • provoquer des effets indésirables graves tels que l'anaphylaxie sévère mettant la vie du patient en danger au cours de l'administration ou un risque accru d'effets indésirables à long terme, tels que l'EoE (œsophagite à éosinophiles). Aujourd'hui, DBV dispose du programme de développement clinique le plus avancé en matière d'allergies alimentaires, grâce au bon profil d'innocuité de Viaskin™ et sa technique d'auto-administration.

Le tableau suivant résume les produits les plus avancés de DBV :

ÉTAPE DE DÉVELOPPEMENT

PROGRAMME

INDICATION

DÉCOUVERTE

PRÉ-CLINIQUE

PHASE I

PHASE II

PHASE III

Revue de la FDA

Ages 4-11 (Breakthrough Therapy et Fast Track Designation*)

Viaskin™ Peanut

Allergies à l'arachide

Ages 1-3

Adolescents & Adults

Viaskin™ Milk

Allergies aux proteines

Ages 2-17 (Fast Track Designation**)

de lait de vache

Viaskin™ Egg

Allergies aux œufs

Validation de Concept

Esophagite à

Ages 4-17

Eosinophiles (EOE)

5 Programmes

Non divulgués

Diagnostics avec

Allergies aux proteines

Enfants

Nestlé Health Science

de lait de vache

  • "Breakthrough Therapy designation and Fast Track designation" pour les enfants par la Food and Drug Administration des États-Unis.
  • "Fast Track designation" pour les enfants à partir de 2 ans par la Food and Drug Administration des États-Unis.

8 / DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019

PRÉSENTATION DE DBV TECHNOLOGIES ET DE SON ACTIVITÉ

Notre principal produit candidat, Viaskin™ Peanut fait actuellement l'objet d'un développement clinique comportant plusieurs programmes et indications. Les résultats du programme le plus avancé pour le traitement des enfants âgés de 4 à 11 ans allergiques à l'arachide, un essai pivot international de phase III, ont été annoncés en octobre 2017.

Viaskin™ Peanut a obtenu le statut de « Fast Track » et de

  • Breakthrough Therapy » pour l'enfant auprès de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis.Ces désignations réglementaires permettent d'accélérer ou de faciliter le processus d'examen de nouveaux médicaments et produits biologiques axés sur le traitement de maladies ou de pathologies graves qui pourraient potentiellement répondre aux besoins médicaux non satisfaits. Le Comité pédiatrique de l'Agence européenne du médicament (EMA) a également rendu un avis favorable concernant le Plan de l'étude pédiatrique (Pediatric Investigation Plan, ou PIP), ce qui constitue un prérequis pour la soumission d'une autorisation de mise sur le marché pour tout nouveau médicament.

En septembre 2014, la Société a annoncé les premiers résultats de son étude clinique de phase IIb portant sur Viaskin™ Peanut appelé VIPES (Viaskin™ Peanut's Efficacy and Safety) dans le traitement des patients souffrant d'une allergie à l'arachide, suivis d'un rapport d'étude complet présenté lors du congrès annuel en 2015 de l'AAAAI à Houston, au Texas (USA). En octobre 2016, la Société a annoncé les résultats à deux ans de l'étude OLFUS-VIPES qui confirment l'innocuité et l'efficacité à long terme de Viaskin™ Peanut dans le traitement de l'allergie

  • l'arachide. Suite aux résultats de cette étude de phase IIb, la Société a lancé un programme complet de phase III conçu pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de Viaskin™ Peanut chez l'enfant. Dans le cadre du développement de ce programme de phase III, la Société a initié, en décembre 2015, l'étude PEPITES (Peanut™ EPIT™ Efficacy and Safety Study), une étude pivotale de phase III. PEPITES devait évaluer l'innocuité et l'efficacité de Viaskin™ Peanut 250 µg chez 356 enfants âgés de 4 à 11 ans, allergiques à l'arachide. En novembre 2016, la Société a également lancé l'étude REALISE (REAL Life Use and Safety of EPIT™), conçue pour évaluer l'utilisation et l'innocuité de Viaskin™ Peanut 250 µg dans la pratique clinique courante chez approximativement 393 enfants âgés de 4 à 11 ans, allergiques
  • l'arachide.

En octobre 2017, DBV a annoncé les résultats de PEPITES, montrant une réponse significative avec un profil de tolérance favorable, avec 35,3 % de patients répondant au Viaskin™ Peanut 250 µg après les 12 premiers mois de thérapie comparé à 13,6 % dans le bras placebo (différence entre les taux de réponse = 21,7 %, p = 0.00001 ; 95 % IC = 12,4 % - 29,8 %). Cependant, le critère principal, qui évalue l'intervalle de confiance (IC) à 95 % de la différence des taux de réponse entre le groupe actif et le placebo, n'a pas atteint la limite basse de 15 % de l'IC tel que proposé dans le Plan d'Analyse Statistique soumis à la Food and Drug Administration américaine (« FDA »).

En novembre 2017, les résultats de REALISE ont été publiés, démontrant que Viaskin™ Peanut était bien toléré, sans effets indésirables nouveaux ou inattendus. Cette étude démontre la

bonne tolérance et innocuité du produit, comparable aux études 1 précédentes.

Les résultats de cette étude, en plus des données de l'essai de phase III PEPITES portant sur l'efficacité et la sécurité d'emploi du produit, formeront la base des discussions réglementaires prévues aux États-Unis, en Europe et dans d'autres pays pour l'utilisation de Viaskin™ Peanut dans cette population de patients.

En février 2018, DBV a annoncé que la Food and Drug Administration (« FDA ») aux États-Unis a confirmé que les données d'efficacité et d'innocuité disponibles suffisaient au dépôt du dossier d'autorisation de mise sur le marché (Biologics Licence Application ou « BLA ») de Viaskin™ Peanut pour le traitement de l'allergie à l'arachide chez les enfants de 4 à 11 ans. La FDA a fourni des réponses écrites aux questions posées par la Société dans le dossier relatif à la réunion clinique de préparation au BLA (pre-BLAmeeting clinique). En octobre 2018, la Société a annoncé la soumission de sa demande de BLA pour Viaskin™ Peanut auprès de la FDA pour le traitement de l'allergie à l'arachide chez les enfants de 4 à 11 ans. En décembre 2018, la Société a volontairement retiré sa demande de BLA pour Viaskin™ Peanut, à la suite d'échanges avec la FDA concernant des demandes de données complémentaires sur les procédures de fabrication et les contrôles qualité.

En août 2019, DBV a annoncé la soumission de sa demande de BLA pour Viaskin™ Peanut auprès de la FDA. Cette soumission apporte les compléments d'informations sur les procédures de fabrication et de contrôle qualité demandées par la FDA en décembre 2018, lorsque la Société avait volontairement retiré sa première demande de BLA.

Le 4 octobre 2019, DBV a annoncé que la FDA avait accepté l'évaluation de sa demande de BLA pour Viaskin™ Peanut dans le traitement de l'allergie à l'arachide chez les enfants âgés de 4 à 11 ans. L'acceptation de cette demande d'enregistrement par la FDA marque le début d'une période d'examen approfondi du dossier pendant laquelle des inspections réglementaires seront notamment menées par cette dernière. La date cible de l'obtention de l'enregistrement final indiquée par la FDA, et ouvrant le droit à la commercialisation de Viaskin™ Peanut, serait le 5 août 2020.

Le 8 janvier 2020, la Société a annoncé des résultats positifs de premier plan obtenus à l'issue de l'extension en ouvert de trois ans de l'essai de phase III PEPITES (PEOPLE) évaluant l'efficacité et l'innocuité à long terme de Viaskin™ Peanut chez des enfants de 4 à 11 ans allergiques à l'arachide. Après trois ans, 75,9 % (107/141) des patients présentaient une augmentation de leur DR par rapport à leur valeur de référence et que 51,8 % (73/141) des patients étaient parvenus à une DR d'au moins 1 000 mg de

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protéine d'arachide à la troisième année. Le profil d'innocuité de Viaskin™ Peanut coïncidait avec celui observé dans le programme clinique mené jusqu'à présent sur plus de 1 000 patients. Pendant l'essai PEOPLE, les événements indésirables les plus fréquents étaient des réactions cutanées légères ou modérées, localisées au niveau du site d'administration du traitement. Aucune utilisation d'adrénaline n'a été considérée associée au traitement. Aucun effet indésirable grave (EIG) considéré associé au traitement n'a été reporté. Un patient a présenté un cas d'anaphylaxie légère qui a été déterminée par l'investigateur comme étant possiblement liée au traitement, et qui s'est résolu sans traitement. L'observance du traitement est demeurée élevée tout au long de l'étude, avec une moyenne de 98 % au cours de la période de trois ans du traitement. Un faible nombre d'interruptions de l'étude dues à des événements indésirables a été observé.

DBV a l'intention d'utiliser les résultats de PEPITES, REALISE, PEOPLE et de certains autres essais cliniques pour former la base de ses soumissions réglementaires prévues en Europe et dans d'autres pays pour l'utilisation de Viaskin™ Peanut chez les patients allergiques à l'arachide âgés de 4 à 11 ans.

Le 21 février 2020, DBV a annoncé que la FDA avait indiqué que la réunion du Comité Consultatif sur les produits allergènes se tiendrait le 15 mai 2020 pour discuter de la demande de licence de produit biologique (Biologics License Application ou BLA) pour Viaskin™ Peanut.

Le 16 mars 2020, la Société a annoncé que la FDA avait informé que, lors de l'examen de sa demande de BLA, elle avait identifié des interrogations concernant l'efficacité, et notamment l'impact de l'adhésion locale du patch. Par conséquent, la réunion du Comité consultatif sur les produits allergènes visant à examiner le BLA n'aura plus lieu comme prévue le 15 mai 2020. La Société est en contact avec la FDA concernant la soumission éventuelle d'informations supplémentaires, obtenues dans le cadre de son programme clinique, et relatives à l'adhésion locale du patch, ainsi que la soumission éventuelle, dans le cadre de l'examen en cours du BLA, de résultats d'efficacité à long terme de l'étude d'extension ouverte de trois ans, PEOPLE, afin de répondre aux questions de la FDA. À l'heure actuelle, DBV Technologies n'a reçu aucune information supplémentaire concernant le calendrier d'examen du BLA, et, à la connaissance de DBV Technologies, la date cible du 5 août 2020 reste inchangée pour le moment. Néanmoins, la soumission d'informations supplémentaires auprès de la FDA pourrait constituer une modification majeure du BLA et repousser la date cible d'obtention de l'enregistrement final.

La Société développe également Viaskin™ Peanut pour les nourrissons âgés de 1 à 3 ans. En août 2017, la Société a lancé

  • EPIT™ in Toddlers with Peanut Allergy », ou EPITOPE, un essai clinique de phase III évaluant l'innocuité et l'efficacité de Viaskin™ Peanut dans le traitement de patients allergiques aux arachides âgés de 1 à 3 ans. En septembre 2018, la Société a annoncé que le Data and Safety Monitoring Board (« DSMB »), un organisme indépendant, avait terminé son examen de l'innocuité de la partie A de l'étude EPITOPE et n'avait identifié aucun problème d'innocuité pour les patients recrutés dans la partie A de l'étude,

recommandant que l'étude se poursuive comme prévu avec la dose de 250 µg choisie pour l'étude dans la partie B. Suite à l'avis positif du DSMB, la Société a lancé la partie B de l'essai EPITOPE en octobre 2018, pour suivre les patients pendant 12 mois. Elle prévoit d'enrôler environ 350 enfants en bas âge aux États-Unis, en Europe, en Australie et au Canada, et devrait annoncer son nouveau calendrier d'achèvement de recrutement des patients au cours du premier semestre 2020.

Le deuxième produit le plus avancé, Viaskin™ Milk, est développé pour l'allergie aux protéines de lait de vache (APLV), chez les enfants âgés de 2 à 17 ans. Viaskin™ Milk a obtenu le statut de « Fast Track » de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en septembre 2016. DBV a initié en novembre 2014 un essai clinique de phase Ib/II multicentrique, en double aveugle, contre placebo pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de Viaskin™ Milk sur environ 198 patients présentant une allergie aux protéines de lait de vache IgE (Immunoglobuline E) médiée, appelée MILES (Viaskin™ MILk Efficacy and Safety). L'étude MILES a été conçue pour identifier la dose optimale dans deux tranches d'âge : les enfants âgés de 2 à 11 ans et les adolescents âgés de 12 à 17 ans. En juin 2015, DBV a terminé la phase Ib (partie A de l'étude de phase Ib/II) permettant d'évaluer l'innocuité de trois doses croissantes de Viaskin™ Milk (150 µg, 300 µg et 500 μg) contre placebo, pendant trois semaines chez 18 patients. Le comité de suivi des données d'innocuité (DSMB) a recommandé la poursuite de l'étude et n'a émis aucune réserve sur l'innocuité du produit. DBV a lancé la partie B de cette étude en octobre 2015 suite aux consultations réglementaires à la FDA (U.S. Food and Drug Administration) et l'agence réglementaire canadienne, ainsi que l'approbation du protocole.

En février 2018, DBV a annoncé les résultats de la partie B. Viaskin™ Milk 300 µg s'est révélé être la dose la plus efficace chez les enfants (intention de traiter (ITT) : p = 0,042). La Société estime que ces résultats permettront d'engager les discussions avec les autorités réglementaires mondiales sur les contours de futures études.

DBV a annoncé avoir lancé, en février 2015, un troisième programme dans l'allergie alimentaire, le Viaskin™ Egg développé dans le traitement de l'allergie à l'œuf de poule. Les développements précliniques ont été initiés depuis le premier semestre 2015 et sont toujours en cours.

DBV étudie également l'utilisation de sa plateforme technologique Viaskin™ pour d'autres produits innovants comme le traitement des maladies inflammatoires et auto-immunes avec des besoins médicaux importants non satisfaits. Une preuve de concept chez l'homme est en cours dans le traitement de l'œsophagite à éosinophiles (EoE) ainsi que dans la mise au point d'un vaccin de rappel contre la coqueluche.

La Société mène également des travaux de recherche dans le vaccin contre le virus respiratoire syncytial (RSV), la maladie de Crohn, la maladie Céliaque, ou encore le diabète de type I.

Afin de poursuivre la diversification de nos produits candidats en développement, la Société étudie également l'utilisation de

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sa plateforme technologique dans le développement d'outils de diagnostic pour les allergies alimentaires. En mai 2016, la Société a annoncé une collaboration mondiale exclusive avec Nestlé Health Science pour le développement et, s'il est approuvé, la commercialisation de MAG1C, un patch test novateur, prêt à l'emploi et standardisé, destiné au diagnostic de l'APLV chez les nourrissons. Dans le cadre de cet accord, DBV est en charge du développement de ce nouveau produit pharmaceutique et, sous réserve de son approbation par les autorités réglementaires, Nestlé Health Science en assurera sa commercialisation mondiale. La Société pourrait recevoir jusqu'à 100 millions d'euros pour les différentesétapesdedéveloppementcliniqueetd'enregistrement, ainsi que de commercialisation du produit, incluant un paiement initial de 10 millions d'euros reçu en juillet 2016.

DBV prévoit de commercialiser en propre ses produits contre les allergies alimentaires en cas d'approbation, en Amérique du Nord. En juin 2016, la Société a ouvert son entité commerciale en Amérique du Nord à Summit, dans le New Jersey. Sous réserve de l'approbation par les autorités réglementaires, elle soutiendra le lancement et la commercialisation de Viaskin™ Peanut. En ce qui concerne les autres zones géographiques qui incluent certains pays européens, et les indications en dehors des allergies alimentaires, DBV pourrait nouer des partenariats avec des sociétés disposant de l'expérience clinique et commerciale adéquate en vue de maximiser la valeur des produits.

1.1.1

STRATÉGIE DU GROUPE

L'ambition de DBV est de devenir la société biopharmaceutique leader dans le développement, la production et la commercialisation de traitements pour les allergies sévères. Les principaux piliers de la stratégie de la Société sont :

  • Obtenir rapidement l'autorisation de mise sur le marché de Viaskin™ Peanut - Le programme de développement de phase III pour Viaskin™ Peanut chez les enfants de 4 à 11 ans allergiques à l'arachide est terminé. En décembre 2015, DBV a initié l'étude pivotale de phase III, PEPITES (Peanut EPIT™ Efficacy and Safety Study) qui s'est terminée en octobre 2017. PEPITES a évalué l'innocuité et l'efficacité de Viaskin™ Peanut 250 µg chez les enfants âgés de 4 à 11 ans allergiques à l'arachide. En novembre 2016, la Société a initié l'étude REALISE, un essai de phase III portant sur l'innocuité chez des enfants allergiques à l'arachide, âgés de 4 à 11 ans. DBV a publié les résultats des études PEPITES et REALISE respectivement en octobre et novembre 2017. Dans le cadre de sa stratégie de développement clinique, la Société étudie également des indications commerciales supplémentaires pour Viaskin™ Peanut auprès d'autres populations de patients et a notamment lancé une étude clinique de phase III, EPITOPE, en août 2017 pour traiter les nourrissons âgés de 1 à 3 ans. La Société a obtenu les statuts de « Fast track » et « Breakthrough therapy » par la FDA pour Viaskin™ Peanut dans l'indication enfant. La FDA a accepté l'évaluation de la demande de BLA pour Viaskin™ Peanut dans le traitement de l'allergie à

l'arachide chez les enfants âgés de 4 à 11 ans en octobre 2019, et la Société prévoit de proposer Viaskin™ Peanut aux patients au cours du second semestre 2020, s'il venait à être approuvé.

• Pour suivre le développement de la plateforme

1

technologique Viaskin™ dans d'autres domaines liés aux

allergies alimentaires dont les besoins médicaux ne sont

pas satisfaits - Après l'approbation et la commercialisation

potentielles de Viaskin™ Peanut aux États-Unis, DBV a

l'intention d'évaluer de manière exhaustive les produits

candidats de son pipeline, notamment Viaskin™ Milk et

Viaskin™ Egg. La Société a publié les résultats de son étude

clinique de phase II MILES pour le Viaskin™ Milk en février

2018. Elle a obtenu le statut de « Fast Track » de la FDA pour

le Viaskin™ Milk en septembre 2016 pour le traitement de

l'allergie aux protéines du lait de vache chez les enfants de

2 à 17 ans. Le développement préclinique de Viaskin™ Egg a

débuté au premier semestre 2015.

  • Devenir une société biopharmaceutique totalement intégrée, dédiée à la commercialisation de ses produits aux États-Unis et dans les principaux marchés - DBV capitalise sur l'expertise unique de ses équipes en matière d'allergie alimentaire pour faire progresser rapidement le développement clinique et l'enregistrement de ses produits aux États-Unis et dans d'autres marchés majeurs. Dans la perspective de la mise sur le marché de Viaskin™ Peanut, DBV poursuit le développement de ses outils de production et de sa structure commerciale. Par ailleurs, en raison du faible nombre et de la spécificité des prescripteurs dans ses marchés cibles, DBV entend commercialiser seule ses produits dans l'allergie alimentaire, via sa propre force de vente.
  • Maximiser la valeur de la plateforme technologique Viaskin™ par la constitution d'un portefeuille de produits d'immunothérapie - Le potentiel de la plateforme technologique Viaskin™ dépasse les allergies alimentaires. Afin d'élargir son portefeuille de produits, la Société a initié des essais de validation de « preuve de concept » dans le domaine des maladies inflammatoires et auto-immunes, incluant une étude clinique conduite au « Children's Hospital of Philadelphia » (« CHOP ») dans le traitement de l'œsophagite à éosinophiles (EoE), une maladie inflammatoire de l'œsophage dont les conclusions ont été présentées en décembre 2018 et février 2019. En collaboration avec les Hôpitaux Universitaires de Genève (« HUG ») et BioNet-Asia Co. Ltd, DBV conduit son premier essai de validation de « preuve de concept » chez l'homme, Viaskin™ rPT, étude clinique de preuve de concept de phase I portant sur l'évaluation de la réactivation de l'immunité contre la toxine pertussique (coqueluche). Les premières données ont été annoncées en mars 2017, et des données complémentaires ont été présentées en septembre 2018. En outre, la Société étudie différentes indications précliniques, qui pourraient contribuer au développement de sa filière de produits, notamment des applications pour la maladie de Crohn, ainsi que des opportunités et collaborations de recherche de stade précoce. Elle prévoit de nouer des collaborations ciblées avec des sociétés pharmaceutiques et

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biotechnologiques leaders possédant une expertise clinique approfondie ou une vaste infrastructure commerciale dans d'autres domaines thérapeutiques intéressants pour la Société, afin d'accélérer le développement de ses produits et d'en maximiser la valeur.

1.1.2

LE SECTEUR

Les allergies constituent un problème de santé d'envergure mondiale de plus en plus préoccupant.

L'allergie est considérée comme « une maladie du monde développé » en raison de la corrélation entre sa prévalence et l'élévation du niveau de vie. Des études épidémiologiques suggèrent que plus de la moitié des Américains sont sensibilisés

  • au moins un allergène. Les changements environnementaux et l'évolution des modes de vie, l'urbanisation, la pollution, la modification des habitudes alimentaires, l'élaboration de normes sanitaires et la diminution des infections bactériennes chroniques sont autant de facteurs qui semblent avoir favorisé l'augmentation rapide de la prévalence des allergies dans l'ensemble du monde développé.

1.2

ACTIVITÉ ET ORGANISATION DU GROUPE

1.2.1

LES ALLERGIES : UN DÉRÉGLEMENT DU SYSTÈME IMMUNITAIRE

Contexte des réactions allergiques

Une réaction allergique constitue une réponse immunitaire inappropriée de l'organisme à une substance étrangère ou à un allergène. Bien que l'exposition à un allergène puisse être relativement sans danger pour la plupart des gens, chez certaines personnes, elle peut provoquer une réaction allergique d'un degré de gravité variable. Une réaction allergique évolue généralement en deux étapes.

Au cours de la première étape, la réponse immunitaire allergique commence par la sensibilisation à un allergène. La première fois qu'un allergène pénètre dans le corps à travers la peau ou les muqueuses, par exemple par les yeux ou les voies respiratoires et digestives, le système immunitaire identifie l'élément étranger comme dangereux et commence à produire des anticorps spécifiques contre lui. Les anticorps sont des substances produites par le système immunitaire qui reconnaissent et éliminent certains éléments étrangers auxquels le corps est exposé. Le système immunitaire produit différents types d'anticorps qui ciblent des allergènes spécifiques. Les personnes atteintes d'allergies connaissent ce phénomène sous le nom de sensibilisation.

Au cours de la deuxième étape de la réaction allergique, c'est- à-dire après une nouvelle exposition à l'allergène, le système immunitaire déjà sensibilisé est prêt à réagir. Les anticorps cherchent alors à éliminer l'allergène en déclenchant une série de réponses de défense provoquant une réaction allergique. Dans de nombreux types d'allergies, y compris les allergies alimentaires, les anticorps IgE jouent un rôle crucial dans le développement de la maladie allergique. Il est démontré que les IgE se fixent aux allergènes et déclenchent la libération de substances cellulaires qui peuvent provoquer une inflammation et ainsi déclencher une série de réactions allergiques en cascade. La gravité des réactions allergiques peut varier et entraîner des symptômes

tels que de l'urticaire, des démangeaisons, des gonflements, un essoufflement, des vomissements et une arythmie cardiaque. La durée des réactions varie elle aussi et, à moins de recevoir un traitement approprié, les patients allergiques ressentent ces symptômes fréquemment. La réaction allergique la plus grave est l'anaphylaxie. Celle-ci, si elle n'est pas traitée rapidement par injection d'épinéphrine, peut évoluer vers un choc anaphylactique entraînant une chute rapide de la tension artérielle, une perte de conscience, voire la mort en quelques minutes.

1.2.2

ENJEUX ACTUELS DU TRAITEMENT ET DE LA GESTION DES PATIENTS ALLERGIQUES

Traitements symptomatiques des allergies et leurs limites

Il n'existe qu'un seul produit approuvé pour les patients allergiques auxarachides,produitayantreçul'approbationdelaFDAenjanvier 2020. Il existe en revanche, pour les allergies respiratoires, des traitements symptomatiques tels que les antihistaminiques, les bronchodilatateurs et les corticostéroïdes. Les antihistaminiques sans effet sédatif tels que les antihistaminiques H1 représentent le traitement de référence des allergies respiratoires. Les deux médicaments antihistaminiques principaux sont l'Allegra et le Zyrtec. Une autre méthode de traitement symptomatique vise à bloquer la production des IgE, les anticorps de l'allergie.

Ces traitements traitent les symptômes de l'allergie, et n'ont pas de visée curative des causes sous-jacentes de la réaction allergique. Par conséquent, une fois le traitement terminé, le patient sera à nouveau sensible à l'allergène et souffrira d'une réaction allergique similaire en cas de réexposition à cet allergène.

Traitements d'urgence et leurs limites

Les allergies peuvent provoquer des réactions graves qui peuvent nécessiter des traitements d'urgence, par exemple lors de

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réactions anaphylactiques. L'épinéphrine, également connue sous le nom d'adrénaline, est le traitement le plus courant des réactions anaphylactiques et est généralement administrée par injection. Le type d'injection d'épinéphrine le plus couramment utilisé est l'Epipen, adapté au traitement d'urgence des réactions allergiques graves, y compris d'anaphylaxie soudaine. Les patients présentant un risque d'anaphylaxie reçoivent au préalable des instructions de leur médecin sur la manière de reconnaître les symptômes d'anaphylaxie et sur l'utilisation des Epipen. Les injections d'épinéphrine peuvent soulager les symptômes d'anaphylaxie, mais elles ne traitent ni ne s'attaquent aux causes sous-jacentes de la maladie allergique.

1.2.3

LES DÉSENSIBILISATIONS ET LEURS LIMITES

Une autre stratégie thérapeutique pour le traitement des allergies consiste en un type d'immunothérapie spécifique appelé plus communément la désensibilisation. La désensibilisation consiste

  • administrer de façon répétée des quantités croissantes d'allergènes pour diminuer la réactivité des patients allergiques. La désensibilisation est reconnue par l'Organisation Mondiale de la Santé(OMS)commeletraitementthérapeutiquederéférencepour l'allergie. Cette méthode est largement utilisée dans les allergies respiratoires et les allergies aux piqûres d'insectes. Ce traitement se fait traditionnellement par des injections sous-cutanées de doses croissantes de l'allergène à fréquence régulière, à l'hôpital, sous la supervision d'un médecin. Des modes d'administration moins invasifs, notamment les gouttes et comprimés sublinguaux (placés sous la langue) ont été mis au point pour permettre un traitement qui puisse être administré à domicile. Chez les patients allergiques aux acariens ou aux pollens, la désensibilisation par voie injectable est la méthode de référence.

En outre, l'immunité acquise grâce aux techniques actuelles de désensibilisation pourrait être de courte durée dans la mesure où de nombreux patients ne sont pas capables de tolérer l'allergène de façon permanente. Une approche thérapeutique susceptible d'améliorer le niveau de tolérance à l'allergène serait particulièrement avantageuse sur le plan clinique et social.

Les allergies alimentaires et pédiatriques constituent d'importants besoins cliniques insatisfaits

Selon un article publié par l'AAAAI, les allergies alimentaires touchent environ 3 à 5 % de la population américaine et plusieurs études récentes indiquent qu'environ 8 % des enfants sont touchés par un type d'allergie alimentaire. Les allergies alimentaires, plus particulièrement, peuvent déclencher des réactions extrêmement dangereuses et provoquent souvent un choc anaphylactique. Selon un article publié dans la revue Immunology and Allergy Clinics of North America, les allergies alimentaires, principalement à l'arachide, sont responsables de 150 à 200 décès par an aux États-Unis. Les Centers for Disease Control and Prevention ont annoncé que les allergies alimentaires sont responsables de plus de 300 000 consultations

de soins ambulatoires par an chez les enfants de moins de 18 ans. Toutes les trois minutes, une réaction allergique envoie une personne aux services des urgences, ce qui représente 200 000 admissions par an, et toutes les six minutes, il s'agit d'une réaction 1 anaphylactique. Une étude américaine récente révèle que le nombre d'hospitalisations chez les enfants de moins de 18 ans

  • la suite d'un diagnostic d'allergie alimentaire sur la période 2004-2006 a augmenté de 350 % par rapport à la période 1998-2000. Selon un article publié dans la revue Immunology and Allergy Clinics of North America, la majorité des réactions anaphylactiques mortelles chez les patients sont provoquées par une allergie à l'arachide.

Si la réaction allergique aux aliments la plus sévère est le choc anaphylactique, les patients souffrent aussi d'une mauvaise qualité de vie. Les symptômes ont tendance à disparaître dans les heures qui suivent l'exposition mais, dans certains cas, ils peuvent affecter les patients pendant plusieurs jours. Les réactions comprennent, mais ne se limitent pas à, des sensations d'inconfort cutané, des symptômes de type rhume des foins, des troubles des fonctions pulmonaires et des complications gastro- intestinales telles que des ballonnements prolongés des nausées, des vomissements ou encore des diarrhées. Dans certains cas, les allergies alimentaires sont également susceptibles d'entraîner des maladies chroniques telles qu'un retard staturo-pondéral chez les enfants ou une maladie inflammatoire allergique de l'œsophage appelée EoE.

Des études récentes indiquent que les patients souffrant d'allergies alimentaires courent un risque particulièrement élevé de voir leur vie quotidienne altérée. Les allergies alimentaires ne se traduisent pas seulement par une incapacité physique, elles sont aussi souvent associées à des traumatismes psychologiques, notamment la crainte de manger, un comportement antisocial et de l'anxiété. En ce qui concerne les enfants, les allergies alimentaires ont également une influence considérable sur les personnes en charge de leurs soins. Une étude récente révèle que la qualité de vie des enfants souffrant d'une allergie à l'arachide est davantage détériorée que celle des enfants souffrant d'un diabète insulinodépendant.

Il n'existe que des options de traitement limitées pour les allergies alimentaires

Il n'existe qu'un seul produit approuvé pour les patients allergiques aux arachides, produit ayant reçu l'approbation de la FDA en janvier 2020. Pour les autres allergies alimentaires, il n'existe aucun traitement symptomatique ou modificateur de la maladie. Il existe deux mesures importantes permettant de prévenir les manifestations cliniques : la nécessité d'éviter strictement les allergènes alimentaires et le développement d'un traitement précoce des réactions allergiques. L'éviction stricte des allergènes alimentaires est toutefois difficile à réaliser, surtout chez les enfants. Certains aliments peuvent contenir des traces cachées d'allergènes, l'étiquetage est souvent trompeur et les contaminations, par certains allergènes alimentaires, d'aliments supposés ne pas en contenir se produisent régulièrement. À titre d'exemple, selon un article publié dans le Journal of Allergy and

DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019 / 13

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Clinical Immunology, il est estimé qu'une exposition accidentelle

  • l'arachide chez les patients qui y sont allergiques a lieu une fois tous les trois à cinq ans et que l'incidence annuelle de l'ingestion accidentelle est de 15 à 40 %.

Le traitement des allergies à un âge précoce peut modifier le cours de la maladie

De récentes études scientifiques ont démontré que le traitement précoce de l'allergie permettait de prévenir l'évolution vers les maladies allergiques ou le développement de polyallergies. Une étude portant sur des enfants désensibilisés aux pollens suivis pendant 5 ans a montré que le traitement précoce de l'allergie aux pollens avait un impact positif sur la réduction ultérieure de l'asthme. Cette intervention précoce effectuée quand le système immunitaire n'est pas encore arrivé à maturité est appelée

  • fenêtre d'opportunité ». Les recherches ont ainsi montré que combattre les allergies pendant cette période de la vie revêtait vraisemblablement une importance clinique capitale.

Mais les techniques actuelles sont mal adaptées au traitement des jeunes enfants :

  • d'une part, les injections sont mal tolérées par les enfants et doivent être effectuées sous stricte surveillance médicale ;
  • d'autre part, les méthodes sublinguales, mises au point pour favoriser l'administration à domicile, ne sont globalement pas adaptées aux jeunes enfants qui ne sont pas capables de conserver le produit suffisamment longtemps sous la langue pour que la prise soit effective (minimum deux minutes avant de l'avaler). Par ailleurs, l'administration sublinguale chez l'enfant est parfois mal tolérée. Les comprimés, pour leur part, présentent également un risque d'aspiration.

Suite aux préoccupations relatives au profil d'innocuité, les méthodes existantes sont limitées aux enfants âgés de 6 ans minimum. En raison de ces limitations, une commercialisation

  • grande échelle de ces méthodes de désensibilisation chez les jeunes enfants s'est avérée impossible, même si les recherches médicales ont démontré qu'un traitement allergique précoce pendant la « fenêtre d'opportunité » représentait le meilleur traitement prophylactique et thérapeutique de la maladie.

En décembre 2016, un panel d'experts parrainé par le NIAID, une division du National Institute of Health, a mis à jour les directives cliniques à l'intention des prestataires de soins de santé pour l'introduction précoce d'aliments contenant de la protéine d'arachide dans le régime des nourrissons, avec pour objectif de prévenir le développement d'une allergie à l'arachide chez les patients présentant un risque élevé de la développer. Les nouvelles directives complémentaires pour la prévention de l'allergie à l'arachide ont été incluses au supplément des directives de 2010 pour le diagnostic et le traitement des allergies alimentaires aux États-Unis. L'élaboration des directives complémentaires a été initiée suite à de nouvelles données suggérant que l'allergie à l'arachide pourrait être prévenue grâce à l'introduction précoce

d'aliments en contenant. Cependant, une introduction précoce d'aliments contenant des arachides ne constitue pas un traitement contre cette allergie. Ces directives sont limitées aux nourrissons considérés comme présentant un risque élevé, suite à un diagnostic antérieur d'eczéma, d'allergie aux œufs ou les deux. Les nouvelles directives recommandent également que le régime des nourrissons ne présentant pas d'eczéma ou d'allergie alimentaire soit librement composé d'aliments contenant des arachides. Le régime alimentaire des patients diagnostiqués avec une allergie à l'arachide ne doit pas inclure de produits en contenant à cause des potentiels risques de réactions anaphylactiques ou fatales.

Il existe un besoin urgent de mettre au point un traitement sûr, efficace et pratique pour les patients souffrant d'allergies alimentaires

Pour toutes ces raisons, les patients souffrant d'allergies alimentaires, en particulier les jeunes enfants, les personnes en charge de leurs soins et leurs cliniciens ont longtemps cherché un traitement sûr, efficace et pratique. La désensibilisation est considérée comme l'approche thérapeutique souhaitable sous réserve que la procédure limite les effets indésirables graves et soit facile à administrer et efficace. Une approche thérapeutique

  • long terme serait la plus souhaitable. Bien qu'Aimmune ait reçu l'approbation de la FDA, en janvier 2020, de son produit candidat, Palforzia, pour les patients allergiques aux arachides, la Société est convaincue qu'il reste un besoin non satisfait pour de nombreux patients allergiques aux arachides. La Société pense que le bénéfice clinique, le taux élevé d'observance et le faible taux d'abandon observés dans ses programmes cliniques à ce jour, sont des caractéristiques essentielles du produit expérimental ViaskinTM Peanut. ViaskinTM Peanut est administré quotidiennement sous la forme d'un patch de 250 µg, appliqué sur le dos des enfants allergiques aux arachides, avec une dose constante. En outre, lors des essais cliniques, aucune restriction des activités quotidiennes n'a été exigée et l'ingestion d'arachides n'a pas été nécessaire. Par exemple, une étude externe portant sur 200 enfants allergiques aux arachides, les enfants ont exprimé leur préférence pour un traitement par patch plutôt que par voie orale, principalement en raison de la difficulté perçue de l'administration du traitement et la crainte d'ingérer des arachides(1).

Une solution : l'immunothérapie par voie épicutanée (Epicutaneous Immunotherapy, EPIT™) au moyen de notre plateforme technologique Viaskin™

Au cours des quinze dernières années, DBV Technologies a mis au pointuneplateformetechnologiqued'immunothérapieinnovante qui offre les perspectives d'un effet thérapeutique durable par l'administration de principes actifs, notamment des allergènes, via la peau saine. Cette plateforme technologique, appelée Viaskin™, se présente sous la forme d'un patch électrostatique qui délivre l'allergène par voie épicutanée. Une fois administré, l'antigène se concentre dans les couches superficielles de la peau

  1. Présentation de Greenhawt M, et al. à la conférence annuelle de l'American College of Allergy, Asthma & Immunology. Du 7 au 11 novembre 2019, Houston, TX. Abstract #D302.

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où il active le système immunitaire en ciblant spécifiquement les cellules de Langerhans, sans passer par la circulation sanguine. Cette nouvelle approche d'immunothérapie porte le nom d'« immunothérapie épicutanée » (EPIT™, pour Epicutaneous Immunotherapy). D'après ses essais et recherches, DBV estime que l'EPIT™ possède les propriétés potentielles requises pour fournir tous les bénéfices attendus d'un traitement des allergies en permettant d'éviter la survenue de réactions allergiques sévères ou potentiellement mortelles.

Viaskin - Le premier produit candidat d'immunothérapie épicutanée

Troiscaractéristiquesimportantesdelaplateformetechnologique Viaskin™ contribuent à son innocuité et à son efficacité :

  • Le patch Viaskin™ contient l'antigène sous forme sèche, ce qui lui permet la conservation optimale de ses propriétés immunologiques.
  • Le patch Viaskin™ forme avec la peau une chambre de condensation. Ce phénomène augmente la perspiration naturelle de la peau et permet la solubilisation de l'antigène,

ce qui lui permet de pénétrer dans les couches supérieures de

1

l'épiderme. Ici, l'antigène est proche des cellules présentatrices

de l'antigène les plus tolérogènes de l'organisme, les cellules de Langerhans.

  • Le patch Viaskin™ délivre l'antigène directement aux cellules de Langerhans sans atteindre la circulation sanguine, ce qui permet d'éviter les réactions allergiques systémiques. Ce mécanisme d'action explique l'innocuité de Viaskin™ observée dans de nombreux essais cliniques, menés sur plus de 1 000 patients.

Le schéma ci-dessous illustre les principaux composants du patch Viaskin™ :

Peau

Peau

Sur-adhésif

film PET

Couronne

Chambre de

Les principaux éléments du mécanisme d'action du patch Viaskin™ sont les suivants :

Le patch, au centre duquel se trouve une couche sèche d'allergène, est appliqué sur la peau saine sans préparation préalable.

La chambre de condensation qui se forme entre la peau et le centre du patch permet l'hyperhydratation de la peau et l'accumulation d'eau.

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L'accumulation d'eau solubilise l'allergène. Grâce à cette chambre de condensation, l'épiderme devient plus perméable et permet le passage de l'allergène dans l'épiderme.

Une fois dans l'épiderme, l'allergène est capturé par une population de cellules hautement spécialisées : les cellules de Langerhans. Ces cellules sont capables de capturer les protéines à la surface de la peau, de les traiter et d'en présenter les épitopes aux lymphocytes présents dans les ganglions lymphatiques.

Viaskin - Cible les propriétés immunologiques uniques des cellules de Langerhans épicutanées

L'effet de Viaskin™ sur le système immunitaire a fait l'objet de nombreuses analyses et publications scientifiques présentées dans les grandes revues médicales et des conférences spécialisées. Ces études portant sur le mécanisme d'action ont permis à DBV de caractériser le mécanisme d'action innovant du patch Viaskin™.

Son mécanisme d'action est unique et différencié car il cible spécifiquement les cellules dendritiques de la peau, appelées cellules de Langerhans, qui captent l'antigène et migrent vers les ganglions lymphatiques pour activer le système immunitaire sans passage de l'antigène dans la circulation sanguine. Suite à la présentation de l'antigène aux cellules T dans les ganglions lymphatiques, les lymphocytes T régulateurs, qui sont les principaux facteurs dans la régulation négative de la réponse Th2, sont activés tout en ayant une faible influence sur l'expression Th1, régulant ainsi la réponse immunitaire.

Les cellules Th2 sont considérées comme jouant un rôle dans les réponses allergiques, car les allergies sont connues pour être des affections à dominante Th2. La production d'IgE, qui peut provoquer une inflammation et déclencher des réactions allergiques est provoquée par une réponse Th2 élevée. À l'inverse, une réponse immunitaire normale, ou non allergique, à un allergène se caractérise habituellement par une réponse Th1/ Th2 équilibrée.

L'EPIT™ peut rééquilibrer la réaction immunitaire en diminuant ou en régulant négativement la réponse Th2 aux allergènes, en maintenant l'équilibre entre Th1 et Th2 et en stimulant ainsi la tolérance à long terme face aux futures expositions aux allergènes.

La première présentation du mécanisme de notre patch Viaskin™ a été réalisée au congrès annuel de 2016 de l'AAAAI à Los Angeles, en Californie.

Viaskin - Des bénéfices cliniques convaincants

L'approche innovante de l'immunothérapie par voie épicutanée ouvre la possibilité d'offrir des bénéfices cliniques essentiels aux patients souffrant d'allergies sévères :

  • L'approche épicutanée ciblant les cellules de Langerhans induit une réaction immunitaire au profil hautement tolérogène : en délivrant l'allergène immédiatement au niveau du ganglion lymphatique par le biais des cellules de Langerhans, l'EPIT™ active des Tregs spécifiques qui peuvent réguler négativement la réaction de type Th2. L'absence du passage des allergènes dans la circulation sanguine explique l'innocuité des produits en développement. L'activation du système immunitaire au niveau du ganglion lymphatique explique l'efficacité et le caractère unique de l'EPIT™.
  • Le patch Viaskin™ rend possible une exposition continue à l'antigène, ce qui ouvre la possibilité de promouvoir une tolérance durable : le patch Viaskin™ contient l'allergène dans son état antigénique original, ce qui permet à la peau d'être exposée en continu à l'allergène au fil du temps. La Société pense que cela favorise un effet thérapeutique durable.
  • Le profil de sécurité et la facilité d'utilisation de Viaskin™ pourraient permettre le traitement des allergies à un très jeune âge. Dans la mesure où la technologie Viaskin™ est facile à utiliser et que son profil d'innocuité est bien démontré, la Société estime qu'elle permettra de traiter tous les patients souffrant d'allergie sévère, y compris chez les très jeunes enfants, et ce sans risque de réaction anaphylactique. De ce fait, elle pense que son approche permettra le traitement précoce de l'allergie chez les enfants pendant la « fenêtre d'opportunité », ce qui pourrait prévenir la progression de la maladie chez ces patients ou le développement de polyallergies.

La Société estime que la capacité de Viaskin™ à induire des réponses immunologiques épicutanées peut également s'appliquer à d'autres domaines thérapeutiques, comme la vaccination et le traitement des maladies inflammatoires et auto-immunes.

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1.2.4

LES PRODUITS

Notre principal produit candidat est le Viaskin™ Peanut développé pour le traitement de l'allergie à l'arachide chez l'enfant, l'adolescent et l'adulte. La Société a lancé un programme complet de phase III conçu pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de Viaskin™ Peanut chez l'enfant. Dans le cadre du développement de ce programme de phase III, la Société a initié, en décembre 2015, l'étude PEPITES (Peanut EPIT™ Efficacy and Safety Study), une étude pivotale de phase III. PEPITES évalue l'innocuité et l'efficacité de Viaskin™ Peanut 250 µg après douze mois de traitement chez 356 enfants âgés de 4 à 11 ans, allergiques à l'arachide. En novembre 2016, la Société a également lancé l'étude REALISE (REAL Life Use and Safety of EPIT™), conçue pour évaluer l'utilisation et l'innocuité de Viaskin™ Peanut 250 µg dans la pratique clinique courante chez environ 394 enfants âgés de 4 à 11 ans, allergiques à l'arachide. Les patients ayant terminé la période de traitement en aveugle d'une durée de 12 mois dans l'étude PEPITES étaient éligibles au recrutement dans l'étude PEOPLE (PEPITES OPen Label Extension Study), un essai d'extension de phase III évaluant l'efficacité et l'innocuité à long terme de Viaskin™ Peanut 250 µg chez les enfants pendant une période allant jusqu'à 36 mois. Dans le cadre de l'étude PEOPLE, les patients ayant reçu du Viaskin™ Peanut 250 µg vont recevoir le produit actif pendant deux années supplémentaires tandis que les patients ayant reçu le placebo seront traités au Viaskin™ Peanut 250 µg pendant 3 ans. Les résultats des études PEPITES et REALISE ont été publiés respectivement en octobre et novembre 2017. En janvier 2020, la Société a annoncé les principaux résultats de l'essai d'extension de phase III de trois ans, PEOPLE.

Les résultats de PEPITES et REALISE ont servi de base à notre soumission réglementaire aux États-Unis, pour l'utilisation de Viaskin™ Peanut chez les patients allergiques aux arachides âgés de 4 à 11 ans. En février 2018, la Société a annoncé que la Food and Drug Administration (« FDA ») aux États-Unis confirmait que les données d'efficacité et d'innocuité disponibles suffisaient au dépôt du dossier d'autorisation de mise sur le marché de Viaskin™ Peanut pour le traitement de l'allergie à l'arachide chez les enfants de 4 à 11 ans.

En octobre 2018, la Société a annoncé la soumission de sa demande de BLA pour Viaskin™ Peanut auprès de la FDA pour le traitement de l'allergie à l'arachide chez les enfants de 4 à 11 ans. En décembre 2018, la Société a volontairement retiré sa demande de BLA pour Viaskin™ Peanut, à la suite d'échanges avec la FDA concernant des demandes de données complémentaires sur les procédures de fabrication et les contrôles qualité. En août 2019, la Société a annoncé la soumission de sa demande de BLA pour Viaskin™ Peanut auprès de la FDA. Cette soumission apporte les compléments d'informations sur les procédures de fabrication et de contrôle qualité demandées par la FDA en décembre 2018, lorsque la Société avait volontairement retiré sa première demande de BLA. En octobre 2019, la Société a annoncé que la FDA avait accepté l'évaluation de sa demande de BLA pour Viaskin™ Peanut dans le traitement de l'allergie à

l'arachide chez les enfants âgés de 4 à 11 ans. L'acceptation de cette demande d'enregistrement par la FDA marque le début d'une période d'examen approfondi du dossier pendant laquelle

des inspections réglementaires seront notamment menées par 1 cette dernière. La date cible de l'obtention de l'enregistrement

final indiquée par la FDA, et ouvrant le droit à la commercialisation de Viaskin™ Peanut, serait le 5 août 2020. En février 2020, la FDA avait indiqué que la réunion du Comité Consultatif sur les produits allergènes se tiendrait le 15 mai 2020 pour discuter de la demande de licence de produit biologique (Biologics License Application ou BLA) pour Viaskin™ Peanut.

Le 16 mars 2020, la Société a annoncé que la FDA avait informé que, lors de l'examen de sa demande de BLA, elle avait identifié des interrogations concernant l'efficacité, et notamment l'impact de l'adhésion locale du patch. Par conséquent, la réunion du Comité consultatif sur les produits allergènes visant à examiner le BLA n'aura plus lieu comme prévue le 15 mai 2020. La Société est en contact avec la FDA concernant la soumission éventuelle d'informations supplémentaires, obtenues dans le cadre de son programme clinique, et relatives à l'adhésion locale du patch, ainsi que la soumission éventuelle, dans le cadre de l'examen en cours du BLA, de résultats d'efficacité à long terme de l'étude d'extension ouverte de trois ans, PEOPLE, afin de répondre aux questions de la FDA. À l'heure actuelle, DBV Technologies n'a reçu aucune information supplémentaire concernant le calendrier d'examen du BLA, et, à la connaissance de DBV Technologies, la date cible du 5 août 2020 reste inchangée pour le moment. Néanmoins, la soumission d'informations supplémentaires auprès de la FDA pourrait constituer une modification majeure du BLA et repousser la date cible d'obtention de l'enregistrement final.

La Société développe également Viaskin™ Peanut pour les nourrissons âgés de 1 à 3 ans. En août 2017, la Société a lancé

  • EPIT™ in Toddlers with Peanut Allergy », ou EPITOPE, un essai clinique de phase III évaluant l'innocuité et l'efficacité de Viaskin™ Peanut dans le traitement de patients allergiques aux arachides âgés de 1 à 3 ans. En septembre 2018, la Société a annoncé que le Data and Safety Monitoring Board (« DSMB »), un organisme indépendant, avait terminé son examen de l'innocuité de la partie A de l'étude EPITOPE et n'avait identifié aucun problème d'innocuité pour les patients recrutés dans la partie A de l'étude, recommandant que l'étude se poursuive comme prévu avec la dose de 250 µg choisie pour l'étude dans la partie B. La Société prévoie d'annoncer les résultats principaux de la partie A de l'essai EPITOPE au cours du premier semestre 2020. Suite aux recommandations positives du DSMB, la Société a initié la partie B de l'étude EPITOPE en octobre 2018. L'étude devrait inclure environ 350 nourrissons aux États-Unis,en Europe, en Australie et au Canada et prévoit d'annoncer son nouveau calendrier d'achèvement du recrutement des patients au cours du premier semestre 2020. Les patients ayant terminé la période de traitement en aveugle de l'étude EPITOPE étaient éligibles au recrutement dans l'étude EPOPEX (EPITOPE Open-Label Extension Study to Evaluate the Long-Term Clinical Benefit and Safety of Viaskin™ Peanut in Peanut-Allergic Children), un essai d'extension de phase III évaluant l'efficacité et l'innocuité à long

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terme de Viaskin™ Peanut 250 µg chez les nourrissons. Dans le cadre de l'étude EPOPEX, les patients ayant reçu du Viaskin™ Peanut 250 µg vont recevoir le produit actif pendant deux années supplémentaires tandis que les patients ayant reçu le placebo seront traités au Viaskin™ Peanut 250 µg pendant 3 ans.

Le second produit candidat, Viaskin™ Milk, est développé à l'intention des enfants (notamment le nourrisson) en vue du traitement de l'allergie aux protéines du lait de vache (ALVP IgE-médiée). Les données de preuve de concept provenant d'un essai clinique pilote évaluant Viaskin™ Milk ont été publiées en 2010 dans The Journal of Allergy and Clinical Immunology. En novembre 2014, la Société a initié l'étude clinique MILES de phase I/II multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo, et randomisée portant sur le profil d'innocuité et l'efficacité de Viaskin™ Milk chez 198 patients atteints d'ALVP IgE- médiée. L'étude MILES (« MILk Efficacy and Safety ») a été conçue pour identifier la dose optimale chez les enfants âgés de 2 à 11 ans et les adolescents de 12 à 17 ans. La partie A (phase I) s'est terminée en juin 2015. En février 2018, la Société a annoncé les résultats positifs de la partie B. Viaskin™ Milk 300 µg s'est révélé être la dose la plus efficace chez les enfants (intention de traiter (ITT) : p = 0,042). La Société estime que ces résultats permettront d'engager les discussions avec les autorités réglementaires mondiales sur les contours de futures études.

En outre, DBV Technologies développe actuellement un troisième produit candidat, Viaskin™ Egg, pour le traitement des allergies aux œufs de poule. Lors du premier semestre 2015, la Société a commencé des travaux précliniques pour ce produit candidat dans l'objectif d'initier un programme clinique, sous réserve que ces études s'avèrent prometteuses.

Afin de soutenir sa stratégie innovante pour l'extension des applications thérapeutiques au-delà des allergies alimentaires, la Société a lancé des essais de « preuve de concept » dans le domaine des maladies inflammatoires et auto-immunes. En novembre 2015, le Dr Jonathan Spergel du Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) a commencé une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo et randomisée pour évaluer le profil d'innocuité et l'efficacité de Viaskin™ Milk chez l'enfant atteint de EoE induite par le lait. Les résultats provenant de cette étude sur 20 patients ont été présentés et publiés en décembre 2018,en février 2019 et en février 2020 par le CHOP. Une réduction du nombre d'éosinophiles a été observée dans cet ensemble de données préliminaires, montrant un lien possible entre la peau et le tube gastro-intestinal En septembre 2016, la Société a également lancé son premier essai « preuve de concept » chez l'humain dans le domaine des vaccins de rappel, qui étudie l'utilisation de Viaskin™ rPT dans un essai de phase I portant sur la capacité de ce produit à réactiver l'immunité contre la toxine Bordatella pertussis chez 60 adultes sains. Cet essai de phase I portant sur Viaskin™ rPT se déroule en collaboration avec Geneva University Hospitals (HUG) et BioNet-Asia Co. Ltd. L'administration des doses dans la première cohorte de l'étude s'est terminée en septembre 2016, et le

comité de suivi des données d'innocuité (DSMB) a conclu qu'il n'existait aucun signal d'alerte. Le 30 mars 2017, les résultats ont été annoncés. Le critère principal de l'étude était l'incidence d'événements indésirables (EI) susceptibles de survenir en cours de traitement suite à l'application de Viaskin™ rPT ; les critères secondaires étaient d'évaluer les réponses humorales par rapport à un placebo. En septembre 2018, les données de deux cohortes supplémentaires ont été présentées, montrant qu'à la suite d'une préparation cutanée au laser épidermique, les réponses de rappel anti-PT obtenues par Viaskin™-PT étaient comparables à celles obtenues par Boostrix® dTpa, un vaccin injectable de rappel déjà approuvé.

La Société étudie également l'utilisation de la plateforme technologique Viaskin™ dans le développement d'outils diagnostiques pour les allergies alimentaires. En mai 2016, elle a annoncé une collaboration exclusive avec Nestlé Health Science dans l'objectif de développer le MAG1C, un test prêt à l'emploi pour le diagnostic de l'allergie aux protéines de lait de vache. Dans le cadre de cet accord exclusif, DBV est en charge du développement de ce nouveau produit pharmaceutique et, sous réserve de son approbation par les autorités réglementaires, Nestlé Health Science assurera sa commercialisation mondiale.

1.2.4.1 VIASKIN® PEANUT

n Viaskin Peanut

Contexte

L'allergie à l'arachide est l'une des allergies alimentaires les plus fréquentes, susceptible d'entraîner des réactions allergiques sévères, voire mortelles, notamment l'anaphylaxie. L'éviction stricte de l'arachide est essentielle, car même des traces peuvent provoquer des réactions allergiques sévères. D'après des études récentes, les allergies alimentaires, principalement l'allergie à l'arachide, sont responsables de 150 à 200 décès par an aux États-Unis et de plus de 200 000 consultations aux urgences. Bien que la plus sévère réaction allergique à l'arachide soit le choc anaphylactique, de nombreux patients souffrent également d'une mauvaise qualité de vie. L'allergie à l'arachide a des effets sur la qualité de vie et est souvent associée à des traumatismes psychologiques, notamment la crainte de manger, un comportement antisocial et l'anxiété.

Cette allergie semble être en progression et sa prévalence a augmenté ces dix dernières années. D'après un article publié dans The Journal of Allergy and Clinical Immunology, une enquête récente menée aux États-Unis a indiqué que les allergies

  • l'arachide et aux fruits à coque touchent environ 1 % de la population américaine, soit plus de 3 millions de personnes. Deux études récentes, menées aux États-Unis et au Royaume- Uni, démontrent que, chez l'enfant de moins de 5 ans, l'allergie à l'arachide a doublé en cinq ans. D'après une étude financée par l'organisation Food Allergy Research & Education, Inc. (FARE), le nombre d'enfants allergiques à l'arachide aux États-Unis a

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plus que triplé entre 1997 et 2008. Bien que certains patients guérissent de leur allergie à l'arachide avec l'âge, des recherches indiquent que cette allergie disparaît chez seulement 20 % des patients environ au cours de leur vie.

Programme clinique de phase III - Enfants âgés de 4 à 11 ans - PEPITES et REALISE

PEPITES (Peanut EPIT™ Efficacy and Safety Study)

En décembre 2015, DBV Technologies a initié une étude fondamentale de phase III pour évaluer le profil d'innocuité et l'efficacité de Viaskin™ Peanut 250 µg chez l'enfant âgé de 4 à 11 ans allergique à l'arachide. PEPITES était une étude internationale de phase III, réalisée en double aveugle contre placebo, au cours de laquelle les patients ont reçu, soit un traitement par Viaskin™ Peanut 250 µg, soit le placebo pendant 12 mois selon une répartition 2 :1. Au cours de cette étude, la sensibilité des patients aux protéines d'arachide a été évaluée à l'inclusion, à l'aide d'un test de provocation oral en double

aveugle contre placebo (DBPCFC, double-blind,placebo-

controlled food challenge). Le test DBPCFC était arrêté lorsque

le patient présentait un symptôme objectif, tel que décrit sur

une échelle préétablie, déterminant ainsi le niveau de réactivité

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à l'arachide du patient qui correspond à la dose réactive (ou

DR). Comme dans l'étude VIPES, les patients recevaient une application quotidienne de Viaskin™ Peanut ou de placebo sur 12 mois de traitement. Chaque patch était appliqué sur le dos des patients pour une durée de 24 heures.

PEPITES a randomisé 356 patients allergiques à l'arachide dans 31 centres en Amérique du Nord (Canada et États-Unis), Europe et Australie. La population de patients comprenait un pourcentage élevé de sujets qui présentaient d'autres réactions allergiques. Le niveau de tolérance à l'arachide des patients a été établi en mesurant la dose d'arachide à partir de laquelle le patient commence à présenter des réactions allergiques. Dans le cadre de cette étude, le niveau médian de dose provoquant une réaction allergique était de 100 mg.

La FDA ainsi que l'EMA se sont accordés pour fixer un critère primaire combiné fondé sur une analyse des répondeurs après 12 mois de traitement par Viaskin™ Peanut 250 µg. Pour les patients ayant une dose réactive à l'inclusion égale ou inférieure

  • 10 mg, un patient sera considéré comme répondeur s'il atteint une dose réactive égale ou supérieure à 300 mg de protéines d'arachide après 12 mois de traitement. Pour les patients ayant une dose réactive à l'inclusion supérieure à 10 mg, un patient sera considéré comme répondeur s'il atteint une dose réactive de protéines d'arachide égale ou supérieure à 1 000 mg après 12 mois de traitement. La dose cumulée réactive (DCR) sera également utilisée comme critère d'efficacité secondaire dans l'étude PEPITES pour établir la quantité totale de protéines d'arachide déclenchant les réactions chez les patients au 12e mois de traitement par rapport au placebo. Les marqueurs sérologiques seront également mesurés à l'inclusion, aux 3e, 6e et 12e mois, afin de caractériser les changements immunologiques chez les patients.

Les résultats

En octobre 2017, DBV a annoncé les résultats de PEPITES, montrant une réponse significative avec un profil de tolérance favorable, avec 35,3 % de patients répondant au Viaskin™ Peanut 250 µg après les 12 premiers mois de thérapie comparé à 13,6 % dans le bras placebo (différence entre les taux de réponse = 21,7 %, p = 0.00001 ; 95 % IC = 12,4 % - 29,8 %). Cependant, le critère principal, qui évalue l'intervalle de confiance (IC) à 95 % de la différence des taux de réponse entre le groupe actif et le placebo, n'a pas atteint la limite basse de 15 % de l'IC tel que proposé dans le Plan d'Analyse Statistique soumis à la Food and Drug Administration américaine (« FDA »). DBV a présenté ces résultats lors du congrès annuel 2018 de l'American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI)/World Allergy Organization (WAO) qui se tiendra à Orlando, en Floride, en mars 2018. Les résultats détaillés ont été publiés dans le Journal of the American Medical Association (JAMA) le 22 février 2019.

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Une analyse de la Dose Cumulée Réactive (DCR) - un critère secondaire d'efficacité clé qui mesure la réactivité des patients lors des test de provocation orale contre placebo en double aveugle (DBPCFC) - montre qu'en moyenne, les patients ayant reçu Viaskin™ Peanut 250 µg ont atteint après 12 mois une DCR moyenne de 905,7 mg de protéine d'arachide (médiane de 444 mg) contre 360 mg de protéine d'arachide (médiane de 144 mg) dans le groupe placebo. La DCR moyenne au début de l'étude clinique était de 211 mg (médiane de 144 mg) dans le groupe Viaskin™ Peanut et de 212,5 mg (médiane 144 mg) dans le groupe placebo. Une différence significative de la DCR, un critère d'efficacité secondaire mesurant le seuil de réactivité a été observée entre Viaskin™ Peanut et le placebo (valeur p nominale < 0,001).

Des analyses exploratoires ont démontré que les changements dans les biomarqueurs spécifiques à l'arachide, et notamment l'immunoglobuline E (IgE) et l'immunoglobuline G4 (IgG4), confirment l'effet immunomodulateur de Viaskin™ Peanut. L'augmentation médiane des IgE spécifiques de l'arachide par rapport aux valeurs initiales était plus élevée dans le groupe Viaskin™ Peanut que dans le groupe placebo, respectivement, au mois 3, (70,1 Kilounits d'anticorps par litre [kUA/L] contre 9,8kUA/L)et,aumois6(27,4kUA/Lcontre1,32kUA/L).Cependant, au mois 12, les IgE spécifiques de l'arachide sont revenues près des valeurs initiales dans les deux groupes (1,1 kUA/L vs -1,1 kUA/L). La médiane des IgG4 spécifiques de l'arachide a augmenté au fil du temps dans le groupe Viaskin™ Peanut (changement par rapport

  • la situation au mois 3 : 0,81 mg/L ; mois 6 : 1,79 mg/L ; mois 12 : 3,27 mg/L), tandis que les taux sont demeurés inchangés dans le groupe placebo. Le changement par rapport aux valeurs initiales des IgG4 spécifiques à l'arachide était meilleur en tous points avec le Viaskin™ Peanut par rapport au placebo, et les groupes se sont fortement distingués par ce marqueur étant donné la tendance stable du groupe placebo.

Dans une analyse post-hoc, la majorité des patients traités par Viaskin™ Peanut ont présenté une augmentation de leur DR par rapport au groupe placebo (62,6 % dans le groupe actif contre 28 % dans le groupe placebo) au terme des 12 mois. Une autre analyse post-hoc a montré que 53,1 % des patients traités avec

Viaskin™ Peanut ont augmenté leur DR de base de ≤ 100 mg

  • ≥ 300 mg, comparativement à 19 % dans le groupe placebo.
    D'après la modélisation quantitative des risques de Baumert, cette amélioration de la DR devrait réduire de plus de 95 % le risque de réaction allergique due à une exposition accidentelle à l'arachide.

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Un profil favorable d'innocuité et de tolérance a été observé avec Viaskin™ Peanut. L'observance du traitement était élevée (98,5 %) et les taux de sortie prématurée entre les deux groupes de traitement étaient similaires, 89,9 % des patients ayant complété l'essai clinique. Le taux de sortie prématurée en raison d'effets indésirables apparus en cours de traitement (EI) s'est avéré faible (1,7 %), et le taux global d'EI était comparable entre le groupe traité et le groupe placebo, respectivement 95,4 % et 89,0 %. Les EI les plus fréquemment rapportés étaient des réactions d'intensité légères à modérées, autour du site d'application du patch et qui ont diminué après le premier mois, tant en fréquence qu'en gravité. Aucun effet indésirable gastro-intestinal lié au traitement ou cas d'œsophagite éosinophile n'a été signalé dans cette étude.

Aucun cas d'anaphylaxie grave n'a été signalé au cours de l'essai. Les EIG étaient équilibrés entre le groupe Viaskin™ Peanut et le groupe placebo, à 4,2 % contre 5,1 %, respectivement. Quatre EIG ont été signalés chez trois patients traités par Viaskin™ Peanut (1,3 %) que l'investigateur a déterminé comme ayant un lien possible ou probableavecletraitement.Unfaibletauxd'utilisationd'épinéphrine liée au traitement a été observée (2,9 % dans le groupe traité contre 0,8 % dans le groupe placebo). Dix cas d'anaphylaxie possible ou probablement liés au traitement sont survenus chez huit patients traités par Viaskin™ Peanut (3,4 %) ; tous ont été classés comme légers ou modérés sans signe de complications cardiovasculaires, neurologiques ou respiratoires. Six de ces dix cas ont été traités avec de l'épinéphrine et cinq des huit patients ont continué à prendre Viaskin™ Peanut dans le cadre de l'étude.

Une fois l'étude PEPITES terminée, tous les patients étaient éligibles au recrutement dans l'étude PEOPLE. L'étude PEOPLE (étude de suivi de PEPITES, évaluant l'efficacité à long terme et le profil d'innocuité de Viaskin™ Peanut) est une étude de suivi internationale portant sur les patients ayant participé à l'intégralité de l'essai de phase III PEPITES portant sur Viaskin™ Peanut. Dans le cadre de cette étude, les patients qui ont reçu une dose active de Viaskin™ Peanut 250 µg durant l'étude PEPITES, seront traités pour deux années supplémentaires, et les patients qui ont reçu le placebo au cours de l'étude seront traités par Viaskin™ Peanut 250 µg pour une durée totale de trois ans. En août 2017, la Société a annoncé la fin du recrutement des patients pour l'étude PEOPLE avec 94 % des patients ayant terminé l'étude PEPITES qui ont choisi de passer dans l'étude d'extension.

PEOPLE (PEPITES OPen Label Extension Study)

En janvier 2020, la Société a annoncé les résultats positifs obtenus à l'issue de l'extension en ouvert de trois ans de l'essai

de Phase III PEPITES (PEOPLE) évaluant l'efficacité et l'innocuité à 1 long terme du médicament expérimental Viaskin™ Peanut chez

des enfants de 4 à 11 ans allergiques à l'arachide. Les résultats ont démontré un bénéfice clinique à long terme, comme le montre l'augmentation de la dose réactive (DR), qui peut réduire la probabilité de réaction en cas d'exposition accidentelle aux arachides.

L'étude PEOPLE est une étude d'extension en ouvert toujours en cours évaluant l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité à long terme de Viaskin™ Peanut 250μg chez les patients ayant participé à l'intégralité de l'essai de phase III PEPITES. Sur les 213 patients randomisés dans le bras de l'étude PEPITES recevant le principe actif et qui ont participé aux 12 mois de l'étude, 198 patients ont choisi de participer à l'étude PEOPLE (population chez laquelle l'innocuité a été étudiée). Parmi ces patients, 148 sont considérés comme ayant complété l'étude et 141 patients ont reçu l'intégralité du traitement conformément au protocole de l'étude, et ce, sans déviation majeure. Les données relatives à l'efficacité ont été analysées sur ces 141 patients (per protocole).

Les principaux résultats obtenus lors de l'étude PEOPLE mettent en évidence la tolérabilité et le bénéfice clinique à long terme de Viaskin™ Peanut, et démontrent une désensibilisation durable et un maintien de l'effet observé après 12 mois de traitement dans l'étude PEPITES. Après 36 mois, 51,8 % (73/141) des patients ont atteint une DR d'au moins 1 000 mg de protéines d'arachide, une augmentation par rapport au mois 12, 40,4 % (57/141). Par ailleurs, 13,5 % (19/141) des patients ont complété le test de provocation orale (TPO) sans atteindre les critères d'arrêt au mois 36 (Dose Cumulée Réactive (DCR) de 5 444 mg). Au mois 36, la DCR moyenne était de 1 768,8 mg (médiane 944 mg) comparativement à 223,8 mg (médiane 144 mg) au début du traitement.

  • ED > 2 000 mg comprenait les critères suivants : passer la dose de 2 000 mg à M12 sans critère d'arrêt, passer la dose de 2 000 mg à M36 sans critère d'arrêt, OU commencer la deuxième dose de 2 000 mg à M36.

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Le profil d'innocuité de Viaskin™ Peanut coïncidait avec celui observé dans le programme clinique mené jusqu'à présent sur plus de 1 000 patients. Pendant l'essai PEOPLE, les événements indésirables les plus fréquents étaient des réactions cutanées légères ou modérées, localisées au niveau du site d'administration du traitement. Aucune utilisation d'adrénaline n'a été considérée associée au traitement. Aucun effet indésirable grave (EIG) considéré associé au traitement n'a été reporté. Un patient a présenté un cas d'anaphylaxie légère qui a été déterminée par l'investigateur comme étant possiblement liée au traitement, et qui s'est résolu sans traitement. L'observance du traitement est demeurée élevée tout au long de l'étude, avec une moyenne de 98 % au cours de la période de trois ans du traitement, avec 2 enfants qui ont abandonné en raison d'évènements indésirables liés au traitement au cours de l'étude clinique PEOPLE.

Des analyses exploratoires suggèrent que Viaskin™ Peanut pourrait offrir des bénéfices durables, même après une période sans traitement. Tous les participants parvenus à une DR

  • 1 000 mg au mois 36 étaient admissibles à la poursuite de l'étude pendant deux mois supplémentaires sans traitement, tout en conservant un régime alimentaire sans arachide. Un TPO supplémentaire en double aveugle contrôlé a été effectué à la fin de cette période (mois 38) pour établir la DR. L'analyse a montré que 77,8 % (14/18) des enfants ayant subi le TPO au mois 38 sont restés désensibilisés avec une DR ≥ 1 000 mg.

REALISE (REAL Life Use and Safety of EPIT™)

En novembre 2016, la Société a commencé un essai de phase III chez l'enfant âgé de 4 à 11 ans, allergique à l'arachide, afin d'évaluer l'utilisation et le profil d'innocuité de Viaskin™ Peanut 250 µg dans la pratique clinique courante. REALISE est une étude de phase III multicentrique réalisée en double aveugle contre placebo, au cours de laquelle les patients allergiques à l'arachide ont reçu, soit un traitement par Viaskin™ Peanut 250 µg, soit le placebo pendant 6 mois selon une répartition 3 :1. Le traitement par Viaskin™ Peanut sera réalisé via l'application quotidienne d'un patch sur le dos des enfants.

Aucun test DBPCFC n'a été requis pour l'inclusion ou au cours de l'étude. Les patients de l'étude ont été recrutés en fonction de leurs antécédents médicaux documentés sur les réactions IgE médiée à l'arachide, incluant les enfants avec des antécédents d'anaphylaxie sévère. Le critère d'efficacité principal de l'étude est l'innocuité, telle que mesurée par les événements indésirables, les événements indésirables liés au traitement et les effets indésirables graves après 6 mois de traitement à l'aveugle. Les critères d'efficacité secondaires comprennent l'évolution des marqueurs sérologiques spécifiques à l'arachide au fil du temps, notamment IgE, IgG4 et les réactions aux tests cutanés (SPT wheal). Les critères exploratoires regroupent également les scores des patients au Food Allergy Quality of Life Questionnaire (FAQLQ) et à la Food Allergy Independent Measure (FAIM).

En mars 2017, la Société a annoncé la fin du recrutement des enfants allergiques à l'arachide dans l'étude REALISE qui a randomisé 393 patients dans 32 centres à travers l'Amérique du Nord.

Suite à la période initiale de 6 mois en aveugle, 97,5 % des patients des bras placebo et actif ont choisi de participer à une portion en ouvert de l'étude, durant laquelle les patients seront suivis sur une période de 36 mois de traitement actif.

Les résultats

Les résultats de cet essai sont comparables aux résultats d'études précédentes de Viaskin™ Peanut 250 µg. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des réactions locales au site d'application, qui étaient pour la plupart d'intensité légère ou modérée. Quelques événements indésirables graves (EIG) ont été observés dans l'essai, aussi bien dans le bras actif, avec 3 cas chez 3 sujets (1,0 %) que dans le bras placebo 2 cas chez 2 sujets (2,0 %) ; 1 sujet dans le bras actif a été qualifié par l'investigateur d'anaphylaxie modérée probablement liée au traitement. Le patient a répondu à la thérapie ambulatoire standard. Au cours de la période de 6 mois à l'aveugle, le taux de sortie prématurée de l'étude était de 2,5 %, dont 1,0 % lié aux événements indésirables. L'observance moyenne au cours de l'étude était supérieure à 95 %.

Programme clinique de phase III - Enfants âgés de 1 à 3 ans -

EPITOPE

EPITOPE (EPIT™ in TOddlers with PEanut Allergy)

En août 2017, DBV a initié l'étude EPITOPE (EPIT™ in TOddlers with PEanut Allergy), un essai de phase III en deux parties, en double aveugle et contrôlé par placebo conçu pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de Viaskin™ Peanut chez les enfants âgés de 1 à 3 ans atteints d'allergie à l'arachide. La partie A de l'essai évaluera l'innocuité de deux doses de Viaskin™ Peanut, 100 µg et 250 µg, chez 51 patients pendant trois mois. Sur la base des résultats issus de la partie A, la dose sécuritaire maximale est évaluée dans la partie B et environ 350 patients supplémentaires seront recrutés pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de la dose identifiée contre placebo pendant 12 mois. Le critère d'efficacité primaire est fondé sur une analyse des répondeurs après 12 mois de traitement avec la dose sélectionnée de Viaskin™ Peanut. L'efficacité sera évaluée

  • l'aide d'un test de provocation alimentaire en double aveugle contrôlé par placebo (DBPCFC, double-blind,placebo controlled food challenge). Lorsqu'un patient atteint une dose réactive à l'inclusion égale ou inférieure à 10 mg, il sera considéré comme répondeur s'il atteint une dose réactive égale ou supérieure à 300 mg de protéines d'arachide après 12 mois de traitement. Les patients ayant une dose réactive à l'inclusion supérieure à 10 mg, sont considérés comme répondeurs s'ils atteignent une dose réactive égale ou supérieure à 1 000 mg de protéines d'arachide après 12 mois de traitement. Le critère principal évaluant la différence entre Viaskin™ Peanut 250 µg et le placebo est défini en atteignant une limite inférieure de l'intervalle de confiance (IC)
  • 95 % de ≥ 15 %.

En septembre 2018, la Société a annoncé que le DSMB, un organisme indépendant, avait terminé son examen de l'innocuité de la partie A de l'étude EPITOPE et n'avait identifié aucun problème d'innocuité pour les patients recrutés dans la partie A

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de l'étude, recommandant que l'étude se poursuive comme prévu avec la dose de 250 µg choisie pour l'étude dans la partie B. La Société prévoit d'annoncer les résultats de la partie A de l'essai EPITOPE au cours du premier semestre 2020. Suite aux recommandations positives du DSMB, la Société a initié la partie B de l'étude EPITOPE en octobre 2018. L'étude devrait inclure environ 350 nourrissons aux États-Unis, en Europe, en Australie et au Canada et prévoie d'annoncer son nouveau calendrier pour l'achèvement du recrutement des patients au cours du premier semestre 2020.

Les patients ayant terminé la période de traitement en aveugle de l'étude EPITOPE étaient éligibles au recrutement dans l'étude EPOPEX (EPITOPE Open-LabelExtension Study to Evaluate the Long-TermClinical Benefit and Safety of Viaskin™ Peanut in Peanut-AllergicChildren), un essai d'extension de phase III évaluant l'efficacité et l'innocuité à long terme de Viaskin™ Peanut 250 µg chez les nourrissons. Dans le cadre de l'étude EPOPEX, les patients ayant reçu du Viaskin™ Peanut 250 µg vont recevoir le produit actif pendant deux années supplémentaires tandis que les patients ayant reçu le placebo seront traités au Viaskin™ Peanut 250 µg pendant 3 ans.

Études cliniques de phase IIb - VIPES et OLFUS-VIPES

VIPES (Viaskin™ Peanut's Efficacy and Safety)

En août 2012, DBV Technologies a lancé l'étude VIPES, une étude clinique de phase IIb multicentrique, en double aveugle contre placebo, portant sur Viaskin™ Peanut. Elle a été menée chez 221 patients allergiques à l'arachide ayant des antécédents bien documentés de réactions systémiques après ingestion d'arachide. Ces patients ont effectué leur dernière visite de test de provocation orale après douze mois de traitement.

L'étude VIPES a été menée dans 22 centres en Amérique du Nord et en Europe. Au cours de l'étude, 221 patients allergiques

  • l'arachide ont été randomisés dans quatre bras (55 patients par bras) afin d'évaluer trois doses de Viaskin™ Peanut, à savoir 50 µg, 100 µg et 250 µg de protéine d'arachide, par rapport à un placebo. L'étude était divisée de manière prospective en deux strates distinctes, avec 113 enfants (de 6 à 11 ans), d'une part, et 73 adolescents (de 12 à 17 ans) et 35 adultes (de 18 à 55 ans), d'autre part. Chaque patient a réalisé deux tests de provocation orale en double aveugle contre placebo, ou DBPCFC : un au moment de la visite d'inclusion dans l'étude et un autre 12 mois après l'instauration du traitement. Le test est arrêté dès que le sujet présente un symptôme objectif, ce qui permet d'établir son niveau de tolérance à la protéine d'arachide. Les patients de l'étude VIPES ont reçu un patch Viaskin™ Peanut, chaque jour, pendant une période de traitement de 12 mois. Chaque patch était appliqué pendant 24 heures, soit sur le bras chez les adultes (âge : 18 à 55 ans) et les adolescents (âge : 12 à 17 ans), soit sur le dos chez les enfants (âge : 6 à 11 ans).

Les niveaux de tolérance initiaux à l'arachide ont été établis en mesurant la dose de protéine d'arachide à laquelle chaque patient commençait à présenter des symptômes objectifs d'allergie, correspondant ainsi à la dose réactive initiale. La dose réactive

initiale médiane dans VIPES était de 30 mg pour les enfants et de 100 mg pour les adolescents et les adultes. La distribution des doses initiales médianes des patients est présentée dans le

graphique ci-dessous :

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Le critère d'évaluation principal est le pourcentage de répondeurs au traitement comparé au placebo. Un patient « répondeur » dans l'étude est un patient qui réagit soit à une dose égale ou supérieure à 1 000 mg de protéines d'arachide lors du test de provocation orale en double aveugle contre placebo soit à une dose au moins dix fois supérieure à la dose réactive initiale, après 12 mois de traitement. Parmi les critères secondaires d'efficacité, la dose cumulée réactive (DCR) est utilisée pour établir la quantité totale de protéines d'arachide à laquelle un patient commence à réagir après 12 mois de traitement. Les marqueurs immunologiques ont aussi été mesurés comme autre critère secondaire d'efficacité, à l'initiation du traitement, puis à 3, 6 et 12 mois afin de caractériser les modifications immunologiques. En termes de consommation d'arachide et de modifications immunologiques, un effet dose cohérent a été observé.

L'investigateur principal pour l'étude VIPES en Amérique du Nord est le Docteur Hugh Sampson, M.D., Chef de la Division Allergie

  • Immunologie dans le Département de Pédiatrie, Directeur du Jaffe Food Allergy Institute, et Doyen des sciences biomédicales translationnelles au centre médical Mount Sinaï de New York, États-Unis. Le Dr Hugh Sampson a rejoint DBV en juin 2015 et a été nommé Chief Scientific Officer en novembre 2015.

L'investigateur principal pour l'étude VIPES en Europe est le Professeur Christophe Dupont, chef du service de Pédiatrie- Gastroentérologie de l'hôpital Necker (AP-HP). Il est membre de la Société européenne de gastroentérologie, hépatologie et nutrition pédiatrique et du Comité de nutrition de la Société française de pédiatrie. Le Professeur Dupont est aussi président du Conseil scientifique de la Société.

Les résultats

En septembre 2014, la Société a annoncé les premiers résultats de l'étude VIPES. Cette annonce a été suivie par la présentation de données complémentaires lors du congrès annuel de l'AAAAI en février 2015 au Texas (USA), lors d'une présentation orale par le Dr Sampson : « Epicutaneous Immunotherapy (EPIT™) is effective and safe to treat Peanut Allergy : a multi-national, double-blind placebo-controlledrandomized, phase IIb trial ». La

DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019 / 23

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Société a aussi présenté des analyses post-hoc complémentaires lors d'un évènement webcasté.

Le critère d'efficacité principal a été atteint avec Viaskin™ Peanut 250 mg, avec 50,0 % de patients répondeurs contre 25,0 % dans le bras sous placebo (p = 0,0108) [Figure 1]. À cette dose, 53,6 % des enfants (de 6 à 11 ans) ont répondu au traitement, contre 19,4 % des enfants sous placebo (p = 0,0076) [Figure 2]. Chez l'enfant, la DCR moyenne a mis en évidence une réponse dose-dépendante à Viaskin™ Peanut, à savoir +61 mg, +471 mg, +570 mg et +1 121 mg dans les bras sous placebo, sous 50 µg, sous 100 µg et sous 250 µg [Figure 3], respectivement. Les réponses immunologiques chez l'enfant ont été jugées robustes. Dans le bras Viaskin™ 250 µg, une augmentation médiane des IgE spécifiques à l'arachide supérieure ou égale à 50 kUA/l a été observée à 3 mois, suivie d'un retour à la valeur mesurée à l'inclusion à 12 mois. Les taux médians d'IgG4 spécifiques à l'arachide à 12 mois présentaient une hausse proportionnelle à la dose ; le coefficient multiplicateur étant respectivement de 5,5, 7,2 et 19,1 dans chaque bras de traitement. [Figure 4]

La Société conduit actuellement des analyses complémentaires sur les adolescents et les adultes. Suite à un taux de réponse au placebo élevé, elle pense que ces résultats doivent faire l'objet d'études supplémentaires, avant de pouvoir déterminer la voie de développement de Viaskin™ Peanut dans ces populations de patients [Figure 5]. DBV Technologies prévoit d'affiner sa stratégie de développement pour les adolescents et les adultes atteints d'allergies alimentaires au cours des 12 prochains mois.

L'observance du traitement quotidien par les patients est de 97 %. L'innocuité est confirmée pour l'ensemble des groupes actifs, puisqu'aucun évènement indésirable sérieux ni aucune utilisation d'épinéphrine liés au traitement n'ont été reportés. Trois comités indépendants d'évaluation (Data Safety Monitoring Board, ou DSMB) ont conclu que VIPES ne présentait aucun problème de tolérance. Dans l'étude, 20 évènements indésirables sérieux, ou EIS, ont été reportés, mais aucun n'était lié au produit. Sur ces 20 évènements indésirables sérieux, ou EIS, survenus dans VIPES, 16 étaient des anaphylaxies au cours du test de provocation orale ; 2 étaient des anaphylaxies modérées survenues après ingestion accidentelle d'aliments contenant de l'arachide en dehors du site investigateur ; un était un cas de détresse respiratoire ; et un dernier était un cas psychiatrique. Le taux de sortie prématurée de l'étude s'est établi à 6,4 %, soit 14 patients, bien en dessous des 15 % anticipés initialement. Deux des 14 sorties prématurées étaient liées au produit, en raison de dermatites, une était due

  • un asthme incontrôlé non lié au traitement, et les 11 sorties prématurées restantes étaient liées à une mauvaise observance, arrêt du suivi, ou retrait du consentement. Enfin, des réactions cutanées locales, principalement légères à modérées, ont été observées dans la majorité des groupes actifs.

Le tableau ci-dessous résume les résultats de l'étude VIPES :

Figure 1 : Critère primaire d'efficacité : % de patients répondeurs

au traitement en fonction de la dose

Figure 2 : Critère primaire d'efficacité chez les enfants :

% de patients répondeurs au traitement en fonction de la dose

Figure 3 : Moyenne de la dose réactive cumulée (CRD)

par rapport au niveau initial chez les enfants

Figure 4 : Modifications des données immunologiques

chez les enfants au cours du traitement

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Figure 5 : Critère primaire d'efficacité chez les adolescents et les adultes : % de patients répondeurs au traitement ; en fonction de la dose

OLFUS VIPES (Open-LabelFollow-Up Study)

En septembre 2013, DBV Technologies a lancé une étude ouverte de suivi de phase IIb, appelée OLFUS-VIPES(Open-LabelFollow- Up Study), destinée à évaluer l'efficacité et l'innocuité à long terme de Viaskin™ Peanut chez les patients souffrant d'allergie à l'arachide. L'étude OLFUS-VIPES est une étude d'extension pour les patients ayant terminé les 12 mois de l'essai clinique VIPES, menée en double aveugle contre placebo, au cours de laquelle tous les patients seront traités avec une dose de 250 µg de Viaskin™ Peanut. OLFUS VIPES inclut 171 patients répartis dans 21 centres en Amérique du Nord et en Europe, ce qui représente 83 % des patients ayant terminé les 12 mois de traitement de l'étude VIPES.

L'objectif de cette étude est d'évaluer l'efficacité, l'innocuité et la tolérance dans le temps du Viaskin™ Peanut, sur une durée pouvant aller jusqu'à 36 mois d'immunothérapie épicutanée chez des patients allergiques à l'arachide.

Les résultats

En octobre 2016, DBV Technologies a annoncé les premiers résultats de l'étude OLFUS-VIPES, qui confirment l'efficacité à long terme et le profil d'innocuité de Viaskin™ Peanut pour le

traitement des enfants allergiques à l'arachide. Il a été observé que le taux de réponse chez les enfants (âgés de 6 à 11 ans à l'inclusion de l'étude VIPES) traités avec une dose de 250 µg

sur 36 mois était durable. Dans cette cohorte de dosage, 83 % 1 des enfants ont continué à répondre au cours de la seconde

année d'OLFUS, contre 80 % au douzième mois d'OLFUS, et 57 % à l'inclusion d'OLFUS. La DRC moyenne pour ce groupe de traitement a augmenté jusqu'à 2 454 mg (médiane : 1 440 mg) de protéine d'arachide à la fin de l'étude OLFUS, à partir de 884 mg (médiane : 1 440 mg) au douzième mois d'OLFUS, et de 1 068 mg (médiane : 444 mg) à l'inclusion d'OLFUS, et de 84 mg (médiane :

44 mg) à l'inclusion de VIPES [Figure 6].

Les marqueurs sérologiques pour ce groupe de traitement ont montré un renforcement des changements immunologiques initialement observés dans le cadre de l'étude VIPES. Après 36 mois, une diminution moyenne de 36,5 % de la valeur de l'IgE spécifique à l'arachide à l'inclusion de VIPES a été observée, alors que les niveaux moyens d'IgG4 se sont maintenus à une augmentation de 473 % depuis l'inclusion de l'étude VIPES [Figure 7]. Les résultats de l'étude OLFUS-VIPES ont été présentés au congrès de 2017 de l'AAAAI à Atlanta, en Géorgie par le Dr Wayne Shreffler.

Aucune utilisation de médicaments s'apparentant à l'épinéphrine et aucun effet indésirable grave n'a été rapporté suite à l'administration de Viaskin™ Peanut. Le taux d'observance moyen de l'étude, qui s'est maintenu à 95,5 %, était également cohérent avec les résultats préalablement recueillis lors de l'étude VIPES et les observations précédentes de l'étude OLFUS.

Après 24 mois supplémentaires de traitement par Viaskin™ Peanut, aucune réponse clinique additionnelle n'a été observée depuis l'inclusion à l'étude OLFUS dans le groupe de traitement des adolescents et adultes. Les taux de réponse observés lors de l'étude VIPES ont été conformes aux taux observés chez l'adolescent et l'adulte naïf recevant un traitement de 24 mois lors de l'étude OLFUS.

DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019 / 25

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Les figures ci-dessous illustrent ces résultats :

Figure 6 : Résumé des répondeurs dans le cadre de l'étude OLFUS-VIPES - Enfants traités pendant 36 mois avec Viaskin 250 µg

Figure 7 : Évolution sérologique des enfants traités pendant 36 mois avec Viaskin 250 µg dans le cadre de l'étude OLFUS-VIPES

Étude clinique de phase Ib

En juillet 2010, la Société a initié sa première étude clinique portant sur Viaskin™ Peanut aux États-Unis, qui était une étude clinique de phase Ib visant à évaluer l'innocuité et la tolérance de l'administration épicutanée répétée de Viaskin™ Peanut chez des patients allergiques à l'arachide. Les résultats de cette

étude ont été publiés en février 2016 dans le JACI (Journal of Allergy and Clinical Immunology). L'étude s'est déroulée dans cinq centres leaders aux États-Unis sur 100 patients (initialement des adultes, puis sur des adolescents et des enfants) allergiques à l'arachide, dont 70 ayant une allergie non sévère et 30 présentant une allergie sévère. Les patients ont été randomisés et traités

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durant deux semaines avec des doses allant de 20 µg à 500 µg de Viaskin™ Peanut ou avec un placebo. Les patients présentant des antécédents de réactions anaphylactiques sévères ont été recrutés uniquement après une évaluation de l'innocuité de Viaskin™ Peanut chez des patients avec des antécédents anaphylactiques non sévères. Le critère principal de cette étude clinique était l'innocuité, mesurée notamment par l'occurrence d'événements indésirables, les examens physiques, les signes vitaux, les valeurs de laboratoire, les réactions allergiques, les éventuelles réactions cutanées, locales et distantes, les échocardiogrammes, ainsi que les débits expiratoires de pointe (DEP) et la spirométrie comme principaux paramètres de sécurité. Les critères secondaires comprenaient la proportion de sujets présentant des réactions systémiques, tels que l'urticaire, l'asthme et la dyspnée aiguë, les variations de la pression sanguine et les symptômes digestifs tels que les vomissements et la diarrhée associés au traitement par Viaskin™ Peanut contre placebo, la proportion de patients nécessitant un traitement pour des réactions systémiques liées au traitement par Viaskin™ Peanut ou placebo, et enfin l'observance globale au traitement.

Dans la population générale, indépendamment du plan d'administration, la dose maximum tolérée de Viaskin™ Peanut a été de 500 mg chez l'adulte et de 250 µg chez l'enfant.

Il est important de noter qu'un excellent taux d'observance du traitement (> 96 %) a été observé, et que les résultats intermédiaires suggéraient une innocuité d'emploi satisfaisante de Viaskin™ Peanut chez les patients allergiques à l'arachide. Le rapport intermédiaire de cet essai clinique de phase Ib a été communiqué à la FDA le 15 décembre 2011, et la Société a communiqué les résultats complets de cet essai clinique lors du congrès de l'Académie européenne d'allergologie et d'immunologie clinique (European Academy of Allergy and Clinical Immunology, EAACI) en juin 2012.

Études universitaires

L'absence de traitement curatif et de traitement approuvé des allergies alimentaires a encouragé les chercheurs et les médecins à conduire plusieurs études observationnelles ainsi que des études sur les mécanismes d'action pour accroître leur compréhension de ces maladies. Aux États-Unis, par exemple, le National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) du United States National Institutes of Health (NIH) a considérablement augmenté son soutien à la recherche sur les allergies alimentaires depuis 2003, notamment par la création du Consortium for Food Allergy Research ou CoFAR, en 2005.

Dans ce cadre, DBV Technologies a été approchée par divers établissements universitaires et de recherche intéressés par l'exploration du mécanisme d'action de Viaskin™ et de l'EPIT™ et leur impact sur les patients. Plus particulièrement, aussi bien l'AP-HP en France que le CoFAR aux États-Unis ont lancé des essais cliniques pour évaluer l'efficacité de Viaskin™ Peanut : ARACHILD et CoFAR 6, respectivement. DBV Technologies n'est pas le promoteur de ces essais mais a fourni et continuera à fournir les Viaskin™ Peanut nécessaires à la réalisation de ces deux essais.

CoFAR6 (Consortium for Food Allergy Research 6) En octobre 2013, le CoFAR a lancé une étude randomisée,

multicentrique, en double aveugle contre placebo, visant

1

à évaluer Viaskin™ Peanut chez les enfants et les adultes

allergiques à l'arachide. L'étude a été parrainée et financée par

le NIAID, et coordonnée par le Dr Stacie M. Jones, professeur

en pédiatrie à l'University of Arkansas for Medical Sciences,

Arkansas Children's Hospital, à Little Rock, en Arkansas. L'étude

se déroule actuellement dans cinq hôpitaux aux États-Unis et

inclut 75 patients ; 54 enfants de 4 à 11 ans et 21 adolescents et

adultes âgés de 12 à 25 ans. Dans l'étude CoFAR6, les patients

ont été randomisés, selon un ratio de 1 :1 :1, comprenant deux

dosages de Viaskin™ Peanut (100 µg et 250 µg) et une dose

placebo. Le critère d'efficacité principal est le pourcentage de

patients désensibilisés à la protéine d'arachide lors d'un test

de provocation par voie orale à la protéine d'arachide à la

semaine 52. Les patients répondeurs sont les patients ayant

atteint à 5 044 mg lors du test de provocation orale ou ayant pu

consommer une dose dix fois supérieure à leur dose initiale.

Les résultats de la semaine 52 de l'étude CoFAR6 ont été présentés

au cours du congrès annuel de 2016 de l'AAAAI à Los Angeles, en

Californie. Les principaux résultats de cette étude sont cohérents

avec les données cliniques précédemment observées au cours

de l'étude VIPES. Lors de l'étude CoFAR6, Viaskin™ Peanut a

montré un profil d'innocuité et de tolérabilité favorable avec

aucun effet indésirable grave ou aucune utilisation d'épinéphrine

relative au traitement. L'observance a été élevée (97,1 %), les

sorties prématurées de l'étude basses (8 %) et aucune sortie de

l'étude n'a été constatée dans le groupe de traitement 250 µg.

Les cohortes traitées avec Viaskin™ Peanut 100 µg (p = 0,005)

et Viaskin™ Peanut 250 µg (p = 0,003) ont atteint le critère

d'efficacité principal dans toutes les populations. La réponse au

traitement était plus importante chez les enfants âgés de 4 à

11 ans, et également, avec Viaskin™ Peanut 250 µg par rapport à

Viaskin™ Peanut 100 µg. Sur la base d'une analyse additionnelle

que la Société a présentée séparément, elle a observé une

réponse plus favorable chez les enfants traités avec le Viaskin™

Peanut 250 µg (p = 0,001). Les résultats de l'étude CoFAR6 ont été

publiés dans la revue scientifique JACI en octobre 2016.

L'étude CoFAR6 a également étudié le mécanisme d'action de Viaskin™ Peanut. Le Dr Cecilia Berin, professeure en pédiatrie au Mount Sinaï Hospital à New York, dans l'État de New York, a présenté les premiers résultats de l'étude CoFAR6 lors du congrès de 2016 de l'AAAAI, qui viennent confirmer les caractéristiques du mécanisme de Viaskin™ Peanut ayant été observées lors de la phase préclinique. Viaskin™ Peanut 250 µg a montré une tendance à la baisse de la réponse Th2 sans augmentation de la réponse Th1. Dans les modèles animaux, la Société a observé que le mécanisme d'action, unique en son genre, de Viaskin™ Peanut pouvait rééquilibrer la réponse immunitaire en régulant

  • la baisse la réponse Th2 aux allergènes tout en maintenant l'équilibre des réponses Th1.

DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019 / 27

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ARACHILD

L'étude ARACHILD est une étude pilote conduite en France par l'AP-HP. Il s'agit d'une étude avec test de provocation orale, en double aveugle contre placebo, visant à étudier l'efficacité et l'innocuité de Viaskin™ Peanut chez des patients allergiques à l'arachide, recrutés dans six centres. Dans le cadre de l'étude, 54 patients (35 enfants de 5 à 11 ans et 19 adolescents de 12 à 18 ans) ont été randomisés dans deux bras de traitement pour évaluer une dose unique de Viaskin™ Peanut, à savoir 100 µg de protéine d'arachide, par rapport à un placebo. Sans lever l'aveugle, les patients du bras placebo ont été transférés dans le bras traité au bout de six mois. Chaque patient a réalisé un test de provocation orale en double aveugle contre placebo

  • 6, 12 et 18 mois. Après la période de traitement en double aveugle initiale de six mois, tous les patients ont basculé dans une période de suivi en ouvert de 30 mois. Le critère d'efficacité primaire (primary endpoint) de cette étude était défini comme la proportion de patients ayant atteint une augmentation de la dose réactogène initiale d'un facteur 10 au moins ou une dose cumulée réactogène (CRD) > 1 000 mg de protéine d'arachide (environ 4 arachides). Le second critère d'efficacité (secondary endpoint) incluait des modifications immunologiques significatives.

En juin 2013, l'AP-HP a publié les résultats de la phase initiale de six mois de l'étude, en double aveugle contre placebo, et des douze premiers mois de la phase de suivi en ouvert. Dans le groupe ayant reçu Viaskin™ Peanut (28 patients), les données

  • 6, 12 et 18 mois ont mis en évidence respectivement 7,4 %, 20 % et 40 % de patients consommant au moins dix fois plus de protéine d'arachide qu'en début d'étude (contre 7,7 % dans le bras placebo avant la transition vers Viaskin™ Peanut au sixième mois, puis respectivement 13 % et 19 % après cette transition). Les tendances nettes d'une sous-analyse spécifique concernant 19 adolescents (âgés de 12 à 17 ans) ont montré que, malgré une réponse sérologique IgE positive, aucun adolescent ne pouvait être considéré comme répondant au traitement
  • 6, 12 et 18 mois. Dans une analyse portant sur 35 enfants (âgés de 5 à 11 ans), une réponse sérologique IgE positive, mais également une réponse immunologique caractéristique de l'acquisition de la tolérance, mettant en évidence un nombre continu et progressif de répondeurs au traitement ont été observées. Dans le sous-groupe d'enfants, les données à 6, 12 et 18 mois ont mis en évidence respectivement 12,5 %, 33,3 % et 66,7 % de patients consommant au moins dix fois plus de protéine d'arachide qu'en début d'étude (contre 10,5 % dans le bras placebo avant la transition vers Viaskin™ Peanut au sixième mois, puis respectivement 16,7 % et 23,5 % après cette transition). Viaskin™ Peanut a également montré d'importantes modifications immunologiques (secondary endpoint) dans la population générale, avec des résultats clairs chez les enfants. Chez les enfants traités, les IgE spécifiques à l'arachide ont plus que doublé après 6 mois, avant de diminuer et de revenir vers leur niveau initial à 18 mois, alors que les IgG4 spécifiques à l'arachide (Immunoglobuline G4) ont augmenté de plus d'un facteur 8 après 18 mois de traitement.

Des analyses supplémentaires de ces données suggèrent également une relation linéaire entre la surface corporelle et le tauxderéponse,ainsiquelasurvenued'uneréponse.Cetteanalyse soutient la thèse selon laquelle la dose de 100 mg de Viaskin™ Peanut utilisée dans l'étude ARACHILD était potentiellement trop faible pour produire un résultat clinique significatif chez des patients ayant une surface corporelle supérieure. En outre, ces données suggèrent que le taux d'anticorps IGg4 pourrait être un bon facteur prédictif de la future réponse du patient.

Études précliniques

Avant de commencer ses études cliniques portant sur Viaskin™ Peanut, la Société avait réalisé une série d'études précliniques de preuve de concept et de toxicologie. Elles comprenaient des études in vitro portant sur la pharmacocinétique/l'absorption, des études in vivo portant sur la pharmacologie dans un modèle murin d'allergie à l'arachide, et des études de toxicologie, ainsi que des études de biocompatibilité conformes à la norme ISO 10993 pour le composant du dispositif.

1.2.4.2 VIASKIN® MILK

n Viaskin Milk

Contexte

L'allergie aux protéines de lait de vache (APLV) est la première allergie développée au cours de la petite enfance. L'APLV passe souvent inaperçue et n'est pas diagnostiquée alors qu'elle peut se révéler une cause importante de détresse du nourrisson. Les symptômes peuvent comprendre des troubles gastro- intestinaux, notamment des vomissements et une diarrhée, une éruption cutanée, un angio-œdème (gonflement rapide de la peau) et une anaphylaxie. La seule option disponible pour la prise en charge de l'APLV est l'éviction du lait de vache, qui peut entraîner un déséquilibre nutritionnel, un retard staturo- pondéral et une mauvaise qualité de vie.

En outre, l'allergie au lait de vache semblerait être impliquée dans beaucoup de cas d'œsophagite à éosinophiles (EoE) chez les enfants. La Société estime qu'un enfant sur 2 000 souffrirait d'EoE. L'œsophagite à éosinophiles (EoE) est une maladie inflammatoire allergique récemment reconnue, caractérisée par l'inflamation des tissus de l'œsophage. Les symptômes typiques sont les vomissements, les douleurs abdominales, les régurgitations, la dysphagieetchezlesjeunesenfantsetlesnourrissons,desblocages alimentaires se traduisant par des difficultés d'alimentation et un retard staturo-pondéral. En raison de la diversité et de la non- spécificité des symptômes, l'EoE ne peut être diagnostiquée que par biopsie œsophagienne. Outre les symptômes, des complications aiguës et chroniques peuvent apparaître dans le cas où l'EoE ne serait pas traitée, notamment le blocage de la nourriture dans l'œsophage, ainsi que le rétrécissement et la perforation de l'œsophage. L'EoE est une maladie chronique pour laquelle il n'existe pas encore de traitement approuvé.

L'APLV est l'allergie alimentaire la plus fréquente chez le nourrisson et le jeune enfant et affecte de 2 à 3 % de la population générale.

28 / DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019

PRÉSENTATION DE DBV TECHNOLOGIES ET DE SON ACTIVITÉ

Dans environ 80 % des cas, l'allergie aux protéines du lait de vache disparaît après l'âge de 16 ans. Toutefois, d'après un groupe d'experts commissionné par l'AAAAI, environ 35 % des enfants présentant une APLV sévère développent par la suite d'autres allergies alimentaires ou maladies respiratoires allergiques, telles que l'asthme.

Programme de développement de Viaskin™ Milk

MILES (MILk Efficacy and Safety)

En septembre 2016, le produit candidat pour le traitement de l'APLV, Viaskin™ Milk, a reçu la désignation « Fast track » de la FDA.

En novembre 2014, la Société a initié l'étude MILES, un essai de phase I/II multicentrique, en double aveugle contrôlé contre placebo et randomisé, afin de déterminer la dose optimale chez les enfants âgés de 2 à 11 ans et les adolescents de 12 à 17 ans et d'étudier l'innocuité et l'efficacité de Viaskin™ Milk chez les patients souffrant d'APLV IgE-médiée. L'étude est menée dans des centres cliniques sélectionnés aux États-Unis et au Canada. 198 patients (18 patients durant la partie A et 180 patients durant la partie B) ont été randomisés pour le traitement sur approximativement 17 sites.

En novembre 2016, la Société a annoncé la fin du recrutement pour la partie B de l'étude, correspondant à la phase II. La partie B est conçue pour évaluer l'innocuité et l'efficacité des trois dosages de Viaskin™ Milk (150 µg, 300 µg et 500 µg) par rapport au placebo sur une durée de 12 mois. Le critère d'efficacité principal est le pourcentage de patients répondant au traitement après 12 mois, définis comme les patients qui remplissent au moins l'un des critères suivants : (1) augmentation d'au moins 10 fois la dose réactive cumulée (DRC) de protéines de lait de vache au test de provocation oral du 12e mois, par rapport à la valeur à l'inclusion, et atteignant au moins 144 mg de protéines de lait de vache (environ 4,5 ml de lait) ou (2) une DRC de protéines de lait de vache supérieure ou égale à 1 444 mg (environ 45 ml de lait) lors du test de provocation oral du 12e mois. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité comprennent, parmi d'autres éléments : (i) le pourcentage de patients répondant au traitement au 24e mois, (ii) les DRC moyenne et médiane de

protéines de lait de vache aux 12e et 24e mois et la variation de la DRC par rapport au début de l'étude.

Les résultats

1

En juin 2015, DBV a terminé avec succès la phase Ib (partie A de

l'étude de phase Ib/II) permettant d'évaluer l'innocuité de trois

doses croissantes de Viaskin™ Milk (150 mg, 300 mg et 500 mg)

contre placebo, pendant trois semaines chez 18 patients. Le

comité de suivi des données d'innocuité (DSMB) a recommandé

la poursuite de l'étude et n'a émis aucune réserve sur l'innocuité

du produit.

En février 2018, DBV a annoncé les résultats préliminaires de

la partie B, ou phase II d'une étude de phase I/II évaluant, chez

198 patients, l'efficacité et l'innocuité de trois doses de Viaskin™

Milk (150 µg, 300 µg, 500 µg) pour le traitement de l'allergie

aux protéines du lait de vache IgE-médiée (APLV). L'étude a été

suivie d'une présentation lors du congrès annuel 2018 de l'EAACI

se déroulant à Munich, en Allemagne. Présentation faite par le

Dr Robert Wood et intitulée « A Double-Blind,Placebo-Controlled

Phase I/II Dose-Finding Study of Viaskin Milk in Children and

Adolescents for the Treatment of IgE-Mediated Cow's Milk Protein

Allergy (CMPA) : Résultats de MILES ». Viaskin™ Milk 300 µg s'est

révélé être la dose la plus efficace chez les enfants (intention

de traiter (ITT) : p = 0,042). La Société estime que ces premiers

résultats permettront d'engager les discussions avec les autorités

réglementaires mondiales sur les contours de futures études.

En analyse per protocole (PP), validée scientifiquement dans

le cadre d'une étude de recherche de la dose optimale, la

réponse au traitement avec Viaskin™ Milk 300 µg a montré une

amélioration significative par rapport au placebo (p = 0,027),

statistiquement cohérente avec les résultats de l'analyse en

ITT. L'analyse des données montre une réponse statistiquement

significative avec Viaskin™ Milk 300 µg chez les enfants de 2 à

11 ans (ITT, p = 0,042), population prioritaire pour les futures

études du produit. Une augmentation significative de la CRD,

mesurée par les variations de la CRD au bout de 12 mois de

traitement, a été observée chez les enfants traités avec Viaskin™

Milk 300 µg, comparé au groupe placébo (ITT, p = 0,045).

Synthèse du taux de réponse et de la dose réactive cumulée (DRC), ITT :

Placebo

ViaskinTM Milk

ViaskinTM Milk

ViaskinTM Milk

150 µg

300 µg

500 µg

Global

n = 53

n = 49

n = 49

n = 47

Taux de réponse

30.2%

36.7%

49.0%

36.2%

Évolution moyenne de la DRC

555.5

745.1

1,201.0*

723.0

Enfants

n = 40

n = 38

n = 38

n = 36

Taux de réponse

32.5%

34.2%

57.9%**

38.9%

Évolution moyenne de la DRC

565.6

624.6

1,322.4*

839.8

Adolescents

n = 13

n = 11

n = 11

n = 11

Taux de réponse

23.1%

45.5%

18.2%

27.3%

Évolution moyenne de la DRC

525.4

1,150.3

715.6

364.0

* Moyenne arithmétique des valeurs P pour la DRC, Global : 0.008, Enfants : 0.045, **p = 0.042.

DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019 / 29

1

PRÉSENTATION DE DBV TECHNOLOGIES ET DE SON ACTIVITÉ

Viaskin™ Milk a été bien toléré à toutes doses sans effet indésirable grave lié au traitement (EIG). Les effets indésirables le plus souvent signalés étaient des réactions bénignes ou modérées au point d'application. Dans l'ensemble, le taux de sortie prématurée était de 4,5 %, dont 1,5 % en raison d'effets indésirables. L'adhérence au traitement (« compliance » moyenne), était supérieure à 95 % dans tous les bras de l'étude.

Au douzième mois, 98,9 % des patients de l'étude MILES ont choisi de rentrer dans la partie de l'étude.

Étude clinique pilote

En 2005, DBV Technologies avait réalisé une étude pilote en double aveugle contre placebo portant sur Viaskin™ Milk, en partenariat avec l'AP-HP, chez des patients allergiques aux protéines de lait de vache. Dans le cadre de cette étude clinique, des enfants (de 3 mois à 15 ans) présentant des taux élevés d'IgE spécifiques et incapables de consommer plus de 10 ml de lait de vache ont été recrutés.

En 2010, les résultats définitifs de cette étude ont été publiés dans The Journal of Allergy and Clinical Immunology. Dans le cadre de l'étude, à la fin d'un traitement d'une durée de trois mois, la dose cumulée tolérée moyenne était multipliée par 12 dans le groupe ayant reçu le traitement actif, contre 8 % dans le groupe sous placebo.

Au début de l'étude clinique, sur les 19 patients inclus, certains ne toléraient pas l'équivalent d'une goutte de lait sans présenter des réactions sévères. Toutefois, après trois ou six mois de traitement, près de la moitié du groupe traité par Viaskin™ Milk était capable d'ingérer de grandes quantités de lait. En revanche, aucun des patients ayant reçu un placebo (patch sans substance active) pendant les trois premiers mois n'a présenté d'amélioration significative. Ces patients ne répondant pas au traitement ont ensuite été traités par Viaskin™ Milk ; au bout de trois ou six mois de traitement, la tolérance au lait s'était améliorée chez 80 % d'entre eux. Aucun effet indésirable grave ou inattendu n'est survenu au cours de cette étude et aucun retrait prématuré de l'étude clinique n'a été observé. Bien que des études plus importantes soient nécessaires pour confirmer l'efficacité du traitement d'un point de vue statistique, les résultats de l'étude clinique pilote fournissent une preuve de concept de l'immunothérapie spécifique par voie épicutanée.

Études précliniques

Avant de commencer son essai clinique sur Viaskin™ Milk, la Société a terminé une série d'études précliniques de preuve de concept et de toxicologie. Elles comprennent des études de pharmacologie in vitro dans un modèle murin d'allergies, des études de sécurité générale dans un modèle animal sensibilisé au lait, des études génétiques et d'autres études de toxicologie avec l'extrait de protéines de lait, ainsi que des études de tolérance locale et des études de biocompatibilité des composants du dispositif.

Après l'approbation et la commercialisation potentielles de Viaskin™ Peanut aux États-Unis, la Société a l'intention d'évaluer

de manière exhaustive les produits candidats en cours de développement, notamment Viaskin™ Milk et Viaskin™ Egg. Cependant, la Société s'attend à continuer à donner la priorité à l'avancement et à la commercialisation de Viaskin™ Peanut, s'il venait à être approuvé.

1.2.4.3 VIASKIN® EGG

n Viaskin Egg

Contexte

L'allergie alimentaire à l'œuf est une des allergies les plus fréquemment développées chez l'enfant. Une étude datant de 2011, réalisée en Australie, démontre que plus de 8,9 % des enfants réagissent à l'œuf cru. Des études plus vastes montrent que l'allergie à l'œuf touche entre 1,5 et 3 % des jeunes enfants. Malgré tout, pour la plupart des enfants, cette allergie va disparaître avant l'adolescence. Une publication récente estime qu'environ 50 % des enfants ayant une allergie à l'œuf deviendront tolérants à l'âge de 6 ans. Cette guérison est hautement liée au faible niveau des IgE spécifiques et à l'absence de manifestations cliniques systémiques.

Les signes cutanés sont les plus fréquents (eczéma, urticaire) et apparaissent environ 30 minutes après ingestion ou contact avec l'œuf. Néanmoins, les manifestations cliniques peuvent être sévères. Des formes digestives ont été décrites comme le vomissement, ainsi que des complications respiratoires comme des congestions nasales sont fréquentes. Peu de manifestations anaphylactiques ont été rapportées. Les experts en allergie alimentaire indiquent qu'environ un tiers des patients ayant une allergie alimentaire développent de l'eczéma dont l'allergène le plus fréquemment associé est l'œuf.

Programme de développement de Viaskin™ Egg

DBV Technologies développe Viaskin™ Egg, afin de réduire les manifestations cliniques de l'allergie à l'œuf. Des études suggèrent que le traitement de l'allergie à l'œuf chez le jeune enfant peut influencer de façon significative la prévention de l'apparition et le développement de l'eczéma.

En 2015, la Société a commencé des travaux précliniques pour ce produit candidat et prévoit de lancer un programme clinique sous réserve de la réussite de ces derniers.

1.2.4.4 AUTRES APPLICATIONS DE LA TECHNOLOGIE

VIASKIN®

Étant donné les nombreuses possibilités d'application de sa plateforme technologique, son savoir-faire et sa compréhension approfondie de la méthode l'EPIT™, DBV Technologies développe d'autres produits candidats dans les domaines de l'immunologie où les besoins médicaux ne sont pas satisfaits. La Société prévoit de lancer des programmes de développement de manière sélective dans des domaines d'expertise autres que les allergies alimentaires. Dans cette lignée, elle collabore régulièrement avec des partenaires d'excellence dans leur domaine. À ce jour, DBV

30 / DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019

PRÉSENTATION DE DBV TECHNOLOGIES ET DE SON ACTIVITÉ

Technologies a déjà signé plusieurs contrats de collaboration pour élargir le nombre des indications thérapeutiques de sa plateforme technologique Viaskin™ tout en développant d'autres produits candidats potentiels de manière indépendante. Ces contrats de collaboration sont en phase de preuve de concept précoce et la Société ne prévoit pas de fournir des mises à jour régulières de ces programmes avant de décider, le cas échéant, d'en faire évoluer un de manière significative.

  • La Société étudie l'utilisation de sa plateforme technologique dans le développement d'outils de diagnostic pour les allergies alimentaires.Enmai2016,laSociétéaannoncéunecollaboration mondiale exclusive avec Nestlé Health Science pour le développement et, s'il est approuvé, la commercialisation de MAG1C, un patch test novateur, prêt à l'emploi et standardisé, destiné au diagnostic de l'APLV chez les nourrissons. Dans le cadre de cet accord, DBV est en charge du développement de ce nouveau produit pharmaceutique et, sous réserve de son approbation par les autorités réglementaires, Nestlé Health Science en assurera sa commercialisation mondiale. La Société pourrait recevoir jusqu'à 100 millions d'euros pour les différentes étapes de développement clinique et d'enregistrement, ainsi que de commercialisation du produit, incluant un paiement initial de 10 millions d'euros.
  • Avec l'hôpital CHOP (« Children's Hospital of Philadelphia », la Société explore de nouvelles utilisations possibles de la plateforme technologique Viaskin™ dans le traitement de l'œsophagite à éosinophiles (EoE). L'étude SMILEE (Study of Efficacity and Safety of the Viaskin™ MILk a évalué l'innocuité et l'efficacité de Viaskin™ Milk dans le traitement de l'EoE induite par le lait chez l'enfant de 4 à 17 ans. Cette étude a été conduite par le Dr Jonathan Spergel au CHOP, conformément à une IND (demande d'étude de nouveau médicament) qui a été acceptée par la FDA en juillet 2015. Bien que la Société finance cette étude, celle-ciétait dirigée par le CHOP et supervisée par le Dr Spergel. Les résultats ont été présentés et publiés par le Dr Spergel en décembre 2018, en février 2019 et en février 2020.
  • En collaboration avec les Hôpitaux Universitaires de Genève (« HUG ») et BioNet-Asia Co. Ltd, DBV développe le Viaskin™ rPT®. En septembre 2016 a été initiée une étude de phase I randomisée, en double-aveugle, contre placebo qui évaluera l'innocuité et l'immunogénicité de doses progressives de la rPT génétiquement détoxifiée de BioNet-Asia administrée par voie épicutanée avec le patch Viaskin de DBV chez 60 jeunes adultes en bonne santé, âgés de 18 à 40 ans et vaccinés durant l'enfance contre la coqueluche. Le critère principal était l'incidence d'événements indésirables (EI) susceptibles de survenir en cours de traitement suite à l'application de Viaskin™ rPT ; les critères secondaires étaient d'évaluer les réponses humorales par rapport à un placebo. En mars 2017, les Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG), BioNet-Asia Co. Ltd et DBV ont annoncé les résultats de l'étude de phase I évaluant la capacité de Viaskin™ rPT à augmenter l'immunité contre la coqueluche en délivrant par voie épicutanée deux

doses de la toxine pertussique recombinante de BioNet. Après une analyse des données, certaines limitations dans le protocole et le design de l'étude ont été relevées. DBV, HUG

et BioNet continuent d'examiner les données et évaluent 1 certaines pistes de développement, notamment d'optimisation

de Viaskin™ rPT®. En septembre 2018, les données de deux cohortes supplémentaires ont été présentées lors du 5e Congrès européen d'immunologie (CEI) à Amsterdam, aux Pays-Bas, montrant qu'à la suite d'une préparation cutanée au laser épidermique, les réponses de rappel anti-PT obtenues par Viaskin™-PT étaient comparables à celles obtenues par Boostrix® dTpa, un vaccin injectable de rappel déjà approuvé.

De plus, la Société continue à explorer d'autres mécanismes cellulaires modulés par l'EPIT™ et notamment les biomarqueurs, en collaboration avec l'hôpital Mount Sinaï aux États-Unis et le Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA) en France. La Société estime qu'avec de meilleures connaissances concernant l'évolution des biomarqueurs immunologiques et la modulation épigénétique, il sera possible de connaître le niveau de réponse des patients plus précocement au cours du traitement, assurer le suivi et mesurer le niveau de tolérance une fois le traitement terminé. Au cours du congrès de 2016 de l'EAACI à Vienne en Autriche, DBV Technologies a présenté des travaux qui suggèrent que la modélisation des biomarqueurs peut être utilisée pour suivre la réponse des patients au Viaskin™ Peanut. Des recherches supplémentaires sont actuellement en cours pour confirmer les résultats de ces premiers travaux.

1.2.5

FABRICATION ET APPROVISIONNEMENT

La technologie propriétaire Viaskin™

DBV Technologies a mis au point une technologie de production pour le patch Viaskin™, conçue conformément aux normes de production pharmaceutiques les plus strictes, afin de permettre

  • Viaskin™ de délivrer des protéines par l'intermédiaire de la peau intacte. Ce processus pharmaceutique innovant utilise un électrospray pour pulvériser des couches de protéines homogènes, fines et sèches sur le patch Viaskin™.

DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019 / 31

1

PRÉSENTATION DE DBV TECHNOLOGIES ET DE SON ACTIVITÉ

Ce processus « spray » est une solution liquide de protéines chargées électriquement sur le film du patch qui se transforme alors en une fine couche de protéine sèche, qui reste collée sur le support du patch. Cette technologie permet de déposer des quantités très restreintes et précises de la substance active, sans adjuvant. Le patch peut ensuite être conservé à température ambiante. Cette technologie brevetée est hautement évolutive et est conforme aux exigences pharmaceutiques GMP.

Les principes de la technologie Electrospray Viaskin™ sont les suivants :

  • Un débit de liquide constant dans un capillaire est soumis à une haute tension électrique.
  • L'électrospray permet de transformer ce liquide chargé électriquement en microgouttelettes et ensuite de les guider le long des lignes du champ électrique sur le support du patch où elles sèchent instantanément.
  • Quand les lignes du champ électrique sont dirigées vers le patch Viaskin™, elles obligent les particules à se déposer directement et uniquement sur le patch.

La technologie utilisée pour fabriquer Viaskin™ permet d'obtenir :

  • un dépôt homogène de protéines sur le patch Viaskin™ ;
  • une masse de substance active précise par patch Viaskin™ ;
  • une taille et un dosage de dépôt de la substance active modulable pour les études cliniques ;
  • le séchage instantané de la substance active déposée ;
  • une solubilité élevée de la substance active ; et
  • la possibilité de déposer sur le patch Viaskin™ tant des substances biologiques que des substances chimiques.

Viaskin™ est une technologie de fabrication hautement évolutive

La Société a signé un contrat de fabrication avec Sanofi pour la production des ingrédients pharmaceutiques actifs utilisés pour nos produits candidats Viaskin, tels que l'extrait de protéine d'arachide. Le processus de fabrication utilise ensuite la technologie électrospray pour déposer l'ingrédient pharmaceutique actif sur le patch Viaskin™.

ES GEN3.1 (2009)

(10 ou 18 buses)

Utilisée pour les lots cliniques des études de phase I et phase II

ES GEN3.2 (2014)

(54 buses)

Utilisée pour les lots cliniques de l'étude de phase III

Processus d'électrospray amélioré, prédécesseur de GEN4

ES GEN4 (2017)

(288 buses)

Utilisée pour les produits commerciaux d'arachide

Adaptée pour la fabrication à l'échelle commerciale

32 / DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019

PRÉSENTATION DE DBV TECHNOLOGIES ET DE SON ACTIVITÉ

La technologie exclusive de fabrication Viaskin™ rend difficile l'entrée d'autres acteurs sur ce marché, particulièrement en ce qui concerne l'ingénierie et la production des produits candidats Viaskin™. La Société conçoit, développe et construit ses outils de fabrication et a recours à des sous-traitants pour fabriquer les lots de patchs. DBV Technologies a signé un accord avec la société FAREVA pour la fabrication de lots cliniques et commerciaux des patchs Viaskin™ Peanut.

1.2.6

RECHERCHE ET DÉVELOPPEMENT

1.2.6.1 UNE RECHERCHE À LA FOIS TECHNOLOGIQUE ET THÉRAPEUTIQUE

La politique d'innovation de la Société comporte deux volets complémentaires lui permettant à la fois de revendiquer le statut de société « medtech » (recherche technologique) et de « biotech » (recherche thérapeutique).

Depuis la création de la Société, l'essentiel des ressources ont été consacrées aux activités de recherche et développement permettant à DBV Technologies de disposer à ce jour d'une plateforme technologique offrant une approche novatrice de l'immunothérapie spécifique et d'un programme d'essais cliniques dans le domaine de traitement des allergies alimentaires que la technologie Viaskin™ a rendu possible.

Même si les ressources disponibles sont aujourd'hui principalement consacrées à l'exécution des programmes de développement clinique, l'innovation technologique et scientifique reste une priorité pour DBV Technologies. Les principaux domaines d'innovation sont les suivants : l'évolution de la technologie Viaskin™ elle-même, l'établissement de l'immunothérapie épicutanée comme une innovation médicale et scientifique, la conception et le développement des équipements de production, notamment sur la base de technologies propriétaires telles que l'électrospray. En effet, les équipements de production sont à ce jour conçus intégralement par les équipes de R&D et mis à disposition des sous-traitants fabriquant les patchs Viaskin™. Les équipements de production cliniques ainsi conçus, fabriqués et qualifiés « GMP » sont déjà opérants et permettent de fournir le matériel clinique.

DBV Technologies comptabilise en charges ses dépenses de recherche et développement conformément aux règles comptables en vigueur (IAS 38) tant que les autorisations de mise sur le marché ne sont pas obtenues. Le montant des dépenses de recherche et développement au titre des exercices 2019 et 2018 s'établit respectivement à 101,5 millions d'euros et 107,2 millions d'euros et sont composées pour l'essentiel de salaires ainsi que d'honoraires versés aux partenaires réalisant les essais cliniques pour le compte de DBV Technologies.

1.2.6.2 UN CONSEIL SCIENTIFIQUE COMPOSÉ DE LEADERS D'OPINION

En complément de ses propres équipes de recherche et

1

développement, DBV Technologies s'est entourée d'un conseil

scientifique composé de 11 membres, la plupart d'entre eux étant experts dans le domaine de l'immunothérapie et de l'allergie. Ils ont accepté de se rendre disponibles pour conseiller la Société dans chacune des étapes clés de ses programmes de développement clinique (avis sur le projet de protocoles…). Ce conseil, avec la participation des équipes de recherche de la Société sous la direction de Hugh Sampson, Directeur Scientifique de la Société, s'est réuni une fois en 2019.

Les membres du conseil scientifique sont tous des leaders d'opinion dans leurs domaines respectifs. La plupart d'entre eux mènent des travaux scientifiques et cliniques remarquables notamment dans les domaines du diagnostic et traitement des allergies alimentaires. Leur apport constitue un atout majeur pour la Société.

Le montant versé au conseil scientifique au titre de la convention de services qui le lie à la Société, établi sur la base d'une indemnité forfaitaire par réunion, s'est élevé à 68 milliers d'euros pour l'exercice clos le 31 décembre 2019.

Les membres du conseil scientifique de la Société n'ont pas bénéficié de l'octroi de bons de souscription d'actions en 2019 (se reporter au paragraphe 4.2.2.5.2 du présent document).

1.2.7

PROPRIÉTÉ INTELLECTUELLE

Le portefeuille de brevets de la Société comporte des demandes de brevets en cours d'examen et des brevets délivrés aux États- Unis et dans d'autres pays. Ces brevets et ces demandes sont généralement classés en quatre grandes catégories :

  • brevets et demandes de brevets dont la propriété est partagée avec l'AP-HP et l'Université Paris-Descartes concernant le patch électrostatique Viaskin™ et son utilisation, la moitié d'entre eux expireront dès 2022 ;
  • brevets et demandes de brevets dont la Société est propriétaire concernant sa méthode de fabrication par électrospray du patch électrostatique Viaskin™, qui pourraient expirer dès janvier 2029 ;
  • brevets et demandes de brevets dont la propriété est partagée avec l'AP-HP et l'Université Paris-Descartes concernant le traitement des allergies à l'arachide par la technologie de patch Viaskin™, qui pourraient expirer dès 2028 ; et
  • une série d'autres demandes de brevets dont la Société est propriétaire ou dont la propriété est partagée concernant, par exemple, les utilisations prophylactiques de la technologie du patch Viaskin™ ou le traitement d'autres indications par la technologie du patch Viaskin™.

La durée d'un brevet américain peut répondre aux critères pour une prolongation du brevet en vertu de la loi américaine intitulée

DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019 / 33

1

PRÉSENTATION DE DBV TECHNOLOGIES ET DE SON ACTIVITÉ

Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act (dite Hatch-Waxman)pour tenir compte d'au moins une partie du temps pendant lequel le médicament ou le dispositif est en cours de développement et soumis à l'examen réglementaire après approbation du brevet. En ce qui concerne un médicament ou un dispositif pour lequel l'approbation de la FDA est la première autorisation de commercialisation de l'ingrédient actif, la loi Hatch-Waxmanpermet la prolongation de la durée d'un seul brevet américain. La prolongation de la validité du brevet ne peut être supérieure à 5 ans après l'expiration du brevet non prolongé ou 14 ans à compter de l'homologation du médicament ou du dispositif par la FDA, la première date l'emportant. Certaines juridictions étrangères ont des conditions analogues concernant la prolongation de la durée des brevets qui permettent une prolongation de la durée d'un brevet qui couvre un dispositif approuvé par l'agence de réglementation étrangère compétente. Dans le futur, si le patch électrostatique Viaskin™ reçoit l'approbation de la FDA, la Société prévoit de soumettre alors une demande de prolongation de la durée du brevet pour le brevet qui apportera la meilleure position d'exclusivité s'il est prolongé.

1.2.7.1 POLITIQUE DE PROTECTION DE LA PROPRIÉTÉ INTELLECTUELLE

L'obtention de brevets sur ses technologies constitue pour DBV Technologies un enjeu important. Aussi, la protection de ses inventions (techniques et méthodes) par le dépôt de demandes de brevets est systématiquement privilégiée par la Société.

La technologie propriétaire Viaskin™ ainsi que ses marchés d'application sont aujourd'hui protégés par dix-huit familles de brevets accordés ou à différents stades d'enregistrement qui représentent au total 170 brevets délivrés et 32 demandes de brevets en cours d'examen.

  • l'image de la plateforme diagnostique et thérapeutique par la voie cutanée, le portefeuille de brevets peut être divisé en quatre groupes.

Les trois premiers groupes sont les principaux et couvrent la majorité des savoir-faire de DBV Technologies :

  • 1er groupe : dispositif d'administration épicutanée : le Viaskin™, patch électrostatique,
  • 2e groupe : techniques de fabrication du dispositif, et en particulier le dépôt d'antigène ou d'allergène dans le patch,
  • 3e groupe : méthodes de traitement épicutané thérapeutique (immunothérapie) ou prophylactique (méthodes de vaccination).

Un quatrième groupe de brevets, que l'on peut qualifier de secondaire, complète la propriété intellectuelle de la technique Viaskin™. Ces brevets ont une couverture réduite par rapport aux brevets principaux.

Deux nouvelles demandes de brevets ont été déposées en 2019 suite aux travaux de recherche internes de DBV. Ces demandes seront publiées à la fin de l'année 2021.

L'identification, la définition, la rédaction et le suivi des demandes de brevets sont confiés, au sein de la Société, à un mandataire agréé près l'Office Européen des Brevets, qui travaille en liaison étroite avec les cabinets français Becker et Associés, ainsi que le cabinet Bandpay & Greuter, et avec le cabinet américain Evershed Sutherland (San Diego, CA), d'autre part, les États- Unis représentant le premier marché de DBV Technologies pour l'allergie à l'arachide.

Certains brevets ou demandes de brevets issus d'une coopération avec l'AP-HP et l'Université Paris-Descartes, et l'Université de Genève (UNIGE) sont détenus en copropriété avec ces organismes. Dans tous les cas, la Société détient la jouissance exclusive des droits d'exploitation commerciale des inventions concernées. Un contrat définit les redevances que DBV Technologies devra verser à ses copropriétaires (se référer au paragraphe 1.2.8.1).

34 / DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019

PRÉSENTATION DE DBV TECHNOLOGIES ET DE SON ACTIVITÉ

Le schéma ci-dessous représente les quatre groupes de brevets ou demandes de brevets.

ALLERGIE

0109 - Méthode EPIT™

1

0110 - Peanut Immunotherapy

DÉPÔT/INDUS.

0111 - Traitement de l'eczéma

0112 - Traitement de l'œsophagite

0121 - ElectroFlow Focusing

0114 - Marche allergique

0117 - Encapsulated food allergen

CŒUR DE

0107 - Electrospray

0122 - Biomarkers

TECHNOLOGIE

0101 -

Viaskin I

0104 -

0108 - Vaccination

Viaskin II

0102 - Applicateur

0105 - Strip

0113 - Sweet boost

0106 - Bracelet

0119 - B. pertussis vaccination

VACCINATION

1.2.7.2 NATURE ET COUVERTURE DES BREVETS

Les brevets accordés et les demandes de brevets en cours sont une image fidèle des travaux de recherche et développement et du rythme de la R&D de DBV Technologies. Ils peuvent être aussi l'expression d'une stratégie défensive pour bloquer les contrefaçons.

1.2.7.2.1 DISPOSITIF D'ADMINISTRATION ÉPICUTANÉE

0103 - Microcontour

PLATEFORME

demande déposée en 2009, d'abord en France où le brevet a été accordé, puis par la voie du PCT (Patent Cooperation Treaty), dans les principaux pays d'intérêt (brevet délivré en Australie, Canada, Chine, Israël, Japon, Corée du Sud, et en cours de délivrance en Europe et en Inde). Il a été complété par une nouvelle demande de brevets non encore publiée couvrant une technologie encore plus versatile de dépôt de protéines sur un patch par electroflow focusing (demande 0121).

Brevet originel de DBV Technologies, Viaskin™ I (0101) définit le patch électrostatique et le maintien du principe actif sur le patch par des forces de nature électrostatique. Déjà délivré dans 22 pays, il a été complété par une sous-famille, celle du Viaskin™ II (0104) qui élargit la protection en précisant notamment la technique électrostatique de dépôt des poudres.

Cette famille protège de façon assez large l'ensemble des produits envisagés par DBV Technologies, ceux de la famille Vaccination comme ceux de la famille Viaskin™ (traitement ou diagnostic).

La famille Viaskin™ est détenue, en copropriété, par la Société, par l'Assistance Publique des Hôpitaux de Paris (AP- HP) et par l'Université Paris-Descartes. Conformément au règlement de copropriété applicable à cette famille de brevets, DBV Technologies dispose à titre exclusif de l'ensemble des droits d'exploitation commerciale de la famille Viaskin™.

1.2.7.2.2 TECHNIQUES DE FABRICATION

Il y a deux familles dans ce groupe pour l'instant, celle de l'utilisation de l'électrospray (0107) pour le dépôt de protéines,

1.2.7.2.3 MÉTHODES DE TRAITEMENT

Famille EPIT™ (0109)

Née de la méthode du patch-test et de l'expérience acquise par le développement du premier produit de DBV Technologies (Diallertest) qui a montré la puissance, à la fois du dispositif et de la voie d'administration pour déclencher une réaction immunitaire de l'organisme, l'immunothérapie spécifique épicutanée (EPIT™) fait l'objet d'une demande de brevet particulière, déposée en 2007. Cette demande couvre toute méthode de désensibilisation par voie cutanée utilisant un patch appliqué sur peau non modifiée par un traitement préalable à l'application du patch. Cette particularité représente le point fort de la technique en matière de sécurité d'utilisation, essentielle à son adoption par les autorités et par les patients. Ainsi, le brevet est un brevet protégeant de façon générale la méthode EPIT™ de désensibilisation par la voie cutanée. Il a été accordé en France, Europe, États-Unis, Australie, Chine, Japon, Inde, Israël et Corée du Sud ; une demande divisionnaire est par ailleurs en cours d'examen aux États-Unis, tandis qu'une autre demande divisionnaire couvrant spécifiquement l'application aux protéines de lait a été délivrée

DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019 / 35

1

PRÉSENTATION DE DBV TECHNOLOGIES ET DE SON ACTIVITÉ

aux États-Unis. Bien qu'évoquée dans la famille Viaskin™, la méthode EPIT™ est ici précisée dans sa description et spécifiée. Elle fait apparaître le rôle essentiel de l'inflammation locale dans le déclenchement de la réaction immunologique conduisant à la désensibilisation. Ce brevet couvre l'ensemble des applications de la technique épicutanée à la désensibilisation et inclut l'utilisation de tout allergène alimentaire ou respiratoire. C'est donc un brevet très large de la plateforme que développe DBV Technologies. Celui-ci est détenu par la Société en copropriété avec l'AP-HP et l'Université Paris-Descartes.

Famille Traitement de désensibilisation à l'arachide (0110)

Produit phare de la Société, avec un marché pour une grande part situé en Amérique du Nord, le traitement de l'allergie à l'arachide par voie cutanée a fait l'objet d'une demande de brevet spécifique déposée aux États-Unis en 2008, puis dans les pays du PCT et les autres pays d'intérêt. Cette demande bénéficie de la date de priorité de la demande EPIT™, c'est-à-dire 2007. Elle est également détenue en copropriété par DBV Technologies, l'AP-HP et l'Université Paris-Descartes. Ce brevet est susceptible de bénéficier d'une prolongation aux États-Unis jusqu'en 2033 ou 2034 en vertu d'une « Patent Term Extension » à l'issue de l'autorisation de mise sur le marché par la FDA. Le brevet a été accordé en Europe, aux États -Unis, en Australie, au Japon, en Corée du Sud, en Chine, en Inde, en Israël et au Canada.

Famille Marche allergique (ou vaccin anti-allergie) (0114)

Le traitement de l'allergie par voie épicutanée montre chez les souris non seulement une efficacité spécifique mais également des vertus de prévention des autres allergies. En tant que telle l'EPIT™ pourrait être conçue comme un traitement préventif de l'allergie. Le brevet est accordé en Chine, au Japon et en Europe.

Famille Traitement de l'eczéma (0111)

DirectementissudelarechercheprécliniquedeDBVTechnologies, cette invention propose de traiter les patients atteints d'eczéma par immunothérapie spécifique. Appliqué sur la peau, l'EPIT™ se révèle particulièrement efficace pour guérir cette même peau lorsqu'un patient allergique souffre d'eczéma. La demande a été déposée en 2009 et le brevet délivré en Europe. La méthode, appliquée à la souris, a fait l'objet d'une publication en 2017. Il s'agit d'un traitement très original.

Famille Traitement de l'œsophagite à éosinophiles (0112)

De la même façon, l'œsophagite à éosinophiles semble céder rapidement au traitement par EPIT™ qui bénéficie de la même originalité que le précédent. Le brevet a été accordé en Europe, Australie, Canada, au Japon et aux États-Unis.

Famille Vaccination (0108)

Le principe de la vaccination épicutanée utilisant un Viaskin™, sur peau non préparée et sans adjuvant, a fait l'objet d'une demande de brevet en 2007, brevet accordé en France, en Europe, aux

États-Unis, en Australie, au Japon, au Canada, en Inde, en Corée du Sud et en Israël. L'examen est en cours en Chine. La demande de brevet couvre l'ensemble des applications du produit Viaskin™ à la vaccination, ouvrant la plateforme à cette dernière.

Famille Boost (0113)

Il s'agit d'une application particulière de la vaccination, le boost s'adressant à des patients déjà vaccinés et nécessitant un rappel. L'invention émane d'une recherche commune de DBV Technologies et de l'Université de Genève (se reporter au descriptif du contrat DBV Technologies - Université de Genève ci-dessous au paragraphe 1.2.8.1). Ce brevet a été délivré en Australie, en Israël, au Japon, et en Europe.

1.2.7.2.4 BREVETS SECONDAIRES

Famille « Strip » (0105)

Revendique un patch permettant de préparer la peau en débarrassant la surface de peau que l'on destine à l'application du patch des cellules superficielles du stratum corneum. Brevet délivré en France en 2009, aux États-Unis et en Europe.

Famille « Patch-Bracelet » (0106)

Revendique une fixation originale du patch. Brevet délivré en France, en Europe et aux États-Unis.

Brevet « Applicateur » (0102)

Brevet délivré en France. Il revendique un dispositif d'application du patch sur la peau.

Viaskin™ brevet « microcontour » (0103)

Brevet délivré en Europe. Amélioration de la technique de dépose de poudre pour le produit Diallertest.

1.2.7.3 TERRITOIRES PROTÉGÉS

Toutes les demandes de brevets de la Société sont étendues à l'étranger, via la procédure PCT. Les territoires retenus in fine dépendent de l'importance stratégique du brevet. Pour les brevets les plus importants, les territoires retenus comprennent généralement :

  • les États-Unis et le Canada,
  • les pays d'Europe,
  • Israël,
  • le Brésil,
  • le Japon et la Corée,
  • l'Australie,
  • l'Inde,
  • la Chine.

En Europe, les pays retenus pour validation après délivrance du titre européen sont au moins la France, l'Allemagne, le Royaume- Uni, l'Espagne et l'Italie.

36 / DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019

PRÉSENTATION DE DBV TECHNOLOGIES ET DE SON ACTIVITÉ

Tableau récapitulatif des familles de brevets détenues par DBV Technologies

Date de priorité

Date

Statut

Réf.

Famille

Pays où le brevet est

Pays où la demande est

1

(*)

d'expiration

obtenu

en cours

Brevets détenus en copropriété par DBV et l'AP-HP - Université Paris-Descartes

PCT/FR2002/00804

Viaskin™ I

mars-01

États-Unis :

Délivré aux États Unis,

0101

juillet-22

en Europe, au Canada,

Autres pays :

en Australie, en Chine,

en Eurasie, en Russie,

mars-22

à Hong Kong, au Japon,

en Corée du Sud

PCT/EP2007/053975

Viaskin™ 2

États-Unis :

États-Unis :

Délivré aux États-Unis,

Examens nationaux en

0104

mars-01

juillet-22

en Europe, en Afrique

cours au Brésil

(CIP de Viaskin™ I)

Autres pays :

du Sud, en Russie, en

Australie, au Mexique,

Autres pays :

avr-27

en Corée, en Nouvelle-

avr-06

Zélande, au Japon,

en Israël et en Inde

PCT/FR2008/052199

Méthode EPIT™

déc-07

États-Unis :

Délivré en France,

Examens nationaux en

0109

avr-31

en Australie, en Chine,

cours au Canada

Autres pays :

au Japon, aux

Demande divisionnaire

États-Unis, en Inde,

déc-28

déposée aux États-Unis

en Israël,en Europe et

en Corée du Sud

PCT/EP2008/066737

Peanut

déc-07

États-Unis :

Délivré en Australie,

0110

Immunotherapy

(États-Unis)

déc-29

aux États-Unis,

Autres pays :

au Japon, en Corée

du Sud, en Chine,

déc-28

en Inde,en Europe,

en Israël et au Canada

Brevets détenus par DBV en pleine propriété

FR 04 50313

Applicateur

févr-04

févr-24

Délivré en France

0102

PCT/FR2005/050397

Microcontour

mai-05

mai-25

Délivré en Europe

0103

PCT/FR2008/050252

Strip

févr-07

févr-28

Délivré en France,

0105

en Europe et

aux États-Unis

PCT/FR2008/050419

Bracelet

mars-07

mars-28

Délivré en France, aux

0106

États-Unis et en Europe

PCT/FR2009/050094

Electrospray

janv-08

janv-29

Délivré en France,

Examens nationaux

0107

en Chine, en Australie,

en cours en Inde

en Corée du Sud,

Examen européen en

au Japon, au Canada et

cours

en Israël

PCT/FR2008/052198

Vaccination

déc-07

États-Unis :

Délivré en France,

Examen nationaux

0108

sept-30

en Australie, aux

en cours en Chine

Autres pays :

États-Unis, au Japon,

au Canada, en Inde,

déc-28

en Corée du Sud,

en Europe et en Israël

PCT/EP2010/053219

Traitement de

mars-09

Autres pays : Délivré en Europe

0111

l'eczéma

mars-30

DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019 / 37

1

PRÉSENTATION DE DBV TECHNOLOGIES ET DE SON ACTIVITÉ

Date de priorité

Date

Statut

Réf.

Famille

Pays où le brevet est

Pays où la demande est

(*)

d'expiration

obtenu

en cours

PCT/EP2010/063019

Traitement de

sept-09

Autres pays : Délivré en Europe,

Examens nationaux

0112

l'œsophagite

sept-30

aux États-Unis, au

en cours en Chine

Japon, en Australie et

au Canada

PCT/EP2011/055991

Sweet boost

avr-10

Autres pays : Délivré en Australie

Examens nationaux en

0113

avr-31

en Europe, Israël et

cours au Canada, en

au Japon

Chine et aux États-Unis

PCT/EP2013/052163

Marche

févr-12

Autres pays : Délivré en Australie,

Examens nationaux

0114

allergique

févr-33

Chine, au Japon et

en cours au Canada, en

en Europe

Corée du Sud, en Israël

et aux États-Unis

(EP14179711.8)

Encapsulated

août-2014

Autres pays :

Examens nationaux

PCT/EP2015/06785

food allergen

août-2035

au Brésil, en Australie,

0117

au Canada, en Chine,

en Europe, en Israël,

en Inde, au Japon, au

Mexique, en Corée du

Sud, aux États-Unis

Demande de brevet détenue en copropriété par DBV et BioNet Asia

PCT/EP2019/068324

B. pertussis

Juillet 2018

2039

Phase internationale

0119

Vaccination

Demande de brevet détenue en copropriété par DBV et University College London (UCL)

0121

Electroflow

Juillet 2019

Demande Prioritaire

Focusing

Demande de brevet détenue en copropriété par DBV et le CEA

0122

Biomarkers

Mai 2019

Demande Prioritaire

  1. La date de priorité du brevet correspond à la date du premier dépôt effectué à compter de laquelle le brevet est délivré pour une durée de 20 ans, étant précisé que lorsque les produits correspondants sont enregistrés (i.e. obtention d'une autorisation de mise sur le marché), les brevets sont susceptibles de bénéficier d'un prolongement de leur durée de protection allant jusqu'à 5 ans maximum selon les cas.

Le délai d'instruction des demandes de brevets reste assez variable. Entre le dépôt de la demande et son acceptation (ou son rejet), il faut compter en moyenne 2-3 ans en France, 4-5 ans au niveau européen, et 2-4 ans aux États-Unis. La procédure peut être plus longue si des recours doivent être formés, ou si des oppositions sont subies, par exemple. Un examen accéléré peut être également requis devant certains offices, dont l'Office européen, ce qui peut permettre de raccourcir le délai d'instruction. Dans tous les cas, les demandes de brevets sont publiées 18 mois après leur dépôt et, en Europe, un rapport de recherche est émis par l'Office dans l'année qui suit le dépôt.

1.2.7.4 AUTRES ÉLÉMENTS DE PROPRIÉTÉ INTELLECTUELLE

La Société est notamment titulaire des marques « Viaskin™ »,

  • EPIT™ » et « ABYLDIS™ » pour lesquelles elle bénéficie d'une couverture internationale d'enregistrement, couvrant les géographies d'intérêt pour la Société.

Enfin, la Société est également titulaire à ce jour de plusieurs noms de domaine reprenant les noms de marque et de la Société.

38 / DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019

PRÉSENTATION DE DBV TECHNOLOGIES ET DE SON ACTIVITÉ

1.2.8

PRINCIPAUX CONTRATS

1.2.8.1 CONTRATS DE COLLABORATION,

DE RECHERCHES, DE PRESTATIONS DE SERVICES ET DE LICENCES ACCORDÉS PAR LA SOCIÉTÉ OU CONCÉDÉS À CETTE DERNIÈRE

Recherche et Développement en collaboration avec l'AP-HP

Dans le cadre de ses activités de praticien hospitalier de l'AP-HP, Monsieur Christophe DUPONT a collaboré avec DBV Technologies

  • la mise au point du patch Viaskin™ (décrit au paragraphe 1.2.3), destiné notamment à dépister l'état de sensibilisation d'un sujet
  • un allergène procédé de fabrication et d'utilisation.

Cette collaboration a débouché sur l'obtention au nom de la Société DBV Technologies des brevets suivants mentionnant M. Christophe DUPONT en qualité de co-inventeur :

  • Viaskin™ 1 : Brevet EP 1367944 obtenu le 13 octobre 2004 et le brevet US 7 722 897 obtenu le 25 mai 2010 ;
  • Viaskin™ 2 : Brevet US 7 635 488 déposé aux États-Unis et obtenu le 22 décembre 2009 ; brevet européen EP 07 728431, en cours.

DBV Technologies, l'AP-HP et l'Université Paris-Descartes (ci- après ensemble, « les parties ») ont conclu en décembre 2008 un contrat valant règlement de copropriété et de cession- développement et licence organisant le régime de la copropriété ainsi créée entre les parties et la concession de droit exclusif d'exploitation desdits brevets principaux et de ceux qui pourraient résulter de leur perfectionnement. Il en est ainsi des brevets

  • Méthode EPIT (0109) » et « Peanut immunotherapy (0110) », considérés comme des brevets dérivés des deux principaux brevets mentionnés ci-dessus.

Il résulte de ce contrat une copropriété des brevets selon les quotes-parts suivantes :

  • 90 % pour DBV Technologies ;
  • 5 % pour l'AP-HP ;
  • 5 % pour l'Université Paris-Descartes.

Au terme de ce contrat, DBV Technologies bénéficie d'une jouissance exclusive de tous les droits attachés aux brevets sous réserve du droit reconnu à l'AP-HP et à l'Université Paris Descartes d'exploiter la technologie couverte à des seules fins de recherche interne non commerciales. Il est convenu que l'exploitation commerciale des brevets est réservée exclusivement à la Société,

  • tout tiers qui lui succéderait dans ses droits, à tout cessionnaire et à tout licencié ou sous-licencié librement désigné par la Société.

Désignée en qualité de responsable des brevets, la Société s'est

engagée à verser à l'AP-HP en contrepartie de la concession 1 des droits d'exploitation les sommes indiquées ci-après, après déduction des frais de gestion des brevets et des frais de développement clinique des produits (plafonnés à un montant maximal cumulé de déduction pendant la durée du contrat de

6 millions d'euros) :

  • Pour l'exploitation directe :
    • des redevances de 2 % des ventes nettes(1) de tout produit utilisant au moins en partie la technologie couverte par les deux brevets principaux seuls ou combinés avec un ou plusieurs brevets dérivés,
    • des redevances de 1 % des ventes nettes de tout produit utilisant au moins en partie les brevets dérivés seuls sans utilisation des deux brevets principaux.
  • Pour l'exploitation indirecte, des redevances de 2 % des revenus des licences ou sous-licences exclusives ou non perçues par la Société.

Conclu pour une durée s'achevant à l'expiration du dernier brevet, ce contrat est conclu intuitu personae, et à ce titre, il est incessible et intransmissible sans l'accord de l'autre partie. La quote-part de copropriété de tout ou partie des brevets concernés est librement cessible, sous réserve d'un droit de préemption accordé aux autres parties.

Recherche et Développement en collaboration avec l'Université de Genève

DBV Technologies a conclu le 11 juin 2009 avec l'Université de Genève (UNIGE) un contrat cadre de coopération de recherche et développement portant sur la comparaison de la vaccination par injection par voie classique avec la voie épicutanée Viaskin™. Au terme de ce contrat gouverné par le droit suisse, un principe de copropriété des inventions et brevets couvrant les résultats développés en commun au terme dudit programme de recherche est prévu. Un droit d'option est accordé à DBV Technologies, lui permettant d'obtenir une licence mondiale exclusive d'exploitation commerciale des résultats. L'UNIGE concède également à DBV Technologies une licence gratuite sur les développements nouveaux indissociables de l'exploitation des brevets appartenant à DBV Technologies, qui couvrent la technologie Viaskin™.

Un contrat de cession d'invention et de brevet a été conclu le 30 avril 2010 par DBV Technologies et l'UNIGE en application de cette convention cadre de collaboration. Ce contrat soumis au droit suisse couvre une demande EP 10315399 déposée le 16 avril

  1. « Ventes Nettes » signifie le montant des ventes HT de produits (sous toutes leurs formes) facturées à des tiers, y compris les distributeurs, par la Société ou ses affiliées, après déduction des remises commerciales traditionnelles, des avoirs résultant des retours de produits dans chaque pays du territoire, étant entendu que lesdites réductions commerciales cumulées ne pourront excéder quinze pour cent (15 %) du montant des ventes. Les Ventes Nettes n'incluent pas les ventes de produits entre la Société et ses affiliées ou entre ses affiliées entre elles. Les Ventes Nettes incluent uniquement les ventes entre une affiliée (ou la Société) et un tiers (et non pas la vente entre la Société et l'affiliée ou entre affiliées). Elles n'incluent également pas les ventes ou transferts réalisés dans le cadre d'opérations humanitaires, ni ceux réalisés dans le cadre d'études cliniques.

DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019 / 39

1

PRÉSENTATION DE DBV TECHNOLOGIES ET DE SON ACTIVITÉ

2010 par DBV Technologies et concernant un vaccin amplifiant une réponse immune préexistante (brevet « Sweet boost » figurant dans le tableau ci-dessus) dont l'inventeur principal est Madame Claire-Anne Siegrist, Professeure à l'Université de Genève, associée à Lucie Mondoulet (pour le compte de DBV Technologies).

Par ce contrat, la propriété pleine et entière de l'invention et des inventions dérivées est transférée à DBV Technologies, ainsi que la liberté totale d'exploitation commerciale, UNIGE conservant le doit d'utiliser l'invention à des fins de recherche. La contrepartie financière de cette cession s'exprime en redevances (1 %) dues à UNIGE sur les ventes nettes (définies comme le montant total des ventes facturées hors montant des assurances, emballages, fret, taxes et frais de douanes dès lors que ces éléments font l'objet d'une facturation distincte) des produits protégés par le brevet en question et en quote-part des revenus liés à la cession, par DBV Technologies, de toute licence d'exploitation de ces produits (5 % si la cession a lieu à la fin des études précliniques, 7 % à la fin de phase II).

1.2.8.2 AUTRES CONTRATS SIGNIFICATIFS

Au cours des dernières années, la Société a conclu les deux contrats significatifs suivants :

Accord stratégique de fabrication avec Sanofi (API)

DBV Technologies a conclu le 5 mars 2013 un accord stratégique de fabrication avec Sanofi pour la production de ses principes actifs pharmaceutiques (API) du Viaskin™, tel que l'extrait de protéines d'arachide.

Par cet accord, Sanofi agit comme façonnier pour DBV Technologies (CMO ou Contract Manufacturing Organization). Dans ce contexte, Sanofi industrialise et valide le processus de production des principes actifs pharmaceutiques de Viaskin™ pendant les phases de développement ; Sanofi les fournira également à DBV au stade commercial conformément au contrat conclu par les deux parties le 1er février 2018.

DBV Technologies bénéficie ainsi de l'expertise reconnue de Sanofi dans le développement des produits biologiques et la fabrication d'extraits végétaux et de protéines thérapeutiques purifiées.

En outre, le site de fabrication d'Aramon (France), qui produira les principes actifs pharmaceutiques de DBV, est agréé par la FDA et dispose de toutes les capacités nécessaires pour soutenir l'enregistrement de Viaskin™ à la fois pour les marchés européens et américains.

Accord de Collaboration et de Licence avec Nestlé Health Science pour le Développement et la Commercialisation d'un Test Innovant destiné au Diagnostic de l'Allergie aux Protéines de Lait de Vache chez l'Enfant

DBV Technologies a annoncé le 31 mai 2016 le lancement d'une collaboration mondiale exclusive avec Nestlé Health Science pour le développement et, s'il est approuvé, la commercialisation de

MAG1C, un patch test novateur, prêt à l'emploi et standardisé, destiné au diagnostic de l'APLV chez les nourrissons. Grâce à sa plateforme technologique propriétaire, Viaskin™, DBV Technologies sera en charge du développement de ce nouveau produit pharmaceutique, et s'il est approuvé par les autorités réglementaires appropriées, Nestlé Health Science assurera sa commercialisation mondiale au sein de sa gamme de solutions nutritionnelles dédiée aux allergies et spécialement adaptée aux nourrissons et jeunes enfants allergiques aux protéines du lait de vache ou souffrant d'autres allergies et intolérances alimentaires.

L'accord prévoit que DBV Technologies pourra recevoir jusqu'à 100 millions d'euros pour les étapes de développement, d'obtention des autorisations réglementaires et de commercialisation, avec un versement initial de 10 millions d'euros. DBV Technologies sera responsable des activités de développement du produit. Nestlé Health Science bénéficiera ensuite d'un droit exclusif de commercialisation du produit au niveau mondial, s'il est approuvé. DBV Technologies assumera tous les coûts liés aux activités de développement de MAG1C comprenant notamment un programme clinique mondial, ainsi que les coûts de fabrication associés. Lorsque MAG1C sera fabriqué par DBV Technologies, l'entreprise facturera un prix d'approvisionnement majoré à Nestlé Health Science. En outre, Nestlé Health Science paiera à DBV Technologies des redevances échelonnées à deux chiffres sur les ventes mondiales.

1.2.9

RÉGLEMENTATION

1.2.9.1 RÉGLEMENTATION GOUVERNEMENTALE

Les autorités gouvernementales des États-Unis, au niveau fédéral, étatique et local, ainsi que les autorités des autres pays régulent très largement, entre autres choses, la recherche, le développement, les procédures d'évaluation, la fabrication, le contrôle qualité, l'autorisation, l'étiquetage, le conditionnement, le stockage, la traçabilité, la promotion, la publicité, la distribution, le suivi et la notification post-autorisation, la commercialisation et l'exportation/importation des produits médicamenteux et biologiques, ou des agents biologiques, tels que les produits candidats de la Société. En règle générale, avant qu'un nouveau médicament ou agent biologique puisse être commercialisé, une somme considérable de données doit être réunie pour en démontrer la qualité, la sécurité d'emploi et l'efficacité, ces données devant être présentées selon un format spécifique à chaque autorité réglementaire et soumises à l'examen et à l'autorisation des autorités réglementaires en question.

1.2.9.1.1 DÉVELOPPEMENT DES PRODUITS

BIOLOGIQUES AUX ÉTATS-UNIS

Aux États-Unis, les agents biologiques sont réglementés par la FDA dans le cadre de la loi fédérale sur les produits alimentaires, pharmaceutiques et cosmétiques (FDCA, Food, Drug, and

40 / DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019

PRÉSENTATION DE DBV TECHNOLOGIES ET DE SON ACTIVITÉ

Cosmetic Act) et de la loi sur le service de santé publique (PHSA, Public Health Service Act) et des règlements d'application correspondants. Les agents biologiques sont également soumis à d'autres législations et réglementations fédérales, étatiques et locales. Le processus d'obtention des autorisations réglementaires et l'observance consécutive des législations et réglementations applicables au niveau fédéral, étatique, local et en dehors des États-Unis nécessite un investissement considérable en termes de temps et de ressources financières. Le non-respect des exigences en vigueur aux États-Unis à tout moment du processus de développement ou d'autorisation d'un produit, ou après son autorisation, peut exposer le demandeur

  • des sanctions administratives ou judiciaires. Ces sanctions peuvent comprendre notamment le refus de la FDA d'accorder des autorisations en attente, le retrait d'une autorisation, la suspension de l'évaluation clinique, des lettres d'information (dites « non titrées ») ou d'avertissement, le rappel de produits ou leur retrait du marché, la saisie de produits, des injonctions de suspension totale ou partielle de la production ou de la distribution, des amendes, des refus de contrats avec le gouvernement, la restitution, le remboursement, ou des sanctions civiles ou pénales. Toute mesure coercitive de la part des agences réglementaires ou des autorités judiciaires est susceptible de nuire matériellement à la Société.

Pour pouvoir être légalement commercialisés aux États-Unis, les produits candidats doivent au préalable être autorisés par la FDA par le biais d'une demande d'enregistrement de produit biologique (BLA, Biologics License Application). Le processus exigé par la FDA avant commercialisation d'un produit biologique aux États-Unis comporte généralement les étapes suivantes :

  • réalisation d'un vaste programme d'évaluations non cliniques, également appelées précliniques, en laboratoire, d'études précliniques chez l'animal et d'études de formulation conformément aux réglementations en vigueur, notamment les bonnes pratiques de laboratoire (BPL ou en anglais GLP, Good Laboratory Practice) de la FDA ;
  • soumission à la FDA d'un nouveau médicament expérimental (IND, Investigative New Drug), devant entrer en effet avant le début des essais cliniques chez l'être humain ;
  • réalisationd'essaiscliniquesadéquatsetcorrectementcontrôlés chez l'être humain, conformément aux réglementations en vigueur sur les IND et autres réglementations en rapport avec les essais cliniques, parfois appelées bonnes pratiques cliniques (BPC ou en anglais GCP, Good Clinical Practices), afin d'établir la sécurité et l'efficacité du produit candidat dans l'indication proposée ;
  • soumission d'une BLA auprès de la FDA ;
  • réalisation satisfaisante d'une inspection pré-autorisation par la FDA des unités de fabrication dans lesquelles se déroule la production du produit afin de contrôler l'application des bonnes pratiques de fabrication actuelles (BPFa ou en anglais cGMP, current Good Manufacturing Practice) de la FDA, et de s'assurer que les locaux, les méthodes et les procédures de

contrôle conviennent pour préserver la nature, le dosage, la qualité, la pureté et la puissance du produit ;

• réalisation éventuelle par la FDA d'un audit des centres

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d'études précliniques et/ou cliniques ayant généré les données

fournies à l'appui de la BLA ; et

  • examen et validation de la BLA par la FDA avant toute commercialisation ou vente du produit aux États-Unis.

Les données à fournir à l'appui d'une BLA sont générées dans le cadre de deux phases de développement distinctes : la phase préclinique et la phase clinique. La phase de développement préclinique est généralement composée d'évaluations en laboratoire de la chimie du médicament, de sa formulation et de sa stabilité, ainsi que d'études visant à en évaluer la toxicité chez l'animal, afin d'appuyer la réalisation consécutive d'évaluations cliniques. Les études précliniques doivent être menées en conformité avec les réglementations fédérales, y compris les BPL. Dans le cadre du dossier d'IND, le promoteur doit soumettre

  • la FDA les résultats des études précliniques, ainsi que les informations relatives à la fabrication, les données analytiques, les éventuelles données cliniques ou publications disponibles et une proposition de protocole clinique. Le dossier d'IND vise
  • obtenir de la part de la FDA l'autorisation d'administrer un médicament expérimental chez des êtres humains. La soumission d'un IND se concentre essentiellement sur le plan général d'expérimentation et le(s) protocole(s) des essais cliniques. L'IND prend effet automatiquement 30 jours après réception par la FDA, sauf si la FDA fait état de préoccupations ou de questions concernant les essais cliniques proposés et suspend l'évaluation clinique de l'IND au cours de cette période de 30 jours. Dans ce cas, le promoteur de l'IND et la FDA doivent résoudre tout problème en suspens avant que les essais cliniques ne débutent. La FDA peut également imposer la suspension de l'évaluation clinique d'un produit candidat à tout moment avant ou pendant les essais cliniques en raison de problèmes de sécurité ou de non- conformité. Par conséquent, la Société ne peut avoir la certitude que la soumission d'un IND aboutira à l'autorisation par la FDA de débuter les essais cliniques, ni que, une fois ceux-ci débutés, il ne surviendra pas de problèmes pouvant entraîner l'arrêt provisoire ou définitif des essais.

La phase de développement clinique implique l'administration du produit candidat à des volontaires sains ou des patients sous la supervision d'investigateurs qualifiés (généralement des médecins qui ne sont ni employés par le promoteur de l'essai ni sous son contrôle), conformément aux BPC, lesquelles exigent notamment l'obtention auprès de tous les patients de recherche d'un consentement éclairé pour leur participation à un essai clinique. Les essais cliniques sont menés selon les termes de protocoles qui établissent en détail, entre autres choses, les objectifs de l'essai clinique, les procédures d'administration, les critères de sélection et d'exclusion des patients, et les paramètres à utiliser pour surveiller la sécurité des patients et évaluer l'efficacité du produit. Chaque protocole, ainsi que tout amendement ultérieur du protocole, doit être soumis à la FDA

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dans le cadre du dépôt de l'IND. En outre, chaque étude clinique doit être examinée et approuvée par un comité d'éthique indépendant (IRB, Institutional Review Board), au sein ou au service de chaque établissement dans lequel l'essai clinique sera mené. L'IRB est chargé de protéger le bien-être et les droits des participants aux études cliniques et s'applique par exemple

  • déterminer si les risques pour les personnes participant aux études cliniques sont limités au minimum et sont raisonnables au regard des bénéfices attendus. L'IRB est également chargé d'approuver le formulaire de consentement éclairé, qui doit impérativement être fourni à chaque sujet d'essai clinique ou à son représentant légal, et de surveiller l'essai clinique jusqu'à sa conclusion.

Des réglementations régissent également la production des rapportsd'étudescliniquesencoursderéalisationetlapublication des résultats finaux de l'étude clinique dans les registres publics. Les promoteurs d'essais cliniques sur des produits réglementés par la FDA, y compris les agents biologiques, ont l'obligation d'enregistrer et de divulguer certaines informations sur les essais cliniques, qui sont mises à la disposition de tous sur le site www. clinicaltrials.gov. Des informations concernant le produit, la population de patients, la phase d'évaluation, les centres d'étude et les investigateurs, ainsi que d'autres aspects de l'étude clinique sont alors rendus publics dans le cadre de cet enregistrement. Les promoteurs ont également l'obligation de discuter des résultats de leurs essais cliniques après la conclusion de ces derniers. La divulgation des résultats de ces essais peut être différée jusqu'à ce que le nouveau produit ou la nouvelle indication à l'étude aient été approuvés.

Les études cliniques sont généralement menées en trois phases consécutives, pouvant se chevaucher, connues sous le nom d'études cliniques de phase I, de phase II et de phase III. Les essais cliniques de phase I portent généralement sur un petit nombre de volontaires sains qui sont d'abord exposés à une dose unique, puis à des doses multiples du produit candidat. Ces études cliniques ont pour principal objectif d'évaluer le métabolisme, l'action pharmacologique, la tolérance des effets indésirables et la sécurité d'emploi du produit candidat et, dans la mesure du possible, de recueillir des preuves préliminaires de son efficacité. Les essais cliniques de phase II consistent habituellement à mener des études chez les patients atteints de la maladie afin de déterminer la dose nécessaire pour obtenir les bénéfices souhaités. Dans le même temps, des données de sécurité et des informations supplémentaires sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du produit sont recueillies, en parallèle de l'identification des effets indésirables éventuels et des risques en termes de sécurité, ainsi que de l'évaluation préliminaire de l'efficacité. Les études cliniques de phase III portent généralement sur des nombres importants de patients, dans de multiples centres, dans de multiples pays (le nombre pouvant aller de plusieurs centaines à plusieurs milliers de patients), et sont conçues pour fournir les données nécessaires afin d'établir l'efficacité et la sécurité d'emploi du produit dans le cadre de l'utilisation prévue et pour définir

le rapport bénéfices/risques global du produit et poser les bases adéquates pour l'autorisation du produit. Dans les essais cliniques de phase III, le produit peut être comparé à un placebo et/ou à d'autres traitements (comparateurs actifs). La durée du traitement est souvent prolongée en vue d'imiter l'utilisation réelle d'un produit dans le cadre de sa commercialisation. En règle générale, deux études cliniques de phase III adéquates et correctement contrôlées sont requises par la FDA pour la validation d'une BLA.

Des études post-AMM (autorisation de mise sur le marché), parfois appelées études cliniques de phase IV, peuvent être réalisées après l'obtention de l'autorisation initiale de mise sur le marché. Ces essais sont utilisés pour recueillir des données supplémentaires concernant l'expérience du traitement chez les patients dans le cadre de l'indication thérapeutique prévue. Dans certains cas, la FDA peut poser comme condition pour la validation de la BLA l'engagement du promoteur à mener des essais cliniques supplémentaires afin de compléter l'évaluation de la sécurité d'emploi et de l'efficacité du produit biologique après la validation de la BLA.

Des rapports d'avancement détaillant les résultats des essais cliniques doivent être soumis au moins annuellement à la FDA et des rapports de sécurité écrits concernant l'IND doivent être soumis à la FDA et aux investigateurs afin de signaler les événements indésirables graves et inattendus suspectés ou tout résultat de tests chez les animaux de laboratoire suggérant l'existence d'un risque significatif pour les patients humains. Les essais cliniques de phase I, de phase II et de phase III peuvent ne pas être menés à terme avec succès dans les délais définis, voire ne jamais l'être. La FDA, l'IRB ou le promoteur peuvent décider d'interrompre provisoirement ou définitivement un essai clinique à tout moment pour diverses raisons, notamment s'il apparaît que les patients de recherche ou les patients sont exposés à un risque inacceptable pour leur santé. De même, l'IRB peut interrompre provisoirement ou définitivement un essai clinique dans l'établissement concerné s'il s'avère que l'essai clinique n'est pas mené conformément aux exigences de l'IRB ou si le médicament a été associé à des effets délétères graves inattendus chez les patients. Par ailleurs, certains essais cliniques sont supervisés par un groupe indépendant d'experts qualifiés mis en place par le promoteur de l'essai clinique, appelé Comité de surveillance et de suivi des données (DSMB, Data Safety Monitoring Board). Ce comité est chargé d'accorder ou non, à intervalles définis, l'autorisation de poursuivre l'essai en s'appuyant sur la consultation de certaines données de l'essai. La Société peut également être amenée à interrompre provisoirement ou définitivement un essai clinique en fonction de l'évolution des objectifs commerciaux et/ou de l'environnement concurrentiel. En parallèle des essais cliniques, les entreprises mènent habituellement des études supplémentaires chez l'animal et doivent également rassembler des informations supplémentaires sur les caractéristiques chimiques et physiques du produit candidat, tout en finalisant le processus de fabrication du produit en quantités commerciales conformément aux

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exigences des BPFa (ou cGMP). Le processus de fabrication doit assurer une production cohérente de lots de qualité du produit candidat et doit, entre autres choses, comporter des méthodes permettant de tester la nature, le dosage, la qualité et la pureté du produit final. De plus, un conditionnement approprié doit être sélectionné et testé, et des études de stabilité doivent être réalisées afin de démontrer que le produit candidat ne fait pas l'objet d'une détérioration inacceptable pendant sa durée de conservation.

1.2.9.1.2 PROCESSUS D'EXAMEN DE LA BLA PAR

LA FDA

Une fois les études terminées, les données des essais sont analysées afin d'évaluer la sécurité et l'efficacité du produit. Les résultats des études précliniques et des essais cliniques sont ensuite soumis à la FDA dans le cadre d'une BLA, accompagnés de l'étiquetage proposé pour le produit et des informations concernant le processus et les unités de fabrication qui seront utilisés pour garantir la qualité du produit, des résultats des tests analytiques sur la chimie du produit candidat, et d'autres informations pertinentes. La BLA est une demande d'autorisation pour la commercialisation d'un produit biologique dans une ou plusieurs indication(s) définie(s) et doit apporter la preuve de la sécurité, la pureté, la puissance et l'efficacité du produit sur la base de vastes évaluations précliniques et cliniques. La demande doit mentionner les résultats négatifs ou ambigus des études précliniques et essais cliniques, aussi bien que les résultats positifs. Les données peuvent provenir d'essais cliniques dont l'entreprise est le promoteur et visant à évaluer la sécurité d'emploi et l'efficacité d'un produit, ou d'un certain nombre d'autres sources, notamment des études lancées à l'initiative des investigateurs. Les données soumises à l'appui d'une demande d'autorisation de mise sur le marché doivent être suffisantes, en termes de qualité et de quantité, pour établir la sécurité et l'efficacité du produit expérimental de façon satisfaisante pour la FDA. La BLA doit être validée par la FDA pour qu'un produit biologique puisse ensuite être proposé à la vente aux États-Unis.

En vertu de la loi sur les frais d'utilisation des médicaments sur ordonnance (PDUFA, Prescription Drug User Fee Act), dans sa version amendée, chaque BLA doit être accompagnée de l'acquittement d'une taxe d'utilisation significative, qui est ajustée annuellement. La loi PDUFA impose également une taxe annuelle pour les médicaments approuvés. Des exonérations ou réductions de taxe sont possibles dans certains cas, notamment une exonération de taxe pour la première demande déposée par une petite entreprise.

Une fois l'enregistrement de la BLA accepté, c'est-à-dire, le cas échéant, soixante jours après la soumission de la BLA, la FDA se fixe pour objectif d'examiner les BLA dans un délai de dix mois après la date d'enregistrement en cas d'examen standard ou dans un délai de six mois en cas d'examen prioritaire, c'est-à-dire si la demande porte sur un produit destiné au traitement d'une

affection grave ou engageant le pronostic vital et si le produit, dans le cas où il serait autorisé, est susceptible d'apporter une amélioration significative en termes de sécurité ou d'efficacité. Le processus d'examen est souvent prolongé de façon significative 1 en raison des demandes d'informations supplémentaires ou

de clarification de la part de la FDA. Si le BLA n'est pas accepté pour enregistrement, le promoteur doit soumettre à nouveau son BLA et recommencer le processus d'examen par la FDA, y compris l'examen initial de soixante jours afin de déterminer si la demande est suffisamment complète pour permettre un examen approfondi.

La FDA examine la BLA afin de déterminer, entre autres choses, si le produit candidat proposé est sûr et efficace dans le cadre de l'utilisation prévue et s'il est fabriqué conformément aux BPFa (ou cGMP) de façon à en garantir et à en préserver la nature, le dosage, la qualité, la pureté et la puissance. Lorsque le produit candidat est un nouveau médicament ou un médicament posant des problèmes complexes de sécurité ou d'efficacité, la FDA peut adresser les demandes à un comité consultatif (habituellement un panel de cliniciens et autres experts) afin qu'il les examine, les évalue et émette une recommandation quant à savoir si la demande doit être approuvée ou non et sous quelles conditions. Les recommandations des comités consultatifs n'ont pas de caractère contraignant pour la FDA, mais la FDA les prend en compte avec attention au moment de prendre ses décisions. La FDA souhaitera probablement ré-analyser les données des essais cliniques, ce qui peut donner lieu à de longues discussions entre la FDA et la Société au cours du processus d'examen. L'examen et l'évaluation d'une BLA par la FDA est une procédure lourde, qui prend beaucoup de temps, parfois plus que prévu initialement, et la Société pourrait ne pas obtenir l'autorisation dans les délais attendus, voire ne pas l'obtenir du tout.

Avant d'approuver une BLA, la FDA réalisera une inspection pré- autorisation des unités de fabrication du nouveau produit afin de déterminer si elles sont conformes aux BPFa (ou cGMP). La FDA n'autorisera pas le produit tant qu'elle n'aura pas établi que les processus et les unités de fabrication sont bien conformes aux exigences des BPFa (ou cGMP) et permettent de garantir une production cohérente du produit selon les spécifications requises. En outre, avant d'approuver une BLA, la FDA peut également effectuer un audit des données issues des essais cliniques afin de s'assurer qu'elles sont conformes aux exigences des BPC (ou GCP). Une fois que la FDA a évalué la demande, le processus de fabrication et les unités de fabrication, elle peut émettre une lettre d'approbation ou une lettre de réponse complète (CRL, Complete Response Letter). Une lettre d'approbation autorise la commercialisation du produit avec une fiche d'information thérapeutique spécifique dans des indications spécifiques. Une lettre de réponse complète indique que le cycle d'examen de la demande est terminé et que la demande, en l'état, n'a pas reçu d'autorisation. La lettre de réponse complète décrit habituellement toutes les lacunes spécifiques identifiées par la FDA dans la BLA. Cette lettre peut solliciter des données cliniques supplémentaires et/ou un ou plusieurs essai(s) clinique(s) pivot(s)

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de phase III supplémentaire(s), et/ou d'autres demandes lourdes et chronophages en lien avec les essais cliniques, les études précliniques ou la fabrication. Lorsqu'il reçoit une lettre de réponse complète, le demandeur peut soit soumettre à nouveau la BLA, en apportant des réponses concernant toutes les lacunes identifiées dans la lettre, soit retirer sa demande. Même si ces données et informations sont soumises, la FDA peut finalement décider que la BLA ne satisfait pas les critères requis pour une autorisation. Les données issues des essais cliniques ne sont pas toujours concluantes et la FDA peut interpréter les données différemment de la Société.

Il n'y a aucune garantie que la FDA finisse à terme par autoriser la commercialisation d'un produit aux États- Unis et il est possible que la Société soit confrontée à des difficultés ou des coûts importants au cours du processus d'examen. En cas d'autorisation de mise sur le marché d'un produit, l'autorisation peut être significativement limitée en étant restreinte à certaines populations spécifiques ou

  • certains niveaux de sévérité des allergies, et les dosages ou les indications peuvent également faire l'objet d'autres restrictions, ce qui pourrait amoindrir la valeur commerciale du produit. Par ailleurs, la FDA peut exiger que des contre- indications, des avertissements ou des précautions spécifiques soient mentionnés dans l'étiquetage du produit ou poser des conditions pour la validation de la BLA telles que l'application d'autres modifications dans l'étiquetage proposé, le développement de contrôles et de spécifications adéquats ou l'engagement à conduire des évaluations ou des essais cliniques post-autorisation et un suivi visant à surveiller les effets des produits approuvés. Par exemple, la FDA peut demander des évaluations de phase IV prenant la forme d'essais cliniques conçus pour évaluer plus avant la sécurité d'emploi et l'efficacité du produit et peut exiger des programmes de tests et de suivi pour surveiller la sécurité d'emploi de produits approuvés qui ont été commercialisés. La FDA peut également poser d'autres conditions pour les autorisations, notamment exiger la mise en place d'une stratégie d'évaluation et d'atténuation des risques (REMS, Risk Evaluation and Mitigation Strategy), afin de garantir l'utilisation sûre du produit. Si la FDA conclut qu'une REMS est nécessaire, le promoteur à l'origine de la BLA doit soumettre une proposition de REMS. La FDA ne validera pas la demande d'autorisation du nouveau médicament (NDA, New Drug Application) en l'absence d'une REMS approuvée, si celle- ci a été demandée. Une REMS peut comprendre des guides de traitement, des plans de communication avec les médecins ou des éléments visant à garantir une utilisation sûre du produit, tels que des méthodes de restriction de la distribution, des registres de patients et d'autres outils de minimisation des risques. Toutes ces restrictions appliquées à l'autorisation ou à la commercialisation du produit peuvent limiter la promotion commerciale, la distribution, la prescription ou la délivrance des produits. L'autorisation d'un produit peut être retirée pour cause de non-respect des normes réglementaires ou en cas de survenue de problèmes après la mise sur le marché initial.

1.2.9.1.3 EXAMEN ET AUTORISATION DES PRODUITS

COMBINÉS AUX ÉTATS-UNIS

Certains produits peuvent être constitués de composants qui, en principe, seraient réglementés par différents types d'autorités réglementaires et, souvent, par différents départements au sein de la FDA. Ces produits sont appelés des produits combinés. Plus précisément, selon les termes des réglementations de la FDA, un produit combiné peut être :

  • un produit constitué de deux composants réglementés ou plus qui sont combinés ou mélangés physiquement, chimiquement ou d'une autre manière pour produire une entité unique ;
  • deux produits distincts ou plus conditionnés ensemble dans un emballage unique ou sous la forme d'un produit unitaire et composés de produits médicamenteux et de dispositifs médicaux ;
  • un médicament, un dispositif ou un produit biologique conditionné séparément qui, selon le plan d'expérimentation ou l'étiquetage proposé, est destiné à être utilisé exclusivement avec un autre médicament, dispositif ou produit biologique approuvé spécifiquement désigné, les deux étant nécessaires pour l'utilisation prévue, dans l'indication proposée, ou pour obtenir l'effet souhaité, lorsque, après autorisation du produit proposé, l'étiquetage du produit approuvé doit être modifié afin, par exemple, de refléter une modification de l'utilisation prévue, de la forme pharmaceutique, du dosage, de la voie d'administration, ou une modification significative de la posologie ; ou
  • tout médicament, dispositif ou produit biologique expérimental conditionné séparément qui, selon l'étiquetage proposé, est destiné à être utilisé exclusivement avec un autre médicament, dispositif ou produit biologique expérimental spécifiquement désigné, tous deux étant nécessaires pour l'utilisation prévue, dans l'indication proposée ou pour obtenir l'effet souhaité.

Les produits candidats Viaskin™ sont des produits combinés composés d'un dispositif d'administration et d'un produit biologique. Selon les termes de la loi FDCA, la FDA est chargée de désigner un centre de juridiction principal (centre principal) pour l'examen d'un produit combiné. Le choix s'appuie sur le

  • mode d'action principal » du produit combiné, c'est-à-dire le mode d'action qui devrait contribuer le plus largement aux effets thérapeutiques globaux prévus. Ainsi, si le mode d'action principal d'un produit combiné de type dispositif/ produit biologique est imputable au produit biologique, c'est-à-dire s'il agit par l'intermédiaire d'un virus, d'un sérum thérapeutique, d'une toxine, d'une antitoxine, d'un vaccin, de sang, d'un composant ou d'un dérivé sanguin, d'un produit allergène ou d'un produit analogue, le département de la FDA responsable de l'examen pré-AMM du produit biologique est celui auquel reviendra la juridiction principale pour le produit combiné.

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1.2.9.1.4 PROGRAMMES DE DÉVELOPPEMENT ET D'EXAMEN ACCÉLÉRÉS

La FDA dispose d'un programme accéléré appelé « Fast Track », qui est prévu pour accélérer ou faciliter la procédure d'examen des nouveaux médicaments et produits biologiques remplissant certains critères. Plus précisément, de nouveaux médicaments et produits biologiques sont susceptibles de bénéficier d'une procédure Fast Track s'ils sont destinés au traitement d'une affection grave ou engageant le pronostic vital et se montrent capables de répondre à des besoins médicaux non satisfaits vis-à-vis de cette affection. La procédure Fast Track s'applique conjointement au produit et à l'indication spécifique pour laquelle il est étudié. Le promoteur d'un nouveau médicament ou produit biologique peut demander à la FDA d'appliquer une procédure Fast Track au médicament ou produit biologique au moment de la soumission de l'IND, ou à tout moment après celle-ci, et la FDA doit établir si le produit remplit les conditions pour une procédure Fast Track dans un délai de 60 jours après réception de la demande du promoteur. Unique en son genre, la procédure Fast Track permet à la FDA d'envisager l'examen successif, par roulement, des sections de la demande d'AMM avant soumission de la demande complète, si le promoteur fournit un calendrier de soumission des sections de la demande, si la FDA accepte de valider les sections de la demande et juge le calendrier acceptable, et si le promoteur s'acquitte de toute taxe d'utilisation due lors de la soumission de la première section de la demande.

Tout produit pour lequel une demande d'AMM est soumise à la FDA, y compris dans le cadre d'une procédure Fast Track, peut être éligible à d'autres types de programmes de la FDA visant

  • accélérer le développement et l'examen, tels que l'examen prioritaire et l'autorisation accélérée. Tout produit est éligible
  • l'examen prioritaire, ou peut bénéficier d'un examen dans un délai de six mois après la date d'acceptation de l'enregistrement d'une BLA complète, s'il est susceptible d'apporter une amélioration significative au traitement, au diagnostic ou à la prévention d'une maladie par comparaison avec les produits déjà commercialisés. La FDA tentera d'affecter des ressources supplémentaires à l'évaluation d'une demande d'autorisation d'un nouveau médicament ou produit biologique bénéficiant d'un examen prioritaire en vue de faciliter cet examen.

En outre, un produit peut être éligible à une autorisation accélérée. Les médicaments ou produits biologiques dont la sécurité d'emploi et l'efficacité sont étudiées dans le cadre du traitement de maladies graves ou engageant le pronostic vital et qui apportent des bénéfices thérapeutiques significatifs par rapport aux traitements existants peuvent bénéficier d'une autorisation accélérée, ce qui signifie qu'ils peuvent être autorisés sur la base d'essais cliniques adéquats et correctement contrôlés établissant que le produit exerce un effet sur un critère d'évaluation substitutif raisonnablement susceptible de prédire un bénéfice clinique, ou sur la base d'un effet sur un critère d'évaluation clinique autre que la survie ou une

morbidité irréversible. La FDA peut exiger, comme condition de l'autorisation, que le promoteur d'un médicament ou d'un produit biologique bénéficiant d'une autorisation accélérée

réalise des essais cliniques adéquats et correctement contrôlés 1 après la commercialisation.

Si la FDA conclut qu'un médicament dont l'efficacité a été démontrée peut être utilisé en toute sécurité uniquement si sa distribution ou son utilisation font l'objet de certaines restrictions, elle exigera l'application après la commercialisation du produit de toute restriction de ce type qu'elle jugera nécessaire pour garantir une utilisation sûre du médicament, par exemple :

  • la restriction de la distribution à certains établissements ou médecins disposant d'une formation ou d'une expérience spécifique ; ou
  • une distribution soumise à condition de la réalisation de procédures médicales spécifiquement désignées.

Les restrictions imposées seront proportionnées aux problèmes de sécurité spécifiques posés par le produit. Par ailleurs, la FDA pose actuellement comme condition à l'autorisation accélérée la validation préalable des supports promotionnels, ce qui peut avoir un impact négatif sur les délais de lancement commercial du produit. La procédure Fast Track, l'examen prioritaire et l'autorisation accélérée ne changent rien au niveau des exigences requises pour l'autorisation mais peuvent accélérer le processus de développement ou d'autorisation.

1.2.9.1.5 STATUT DE TRAITEMENT NOVATEUR

(« BREAKTHROUGH THERAPY »)

La loi FDCA a été amendée par la loi sur la sécurité et l'innovation de la FDA (FDASIA, Food and Drug Administration Safety and Innovation Act), exigeant de la FDA qu'elle accélère le développement et l'examen des traitements novateurs. Un produit peut recevoir le statut de traitement novateur s'il est destiné au traitement d'une maladie grave ou engageant le pronostic vital et si les résultats cliniques préliminaires indiquent qu'il pourrait apporter une amélioration importante par rapport aux traitements existants au niveau d'un ou plusieurs critères d'évaluation cliniquement significatifs. Le promoteur peut demander qu'un produit candidat reçoive le statut de traitement novateur au moment de la soumission de l'IND, ou à tout moment après celle-ci, et la FDA doit établir si le produit candidat remplit les conditions pour recevoir ce statut dans un délai de 60 jours après réception de la demande du promoteur. Si le statut est accordé, la FDA doit faire le nécessaire pour accélérer le développement et l'examen de la demande d'AMM du produit, notamment en organisant des réunions avec le promoteur tout au long du développement du produit, en communiquant au promoteur en temps voulu les conseils nécessaires pour s'assurer que le programme de développement visant à réunir les données précliniques et cliniques sera aussi efficient que possible, en faisant appel à des cadres supérieurs et des professionnels expérimentés dans le cadre d'un examen

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interdisciplinaire, en désignant un chef de projet interdisciplinaire

  • la tête de l'équipe d'examen de la FDA qui facilitera l'examen efficace du programme de développement et assumera le rôle d'agent de liaison scientifique entre l'équipe d'examen et le promoteur, et en prenant des mesures pour s'assurer que la conception des essais cliniques sera aussi efficiente que possible.

1.2.9.1.6 ÉTUDES PÉDIATRIQUES

Selon les termes de la loi sur l'équité en matière de recherche en pédiatrie (PREA, Pediatric Research Equity Act), chaque BLA ou complément de BLA doit comprendre des données d'évaluation de la sécurité et de l'efficacité du produit dans les indications revendiquées chez toutes les sous-populations pédiatriques pertinentes et des données justifiant la posologie et l'administration recommandée dans chaque sous-population pédiatrique au sein de laquelle le produit est sûr et efficace. La loi FDASIA exige de tout promoteur prévoyant de soumettre une demande d'AMM pour un médicament ou un produit biologique comportant un nouveau composant actif, une nouvelle indication, une nouvelle forme pharmaceutique, une nouvelle posologie ou une nouvelle voie d'administration, qu'il soumette un plan d'étude pédiatrique (PSP, Pediatric Study Plan) initial dans un délai de soixante jours après la réunion de fin de phase II ou comme convenu entre le promoteur et la FDA. Le PSP initial doit comprendre une description de l'étude ou des études pédiatriques que le promoteur prévoit de réaliser, y compris les objectifs et la conception des études, les groupes d'âge étudiés, les critères d'évaluation pertinents et l'approche statistique, ou les motifs justifiant de ne pas inclure ces informations détaillées, et toute demande éventuelle de différer les évaluations pédiatriques ou d'obtenir une dérogation partielle ou totale à l'obligation de soumettre les données des études pédiatriques, en joignant les informations pertinentes à l'appui du dossier. La FDA et le promoteur doivent parvenir à un accord concernant le PSP. Le promoteur peut soumettre des amendements à apporter au PSP initial validé à tout moment si des modifications du plan d'étude pédiatrique doivent être envisagées d'après les données recueillies dans le cadre des études non cliniques, des essais cliniques de phase précoce et/ ou d'autres programmes de développement clinique. La FDA peut, de sa propre initiative ou sur sollicitation du demandeur, différer l'obligation de soumettre les données ou accorder une dérogation partielle ou totale.

1.2.9.1.7 EXIGENCES POST-COMMERCIALISATION

Après l'autorisation d'un nouveau produit, le fabricant et le produit autorisé continuent d'être soumis aux réglementations de la FDA, notamment et entre autres choses, les activités de suivi et de tenue des dossiers, la notification aux autorités réglementaires compétentes des événements indésirables liés au produit, la communication aux autorités réglementaires des informations actualisées de sécurité et d'efficacité, les obligations en matière d'échantillonnage et de distribution du produit, et

le respect des obligations liées à la promotion et la publicité, qui comprennent, entre autres choses, les règles normalisées de publicité directe au consommateur, les restrictions de la promotion des produits dans le cadre d'utilisations ou chez des populations de patients non prévues dans l'étiquetage du produit tel qu'approuvé (« utilisation hors-AMM »), les limites imposées aux activités scientifiques et éducatives parrainées par l'industrie, et les obligations liées aux activités de promotion sur Internet. Bien que les médecins soient légalement autorisés

  • prescrire des médicaments et produits biologiques dans le cadre d'une utilisation hors-AMM, les fabricants ne peuvent pas commercialiser ni faire la promotion de ce type d'utilisation hors- AMM. Les modifications ou améliorations apportées au produit ou à son étiquetage ou les changements de site de fabrication sont souvent soumis à l'approbation de la FDA et d'autres organismes réglementaires, cette approbation pouvant être obtenue ou non, ou pouvant donner lieu à un processus d'examen fastidieux. Les supports promotionnels des médicaments sur ordonnance doivent être soumis à la FDA conjointement avec leur première utilisation. Toute distribution de médicaments sur ordonnance et d'échantillons pharmaceutiques doit se conformer à la loi américaine sur la commercialisation des médicaments sur ordonnance (PDMA, Prescription Drug Marketing Act), partie intégrante de la loi FDCA.

Aux États-Unis, une fois un produit autorisé, sa fabrication est soumise à l'application totale et continue des réglementations de la FDA. Les réglementations de la FDA exigent que les produits soient fabriqués dans des unités spécifiques approuvées et en conformité avec les BPFa (ou cGMP). De plus, les composants d'un produit combiné conservent leur statut réglementaire de produit biologique ou de dispositif par exemple, et la Société pourrait de ce fait être soumise à des obligations supplémentaires liées

  • la réglementation sur le système de gestion de la qualité (QSR, Quality System Regulation) applicable aux dispositifs médicaux, par exemple des obligations de contrôles de la conception, de contrôles des achats, et de mesures correctives et préventives. DBV Technologies délègue, et prévoit de continuer à déléguer
  • des tierces parties la production de ses produits en quantités cliniquement et commercialement requises conformément aux BPFa (ou cGMP). Les réglementations BPFa (ou cGMP) exigent, entre autres choses, un contrôle qualité et une assurance qualité, ainsi que la tenue des dossiers et documents correspondants, et prévoient l'obligation de mener des investigations et d'apporter des mesures correctives en cas de non-respect des BPFa (ou cGMP). Les fabricants et autres entités impliquées dans la fabrication et la distribution de produits autorisés sont tenus de faire enregistrer leurs établissements auprès de la FDA et de certaines agences étatiques, et peuvent faire l'objet d'inspections régulières, sans préavis, de la part de la FDA et de certaines agences étatiques, visant à contrôler le respect des BPFa (ou cGMP) et autres législations. Par conséquent, les fabricants doivent continuer d'investir du temps, de l'argent et de l'énergie dans le domaine de la production et du contrôle qualité afin de rester en conformité avec les BPFa (ou cGMP).

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Ces réglementations imposent également certaines obligations d'organisation, de procédures et de documentation en lien avec les activités de fabrication et d'assurance qualité. Les titulaires de BLA recourant à des fabricants, des laboratoires ou des unités de conditionnement sous contrat sont responsables du choix et du contrôle d'entreprises qualifiées et, dans certains cas, de fournisseurs qualifiés pour l'approvisionnement de ces entreprises. Ces entreprises et, le cas échéant, leurs fournisseurs peuvent faire l'objet d'inspections de la FDA à tout moment, et toute violation qui viendrait à être découverte, y compris le non- respect des BPFa (ou cGMP), pourrait donner lieu à des mesures coercitives entraînant l'interruption des activités opérationnelles de ces établissements ou l'impossibilité de distribuer les produits dont ils assurent la fabrication, le traitement ou l'évaluation. La découverte de problèmes liés à un produit après son autorisation peut aboutir à ce que des restrictions soient imposées au produit, au fabricant ou au titulaire de la BLA approuvée, notamment et entre autres choses, le rappel du produit ou son retrait du marché.

La FDA peut également demander des évaluations post- AMM, parfois appelées évaluations de phase IV, REMS et des mesures de pharmacovigilance afin de surveiller les effets d'un produit autorisé ou poser des conditions à l'autorisation pouvant restreindre la distribution ou l'utilisation du produit. La découverte de problèmes jusque-là inconnus concernant un produit ou le non-respect des exigences en vigueur de la FDA peuvent avoir des conséquences délétères, notamment une mauvaise publicité, des mesures coercitives des autorités judiciaires ou administratives, des lettres d'avertissement de la part de la FDA, l'obligation de corriger la publicité ou la communication auprès des médecins, et des sanctions civiles ou pénales, entre autres choses. Les données de sécurité ou d'efficacité nouvellement découvertes ou apparues peuvent nécessiter de modifier l'étiquetage approuvé d'un produit, notamment en y ajoutant de nouvelles mises en garde et contre-indications, et peuvent également nécessiter la mise en œuvre d'autres mesures de gestion des risques. En outre, de nouvelles exigences gouvernementales, y compris celles résultant de nouvelles législations, peuvent voir le jour et la politique de la FDA peut évoluer, ce qui pourrait retarder ou empêcher l'autorisation réglementaire des produits en cours de développement.

1.2.9.1.8 AUTRES QUESTIONS RÉGLEMENTAIRES

La production, les ventes, la promotion et d'autres activités consécutives à l'approbation du produit sont également sujettes aux réglementations édictées par de nombreuses autorités réglementaires, outre la FDA, notamment, aux États-Unis, les centres de services Medicare et Medicaid (CMS), d'autres divisions du ministère de la Santé des services sociaux (United States Department of Health and Human Services), la Drug Enforcement Administration, la Consumer Product Safety Commission, la Federal Trade Commission, l'Occupational Safety & Health Administration, l'Environmental Protection Agency,

ainsi que les gouvernements d'État et locaux. Aux États-Unis, les ventes, les actions marketing et les programmes scientifiques/ pédagogiques, entre autres activités, doivent également être conformes aux lois étatiques et fédérales relatives à la fraude et 1 aux abus, à la confidentialité et à la sécurité des données, ainsi

qu'à la transparence, et aux exigences en matière de tarification et de remboursement en lien avec les programmes de tiers payant gouvernementaux, entre autres. La manipulation de toute substance contrôlée doit être conforme à l'U.S. Controlled Substances Act (loi américaine sur les substances contrôlées) et au Controlled Substances Import and Export Act (loi sur l'importation et l'exportation des substances contrôlées). Les produits doivent satisfaire aux exigences applicables en matière d'emballage résistant aux enfants, conformément à l'U.S. Poison Prevention Packaging Act (loi américaine sur les emballages et la prévention des intoxications). La production, les ventes, la promotion et d'autres activités sont également potentiellement soumises aux lois fédérales et étatiques en matière de protection des consommateurs et de concurrence déloyale.

La distribution des médicaments est soumise à des exigences et réglementations supplémentaires, notamment des exigences relatives à la consignation totale des données, l'octroi de licence, le stockage et la sécurité, visant à en prévenir la vente non autorisée.

Le non-respect des exigences réglementaires expose les entreprises à de possibles poursuites judiciaires ou mesures réglementaires. Selon les circonstances, le non-respect des exigences réglementaires en vigueur peut entraîner des poursuites pénales, des amendes et d'autres pénalités civiles ou administratives, des injonctions, le rappel ou la saisie des produits, la suspension totale ou partielle de la production, le refus ou le retrait de l'autorisation de mise sur le marché des produits, l'exclusion des programmes de santé, que ce soit au niveau fédéral ou des États, l'interdiction pour l'entreprise de conclure des contrats d'approvisionnement, y compris des marchés publics, des obligations d'intégrité et des peines d'emprisonnement. Par ailleurs, même si une entreprise respecte les exigences de la FDA, entre autres, de nouvelles informations concernant la sécurité ou l'efficacité d'un produit pourraient pousser cette administration à modifier ou à retirer l'autorisation de mise sur le marché du produit. Des interdictions ou restrictions concernant les ventes ou le retrait de futurs produits que la Société commercialise pourraient nuire à ses activités.

Des modifications réglementaires, législatives ou de l'interprétation des réglementations existantes pourraient avoir des répercussions sur les activités de la Société à l'avenir, en nécessitant, par exemple : (i) des modifications de ses accords de production ; (ii) des ajouts ou des modifications de l'étiquetage de ses produits ; (iii) le rappel ou l'arrêt de ses produits ; (iv) des exigences de consignation des données supplémentaires. Si de telles modifications devaient être imposées à la Société, elles risqueraient de nuire à ses activités.

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1.2.9.1.9 RÉTABLISSEMENT DE LA DURÉE D'UN

BREVET ET EXCLUSIVITÉ COMMERCIALE AUX ÉTATS-

UNIS

En fonction du calendrier, de la durée et des dispositions particulières de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) accordée aux produits candidats de DBV Technologies par la FDA, certains de ses brevets américains pourraient être éligibles

  • une extension limitée de leur durée en vertu du Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act (loi américaine sur la concurrence fondée sur le prix des médicaments et le rétablissement de la durée d'un brevet) de 1984, loi également baptisée « Hatch-WaxmanAmendments ». Elle autorise le rétablissement de la durée d'un brevet pendant un maximum de cinq ans pour compenser le temps perdu pendant le développement du produit et le processus d'examen réglementaire de la FDA. Toutefois, le rétablissement de la durée d'un brevet ne peut excéder la durée restante dudit brevet au-delà de 14 ans à compter de la date de l'AMM. La période de rétablissement de la durée d'un brevet est généralement équivalente à la moitié du temps écoulé entre la date de demande d'investigation d'un nouveau médicament (IND) et la date de soumission d'une demande de licence biologique (BLA), auquel s'ajoute le temps écoulé entre la date de soumission d'une BLA et son approbation. Seul un brevet applicable à un médicament approuvé est éligible pour l'extension. Par ailleurs, la demande d'extension doit être soumise avant l'expiration du brevet. L'U.S. Patent and Trademark Office (PTO), en consultation avec la FDA, examine et approuve la demande d'extension ou de rétablissement de la durée d'un brevet. À l'avenir, la Société pourra demander le rétablissement de la durée des brevets sous licence ou qu'elle détient actuellement afin de prolonger leur cycle de vie au-delà de leur date d'expiration actuelle, en fonction de la longueur prévue des essais cliniques et d'autres facteurs impliqués dans le dépôt de la BLA pertinente.

Une voie d'approbation abrégée pour les produits biologiques, dont il a été démontré qu'ils sont similaires à, ou interchangeables avec un produit biologique de référence approuvé par la FDA, a été créée par le Biologics Price Competition and Innovation Act (loi américaine sur la concurrence et l'innovation des prix des produits biologiques) de 2009, qui faisait partie de la loi Affordable Care Act (ACA ou « Obamacare », loi sur les soins abordables). La biosimilarité, qui exige que le produit biologique soit hautement similaire au produit de référence, en dépit de différences mineures dans les composants cliniquement inactifs, et qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre le produit et le produit de référence en termes de sécurité, de pureté et de puissance, peut être mise en évidence à l'aide d'études analytiques, d'études animales et d'un ou de plusieurs essais cliniques. L'interchangeabilité requiert qu'un produit biologique soit biosimilaire au produit de référence et qu'il puisse être attendu du produit qu'il donne les mêmes résultats cliniques que le produit de référence et, pour les produits administrés

  • plusieurs reprises, que le produit et le produit de référence puissent être échangés après que l'un d'entre eux a été administré

antérieurement sans majorer ni les risques pour la sécurité ni les risques de réduction de l'efficacité relatifs à l'utilisation exclusive du produit biologique de référence.

Une période d'exclusivité de douze ans est accordée à un produit biologique de référence à compter de la date du premier octroi de licence pour ce produit. Le 4 mars 2014, Barack Obama, président des États-Unis, a présenté son projet de budget pour l'exercice fiscal 2015 et proposé de réduire cette période d'exclusivité de douze à sept ans. Il a également proposé d'interdire les périodes d'exclusivité supplémentaires pour les produits biologiques de marque en raison de petites modifications de leur formulation, une pratique souvent surnommée « perpétuation des brevets ». Le premier produit biologique soumis en vertu de la voie d'approbation abrégée, déterminé comme étant interchangeable avec le produit de référence, bénéficie de l'exclusivité par rapport aux autres produits biologiques pour lesquels une demande est déposée en vertu de la voie d'approbation abrégée pour la plus courte période entre (1) un an après la première mise sur le marché, (2) 18 mois après l'approbation en l'absence de contestation judiciaire, (3) 18 mois après la résolution, en faveur de la partie requérante, d'un procès mettant en cause les brevets biologiques si une demande a été soumise ou (4) 42 mois après l'approbation de la demande si un procès est en cours dans les 42 mois.

L'exclusivité pédiatrique est un autre type d'exclusivité commerciale réglementaire aux États-Unis. Si elle est accordée, elle prolonge de six mois les périodes d'exclusivité existantes et la durée du brevet. Cette exclusivité de six mois, qui court à compter de la fin d'une autre protection exclusive ou de la durée du brevet, peut être accordée en fonction de la conduite volontaire d'un essai pédiatrique, conformément à une « demande écrite » délivrée par la FDA pour l'essai clinique en question.

1.2.9.2 DÉVELOPPEMENT DE MÉDICAMENTS DANS L'UNION EUROPÉENNE

Dans l'Union européenne, les futurs produits candidats peuvent également être soumis à des exigences réglementaires strictes. Comme aux États-Unis, les médicaments ne peuvent être commercialisés qu'à condition qu'une autorisation de mise sur le marché (AMM), ou autre autorisation réglementaire dérogatoire, ait été délivrée par les autorités réglementaires compétentes.

Comme aux États-Unis également, les différentes phases de recherche préclinique et clinique dans l'Union européenne sont soumises à d'importants contrôles réglementaires. Même si la directive n° 2001/20/CE relative à la conduite d'essais cliniques a cherché à harmoniser le cadre réglementaire des essais cliniques dans l'Union européenne, en définissant des règles communes pour le contrôle et l'autorisation des essais cliniques dans l'UE, les États membres ont transposé et appliqué différemment les dispositions de cette directive, ce qui est à l'origine d'importantes variations dans les régimes des différents États membres. Pour améliorer le système actuel, une nouvelle réglementation, le règlement n° 536/2014 relatif aux essais cliniques de médicaments

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  • usage humain et abrogeant la directive 2001/20/CE, a été adopté le 16 avril 2014 et publié au Journal Officiel européen le 27 mai 2014. Ce règlement vise à harmoniser et à rationaliser le processus d'autorisation des essais cliniques, en simplifiant les procédures de déclaration des événements indésirables, en améliorant la supervision des essais cliniques et en renforçant la transparence de ces derniers. Il a été publié le 16 juin 2014, mais ne s'appliquera pas avant 2020 (l'entrée en vigueur de ce texte est conditionnée à la publication d'un avis de la Commission européenne sur le portail et la base de données de l'Union européenne). Jusqu'à cette date, la directive 2001/20/CE relative
  • la conduite d'essais cliniques demeure en vigueur. En outre, les dispositions transitoires de ce nouveau règlement donnent aux promoteurs la possibilité de choisir entre les exigences de la directive et celles du règlement pendant un an à compter de l'entrée en vigueur de ce dernier.

Sous le régime actuel, avant qu'un essai clinique puisse être lancé, il doit être approuvé par deux organismes distincts, à savoir les autorités nationales compétentes (ANC) et au moins un comité d'éthique (CE), dans chacun des pays européens dans lesquels l'essai sera mené. Tous les effets indésirables graves inattendus suspectés (SUSAR, pour suspected unexpected serious adverse reactions), dus au médicament expérimental et survenant pendant l'essai clinique, doivent être déclarés aux ANC et CE de l'État membre dans lequel ils se sont produits.

1.2.9.2.1 PROCESSUS D'EXAMEN ET D'APPROBATION

DES MÉDICAMENTS DANS L'UNION EUROPÉENNE

Dans l'Espace économique européen (EEE), composé des 28 États membres de l'Union européenne, ainsi que de la Norvège, de l'Islande et du Liechtenstein, en principe les médicaments ne peuvent être commercialisés qu'à condition d'avoir obtenu une AMM (il existe d'autres cas d'autorisations réglementaires dérogatoires au régime de l'AMM lesquels sont exceptionnels et qui ne concernent pas à ce jour la Société). Il existe quatre procédures d'autorisation de mise sur le marché :

Pour l'enregistrement d'un médicament dans plus d'un État membre de l'Union européenne le demandeur peut choisir :

  • La procédure centralisée : une AMM est délivrée par la Commission européenne, en fonction de l'avis émis par le Comité des médicaments à usage humain (CHMP), de l'Agence européenne du médicament (EMA) et valide sur l'ensemble du territoire de l'EEE. La procédure centralisée est obligatoire pour certains types de produits, notamment les médicaments biotechnologiques, médicaments pour maladies orphelines, et médicaments contenant un nouveau principe actif indiqué pour le traitement du sida, du cancer, des troubles neurodégénératifs, du diabète et des maladies auto-immunes et virales. Elle est facultative pour les produits contenant un nouveau principe actif n'ayant pas encore été autorisé dans l'EEE à la date d'entrée en vigueur du règlement n°726/2004 ou pour les produits constituant une importante innovation

thérapeutique, scientifique ou technique ou présentant un intérêt pour la santé publique dans l'Union européenne ;

La procédure de reconnaissance mutuelle : elle est obligatoire

1

lorsque la mise sur le marché d'un produit a déjà été autorisée

dans un État membre de l'EEE, dit l'Etat membre de référence (EMR). Cette AMM nationale devra être reconnue par les autres États membres.

  • La procédure décentralisée : lorsque le produit n'a pas reçu d'AMM nationale dans aucun État membre au moment de la demande, il peut être autorisé simultanément dans plusieurs États membres grâce à la procédure décentralisée. Dans le cadre de cette dernière, un dossier identique est soumis aux autorités compétentes de chacun des États membres dans lesquels l'AMM est recherchée, dont l'un est sélectionné par le demandeur pour agir en tant qu'EMR. Les autorités compétentes de l'EMR préparent un rapport d'évaluation, un résumé des caractéristiques du produit (RCP), une notice et un étiquetage préliminaires, qui sont envoyés aux autres États membres (appelés « États membres concernés ou EMC ») pour approbation. Si les EMC ne soulèvent aucune objection, fondée sur l'éventualité d'un risque grave pour la santé publique, concernant l'évaluation, le RCP, l'étiquetage ou le conditionnement proposés par l'EMR, une AMM nationale est octroyée pour le produit dans tous les États membres (c'est-à- dire l'EMR et les EMC).

Pour l'enregistrement d'un médicament dans un seul État membre de l'Union européenne le demandeur doit recourir à la procédure nationale.

Les AMM nationales sont délivrées par les autorités compétentes des États membres de l'EEE (par exemple pour la France l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)) et couvrent uniquement leur territoire respectif. Elles sont disponibles pour les produits qui ne sont pas concernés par le champ d'application obligatoire des procédures communautaires.

En vertu des procédures décrites ci-dessus, avant l'octroi de l'AMM, l'EMA ou les autorités compétentes des États membres de l'EEE évaluent la balance bénéfice/risque du produit sur la base de critères scientifiques relatifs à sa qualité, sa sécurité et son efficacité.

1.2.9.2.2 AUTRES QUESTIONS RÉGLEMENTAIRES

Cadre réglementaire français

Dans l'Union européenne - dans l'attente de l'entrée en vigueur du règlement 536/2014 - les réglementations régissant les essais cliniques sont actuellement fondées sur la directive n° 2001/20/ CE du 4 avril 2001, relative à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments

  • usage humain. Chaque pays de l'Union européenne a dû transposer cette directive en droit national, en l'adaptant finalement à son propre cadre réglementaire.

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En France, par exemple, la directive n° 2001/20/CE a été transposée sous forme de la loi n° 2004-806 du 9 août 2004, relative à la politique de santé publique, et du décret n° 2006- 477 du 26 avril 2006, modifiant le chapitre Ier du titre II du livre Ier de la première partie du Code de la santé publique relatif aux recherches biomédicales. Cette réglementation remplace la procédure de notification dérivée de la loi Huriet-Sérusclat du 20 décembre 1988. Cette loi du 9 août 2004 a ensuite été modifiée par la loi du 5 mars 2012 puis par une ordonnance du 16 juin 2016 qui vise essentiellement à (i) adapter les dispositions relatives aux recherches sur le médicament au nouveau règlement européen n° 536/2014, (ii) améliorer la coordination de l'intervention des CPP chargés d'examiner les protocoles de recherche et

  1. mettre en cohérence les dispositions relatives à la protection des données avec les dernières évolutions législatives) (« loi Jardé »). Longtemps restée inapplicable, la loi Jardé est applicable depuis le 18 novembre 2016 du fait de l'entrée en vigueur de son décret d'application.

L'article L.1121-4 du Code de la santé publique, tel que modifié par l'ordonnance du 16 juin 2016, établit un système d'autorisation préalable délivrée par l'ANSM et/ou d'avis favorable d'un Comité de protection des personnes (CPP) en fonction du type de recherche concernée. Depuis l'entrée en application de la loi Jardé, le CPP compétent est désigné aléatoirement parmi les comités disponibles et disposant de la compétence nécessaire

  • l'examen du projet par tirage au sort (article L.1123-6 du CSP tel que modifié par loi n° 2018-892 du 17 octobre 2018). Sur la base de l'article L.1123-7 du même code (tel que modifié par l'ordonnance n° 2018-1125 du 12 décembre 2018), le CPP doit rendre son avis sur les conditions de validité de la recherche, tout particulièrement en ce qui concerne la protection des participants, les informations qui leur sont communiquées et la procédure suivie pour obtenir leur consentement informé, ainsi que la pertinence globale du projet, la nature satisfaisante de l'évaluation des bénéfices et des risques et l'adéquation entre les objectifs poursuivis et les moyens déployés à ces fins. Après soumission du dossier complet contenant non seulement des informations sur le protocole clinique, mais également des données spécifiques au produit et à son contrôle qualité, ainsi que les résultats des études précliniques, l'ANSM informe le promoteur qu'elle s'oppose à la mise en œuvre de la recherche. Celui-ci peut alors modifier le contenu de son projet de recherche et soumettre sa demande modifiée ou complétée à l'ANSM ; procédure qui ne peut toutefois pas être suivie plus d'une fois. Si le promoteur ne modifie pas le contenu de sa demande, elle est considérée comme rejetée.

En vertu des dispositions du décret du 26 avril 2006, la limite temporelle pour l'examen d'une demande d'autorisation de recherche clinique ne peut excéder 60 jours après réception du dossier complet (R.1123-38 du Code de la santé publique). Enfin, conformément à l'article L.1123-11, en cas de risque pour la santé publique ou si l'ANSM considère que les conditions dans lesquelles la recherche est menée ne correspond plus à celles indiquées dans la demande d'autorisation ou n'est pas conforme

aux dispositions du Code de la santé publique, elle peut, à tout moment, exiger la modification des procédures suivies pour la réalisation de la recherche et la suspendre ou l'interdire.

L'ANSM a mis en place à partir du 15 octobre 2018 un dispositif accéléré d'autorisation d'essais cliniques (« Fast Track ») qui vient réduire les délais d'instruction des demandes d'autorisation d'essais cliniques de médicaments (pour les promoteurs qui répondent aux critères d'éligibilité) et aux médicaments de thérapie innovante (MTI) depuis le 18 février 2019. La Fast Track 1, « Accès à l'innovation » prévoit un délai d'instruction de maximum 40 jours pour les essais de nouveaux médicaments et de 110 jours pour les MTI. La Fast Track 2,

  • Soutien au développement », prévoit un délai d'instruction de maximum 25 jours pour les essais de nouveaux médicaments et de 60 jours pour les MTI.La décision du 24 novembre 2006 fixe les règles de bonnes pratiques cliniques pour les recherches biomédicales portant sur des médicaments à usage humain prévues à l'article L.1121-3 du Code de la santé publique. L'objectif des bonnes pratiques cliniques (BPC) consiste à garantir la fiabilité des données issues des essais cliniques et la protection des participants à ces essais. Les BPC doivent s'appliquer à tous les essais cliniques, notamment les études pharmacocinétiques, de biodisponibilité et de bioéquivalence menées chez des volontaires sains et les essais cliniques de phases II à IV.

Les données personnelles recueillies pendant les essais cliniques doivent faire l'objet de formalités auprès de la Commission nationale de l'informatique et des libertés (CNIL) et d'une inscription au registre de traitement des données tenu par le responsable de traitement conformément au Règlement Général relatif à la Protection des Données 2016/679 du 27 avril 2016 (RGPD), la loi modifiée n° 78-17 du 6 janvier 1978, relative

  • l'informatique, aux fichiers et aux libertés ainsi qu'à ses textes d'application. Toutefois, pour certains types de recherches, le formalisme est allégé si le traitement des données est fait en conformité à l'une des méthodologies de référence (MR) en vigueur, notamment le responsable de traitement qui souhaite mettre en œuvre un ou des traitements en conformité avec une de ces méthodologies de référence adresse à la CNIL une déclaration attestant de cette conformité pour chaque méthodologie de référence applicable à ses projets. En revanche, si l'étude ne rentre pas dans le champ de ces méthodologies de référence, le promoteur a l'obligation de réaliser une demande d'autorisation de recherche auprès de la CNIL. Enfin, conformément à ces dispositions, les patients disposent notamment d'un droit d'accès et, le cas échéant, de rectification de leurs données.

Statut des laboratoires pharmaceutiques français

Par lettres officielles de l'ANSM en date du 23 août 2017 et du 4 juin 2019, la Société a obtenu, pour son site de Bagneux, le statut d'établissement pharmaceutique fabricant limité au contrôle qualité et à la libération des lots de ses futurs patchs thérapeutiques.

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Pour obtenir une autorisation d'ouverture d'établissement pharmaceutique avec le statut d'exploitant (distribution) ou avec le statut de fabricant, il convient de soumettre, via la plateforme dédiée, un dossier dématérialisé (obligatoire depuis le 1er janvier 2020) de demande spécifique à chacune des deux qualifications auprès du directeur général de l'ANSM qui l'accorde uniquement après examen de ce dossier et évaluation, généralement après avoir vérifié que le laboratoire dispose de locaux adéquats, d'un personnel qualifié, et d'une organisation adaptée avec des procédures dédiées pour réaliser les activités pharmaceutiques envisagées.

Afin de simplifier les modalités d'autorisation d'implantation en France des établissements pharmaceutiques de fabrication des médicaments nouveaux et/ou innovants, l'ANSM a mis en place une nouvelle procédure de réduction des délais d'instruction de 90 à 60 jours.

La Société confie actuellement la production des lots cliniques

  • des entreprises de fabrication sous contrat (Contract Manufacturing Organization, ou CMO) et entend poursuivre ainsi pour la production des premiers lots commerciaux. Elle envisagera peut-être d'internaliser la production une fois son premier produit candidat approuvé par les autorités réglementaires.

1.2.9.3 REMBOURSEMENT

La vente des produits dépendra, en partie, de la mesure dans laquelle, une fois approuvés, ils seront couverts et remboursés par des tiers payeurs, tels que les programmes de santé gouvernementaux, les assurances commerciales et les organismes de gestion intégrée des soins de santé. Ces tiers payeurs réduisent de plus en plus le remboursement des médicaments et services médicaux. Le processus consistant à déterminer si un tiers payeur assurera la couverture d'un médicament est généralement indépendant du processus de détermination de son prix ou d'établissement du taux de remboursement qu'un tiers payeur versera pour ce médicament une fois la couverture approuvée. Les tiers payeurs peuvent limiter la couverture à des médicaments spécifiques, inclus sur une liste approuvée, également appelée

  • formulaire », qui peut ne pas inclure tous les médicaments approuvés pour une indication donnée.

Afin d'assurer la couverture et le remboursement de tout produit candidat dont la mise sur le marché est susceptible d'être approuvée, il est possible que la Société doive mener des études pharmaco-économiques coûteuses pour démontrer le besoin médical et la rentabilité du produit candidat, outre les coûts requis pour obtenir l'approbation de la FDA et les autres approbations réglementaires comparables. Que la Société mène ou non ces études, ses produits candidats pourraient ne pas être considérés comme étant des médicaments nécessaires ou rentables. La décision d'un tiers payeur d'assurer la couverture d'un médicament ne signifie pas qu'un taux de remboursement adéquat sera approuvé. Par ailleurs, la détermination d'un tiers payeur à assurer la couverture d'un produit ne garantit

nullement la prise d'une décision identique et un remboursement adéquat du médicament par d'autres tiers payeurs. Le taux de remboursement du tiers payeur peut ne pas être suffisant pour permettre à la Société de maintenir des prix assez élevés en vue 1 d'un retour sur investissement satisfaisant en ce qui concerne le développement du produit.

La maîtrise des coûts des soins de santé est devenue l'une des priorités des gouvernements étatiques et fédéraux et le prix des médicaments a concentré les efforts en la matière. Le gouvernement américain, les assemblées législatives des États et les gouvernements d'autres pays ont fait preuve d'un grand intérêt envers la mise en œuvre de programmes de maîtrise des coûts, notamment le contrôle des prix, les restrictions en matière de remboursement et les exigences de substitution générique. L'adoption de mesures de contrôle des prix et de maîtrise des coûts, ainsi que l'adoption de politiques plus restrictives dans des juridictions dans lesquelles des contrôles et mesures existent déjà, pourrait limiter les revenus nets et les résultats de la Société. La diminution du remboursement par des tiers payeurs d'un produit candidat ou une décision par un tiers payeur de ne pas le couvrir pourrait réduire le recours à ce produit par les médecins et avoir un effet négatif considérable sur les ventes, le résultat d'exploitation et la situation financière de la Société.

Par exemple, l'ACA, promulguée aux États-Unis en mars 2010, devrait avoir d'importantes répercussions sur l'industrie de la santé. L'ACA est une grande réforme législative de la santé. Elle devrait étendre la couverture pour les personnes non assurées, tout en plafonnant les dépenses de santé globales, améliorer les recours contre la fraude et les abus, ajouter de nouvelles exigences en matière de transparence aux industries de santé et aux assurances vie et santé, imposer de nouvelles taxes et redevances, ainsi que des réformes supplémentaires aux industries de santé (et autres changements). En ce qui concerne les produits pharmaceutiques, entre autres, cette loi a étendu et accru les réductions accordées par l'industrie pour les médicaments couverts par les programmes Medicaid et elle a modifié les exigences de couverture en vertu du programme Medicare partie D. Cependant, certaines dispositions ont à la fois fait l'objet de contestations judiciaires, de contestations auprès du Congrès, ainsi que de la part de l'Administration Trump en vue de leur abrogation ou de leur remplacement.

Par exemple, depuis janvier 2017, le Président Trump a signé deux décrets et autres directives visant à retarder, contourner ou assouplir certaines exigences imposées par l'ACA. De plus, le Président Trump a promulgué le 22 décembre 2017 le Tax Cuts and Jobs Act, ou Tax Act, qui inclut une disposition annulant le mandat individuel de maintenir une couverture d'assurance santé aux termes de l'ACA effectif au 1er janvier 2019. En outre, le « federal spending package» de 2020 a définitivement éliminé, à compter du 1er janvier 2020, la taxe « Cadillac » imposée par l'ACA sur la couverture santé et la taxe sur les appareils médicaux à coût élevé payés par l'employeur et, à compter du 1er janvier 2021, élimine également la taxe sur les assureurs santé. En décembre 2018, les

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  • Centers for Medicare & Medicaid Services », ou « CMS », ont publié une nouvelle décision autorisant des recouvrements et des paiements supplémentaires à la fois au profit et de la part de certains régimes d'assurance-maladieet émetteurs d'assurance- maladie éligibles à l'ACA, dans le contexte du litige relatif à la méthode des CMS utilisée pour déterminer l'ajustement du risque. Le 14 décembre 2018, un juge de la Cour américaine du district nord du Texas a statué que le mandat individuel est une caractéristique essentielle et inséparable de l'ACA qui, ayant été abrogé dans le cadre du Tax Act, entraîne l'invalidité des autres dispositions de l'ACA. En outre, le 18 décembre 2019, la Cour d'appel américaine du 5e Circuit a confirmé la décision de la Cour de district selon laquelle le mandat individuel était inconstitutionnel et a renvoyé l'affaire devant la Cour de district pour déterminer si les autres dispositions de l'ACA étaient également invalides. L'impact qu'aura cette décision, et les futures décisions, sur l'ACA n'est pas encore clair. Nous continuons à évaluer comment l'ACA et les récentes actions entreprises aux fins d'abroger, remplacer ou limiter sa mise en œuvre impacteront nos activités.

En outre, d'autres modifications législatives ont été proposées et adoptées aux États-Unis depuis l'adoption de l'ACA. Le 2 août 2011, le Budget Control Act (loi de contrôle budgétaire) de la même année, entre autres, a créé des mesures de réduction des dépenses par le Congrès. Le « Supercomité » de réduction des déficits aux États-Unis(Joint Select Committee on Deficit Reduction), chargé de recommander une réduction des déficits cible d'au moins 1 200 milliards de dollars entre 2013 et 2021, n'est pas parvenu à atteindre les objectifs fixés, ce qui a déclenché, en vertu de la loi, la mise en œuvre automatique de réductions des dépenses liées à différents programmes gouvernementaux. Il s'agit notamment de réductions globales des versements Medicare aux prestataires d'un maximum de 2 % par exercice fiscal, à compter d'avril 2013 jusqu'à 2029, sous réserve de décisions complémentaires du Congrès. Le 2 janvier 2013, Barack Obama a promulgué l'American Taxpayer Relief Act (ATRA, loi d'allègement fiscal) de 2012, qui entre autres, a réduit les paiements Medicare versés à différents prestataires, notamment les hôpitaux, les centres d'imagerie et les centres anticancéreux, et étendu le délai de prescription du recouvrement par le gouvernement des paiements excédentaires versés aux prestataires de trois à cinq ans. Il est prévisible que d'autres mesures réformatrices du système de santé fédéral seront adoptées à l'avenir, qui pourraient limiter les sommes que les gouvernements étatiques et fédéraux verseront pour les médicaments et services médicaux et, à leur tour, réduire considérablement la valeur projetée de certains projets de développement et la rentabilité de la Société.

De plus, aux États-Unis, il y a eu récemment plusieurs enquêtes du Congrès et des travaux législatifs fédéraux et étatiques visant, entre autres, (i) à accroître la transparence des prix des médicaments, (ii) à examiner la relation entre les prix et les programmes des fabricants pour les patients, et (iii) à réformer les méthodes gouvernementales pour rembourser les médicaments. Au niveau fédéral, la proposition budgétaire de l'Administration

Trump pour l'exercice 2020 contient de nouvelles mesures de contrôle des prix des médicaments qui pourraient être adoptées durant le processus budgétaire ou dans d'autres lois futures. L'Administration Trump a publié un « Blueprint », ou plan, visant à réduire le prix des médicaments et le montant résiduel à la charge des patients. Ce dernier contient également des propositions supplémentaires visant à accroître la concurrence entre fabricants de médicaments ainsi que le pouvoir de négociation de certains programmes de santé fédéraux ou encore inciter les fabricants

  • abaisser le prix de leurs produits. Le ministère américain de la Santé et des services sociaux a sollicité des retours d'information sur certaines de ces mesures et en a mis d'autres en œuvre sous son impulsion. Par exemple, en mai 2019, le CMS a publié une règle qui donne aux régimes Medicare Advantage la possibilité d'utiliser la thérapie par paliers pour les médicaments de la partie B à partir du 1er janvier 2020. Cette règle a matérialisé le changement de politique de la CMS qui est entré en vigueur le 1er janvier 2019. Bien que certaines mesures puissent nécessiter une autorisation supplémentaire pour entrer en vigueur, le Congrès et l'Administration Trump ont chacun indiqué qu'ils continueraient à rechercher de nouvelles mesures législatives et/ ou administratives pour contrôler les coûts des médicaments. Au niveau des États, les législateurs ont de plus en plus souvent adopté des lois et mis en œuvre des règlements visant à contrôler les prix des produits pharmaceutiques et biologiques, y compris les contraintes de prix ou de remboursement des patients, les rabais, les restrictions d'accès à certains produits et les mesures de transparence et de divulgation des coûts de commercialisation, et, dans certains cas, des textes visant à encourager l'importation d'autres pays et les achats en gros. D'autres propositions législatives visant à réformer les soins de santé et les programmes d'assurance gouvernementaux, ainsi que la tendance à la gestion des soins de santé aux États-Unis, pourraient influencer l'achat de médicaments et réduire la demande et les prix de nos produits, si elles sont approuvées. Cela pourrait nuire à notre capacité à commercialiser des produits et générer des revenus. Les mesures de contrôle des coûts mises en place par les organismes payeurs, les autres acteurs de la santé et l'effet d'une réforme plus poussée des soins de santé pourraient réduire considérablement les revenus potentiels provenant de la vente future de nos produits candidats, et pourraient entraîner une augmentation de nos dépenses de conformité, de fabrication ou autres dépenses d'exploitation.

Par ailleurs, dans certains pays, le prix proposé pour un médicament doit être approuvé avant sa mise sur le marché. Les exigences régissant la tarification des médicaments varient considérablement d'un pays à l'autre.

Par exemple, l'Union européenne propose différentes options permettant à ses États membres de restreindre l'éventail de médicaments remboursés par leur système d'assurance-maladie national et de contrôler les prix des médicaments à usage humain. Un État membre peut approuver un prix spécifique pour le médicament ou adopter un système de contrôles directs ou

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PRÉSENTATION DE DBV TECHNOLOGIES ET DE SON ACTIVITÉ

indirects sur la rentabilité du laboratoire mettant le médicament sur le marché.

En France, par exemple, l'accès effectif au marché peut se faire soit

  • prix libre, décidé par le laboratoire pharmaceutique, soit avec un régime de prise en charge/remboursement avec un prix régulé par les autorités. Dans ce cas, les futurs produits doivent être inscrits, pour leur prise en charge par les hôpitaux, sur la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l'usage des collectivités et divers services publics (dite « Liste Collectivités ») (article L.5123-2 du Code de la santé publique) ou inscrits sur la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux (dite « Liste Sécurité Sociale) ») pour leur remboursement par la Sécurité sociale (article L.162-17 du Code de la Sécurité sociale).

Les médicaments vendus aux hôpitaux peuvent par ailleurs faire aussi l'objet (i) d'une inscription sur la liste de médicaments pris en charge par l'assurance-maladie en sus des prestations d'hospitalisation (dite « Liste en Sus ») lorsque particulièrement innovants et onéreux, et (ii) pour leur vente par les hôpitaux aux patients non hospitalisés, d'une inscription sur la liste de rétrocession (« Liste Rétrocession »). Pour ce faire, ils doivent en amont avoir été inscrits sur la Liste Collectivités.

En effet, en France, le prix fabricant hors taxe des médicaments remboursables aux assurés sociaux (inscrits sur la Liste Sécurité sociale) fait l'objet d'une convention pluriannuelle négociée entre chaque laboratoire pharmaceutique et le Comité économique des produits de santé (CEPS) (à défaut, par décision unilatérale du CEPS). Un accord-cadre a été conclu entre le LEEM (le syndicat représentant les industries des médicaments) et le CEPS. Le dernier accord-cadre a été signé le 31 décembre 2015 et vient d'être prorogé jusqu'au 31 juillet 2020. Par ailleurs, les prix de cession des médicaments inscrits sur la Liste en Sus et sur la Liste Rétrocession sont eux aussi fixés par convention entre le laboratoire exploitant et le CEPS.

Il n'existe aucune garantie que tout pays ayant mis en œuvre des contrôles des prix ou des plafonds de remboursement pour les médicaments de la Société autorisera des accords de tarification et de remboursement favorables pour l'un de ses produits candidats, quel qu'il soit. Historiquement, les produits lancés dans l'Union européenne ne suivent pas les structures tarifaires américaines et les prix tendent généralement à être nettement inférieurs.

1.2.9.4 AUTRES LOIS RELATIVES AUX SOINS DE SANTÉ ET EXIGENCES DE CONFORMITÉ

Les activités de la Société aux États-Unis et ses accords avec les investigateurs cliniques, les prestataires de soins, les consultants, les tiers payeurs et les patients peuvent l'exposer à des lois fédérales et étatiques en matière de fraude et d'abus largement applicables et à d'autres lois relatives aux soins de santé. Ces lois peuvent affecter, entre autres, la recherche, les propositions de vente, les actions marketing et les programmes pédagogiques autour de ses produits candidats obtenant une AMM. Les lois

susceptibles d'influer sur la capacité de la Société à mener ses opérations incluent, entre autres :

• l'Anti-KickbackStatute (loi fédérale anticorruption) qui interdit notamment aux personnes de solliciter, de recevoir, d'offrir 1 ou de verser une rémunération (dont tout pot-de-vin, tout dessous-de-table ou toute réduction), en toute connaissance

de cause et de plein gré, directement ou indirectement, en espèces ou en nature, pour induire, récompenser ou en retour de la recommandation d'une personne, ou l'achat, la location, la commande ou la recommandation d'un article, d'un bien, d'une installation ou d'un service remboursable en vertu d'un programme fédéral de soins de santé, tel que les programmes Medicare et Medicaid ;

  • les lois civiles et pénales relatives aux fausses allégations et les lois civiles relatives aux sanctions pécuniaires, qui imposent des pénalités et déclenchent des mesures de dénonciation civile à l'encontre de personnes et d'organisations pour, entre autres, présenter, en toute connaissance de cause, ou entraîner la présentation d'allégations de paiement de la part de Medicare, de Medicaid ou d'autres tiers payeurs, qui sont fausses ou frauduleuses, ou faire une fausse déclaration ou un faux enregistrement pour le paiement d'une fausse allégation ou éviter, diminuer ou dissimuler une obligation de verser de l'argent au gouvernement fédéral, notamment, fournir des factures ou des informations de codage inexactes aux clients ou promouvoir un médicament hors AMM ;
  • le Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA, loi fédérale sur la transférabilité et la redevabilité des régimes d'assurance-maladie)de 1996, qui a créé de nouvelles lois pénales fédérales interdisant l'exécution d'un plan visant à frauder tout régime d'assurance-maladieou à falsifier, dissimuler ou couvrir, en toute connaissance de cause et de plein gré, un fait important ou produire de fausses déclarations concernant des questions de santé ;
  • le Physician Payments Sunshine Act (loi fédérale assurant la transparence des rémunérations perçues par les médecins), promulgué dans le cadre de l'ACA, qui requiert que les fabricants de médicaments, dispositifs, produits biologiques et fournitures médicales couverts suivent et déclarent, tous les ans, les rémunérations versées aux CMS et d'autres transferts de valeur en faveur de médecins ou de CHU et certains intérêts en matière de propriété ou d'investissements détenus par des médecins ou les membres de leur famille proche ;
  • l'HIPAA, tel qu'amendé par le Health Information Technology and Clinical Health Act (HITECH, loi sur l'informatique de la santé au service de la santé économique et clinique) et ses règlements d'application, qui imposent certaines obligations aux organisations couvertes et à leurs associés en matière de confidentialité, de sécurité et de transmission des informations de santé personnellement identifiables ; et
  • les lois étatiques équivalant à chacune des lois fédérales énumérées ci-dessus, notamment les lois étatiques anticorruption et relatives aux fausses allégations, qui peuvent

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1

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s'appliquer à des articles ou services remboursés par tout tiers payeur, notamment des assureurs commerciaux ; les lois étatiques relatives à la transparence ou à la mise sur le marché applicables aux fabricants, dont le champ d'application peut s'avérer plus vaste que les exigences fédérales ; les lois étatiques qui exigent que les entreprises biopharmaceutiques se conforment aux recommandations de conformité facultatives du secteur biopharmaceutique et aux recommandations de conformité pertinentes promulguées par le gouvernement fédéral, ainsi que les lois étatiques régissant la confidentialité et la sécurité des informations de santé dans certaines circonstances. La plupart de ces lois diffèrent les unes des autres de manière significative et peuvent ne pas avoir le même effet que l'HIPAA, ce qui rend les efforts de conformité plus complexes.

L'ACA a élargi le champ d'application de l'Anti-KickbackStatute fédéral.

Les efforts à déployer pour garantir la conformité des accords commerciaux que la Société a conclus avec des tiers aux lois relatives aux soins de santé applicables impliqueront des frais considérables. Il est possible que les autorités gouvernementales

concluent que ses pratiques commerciales peuvent ne pas être conformes aux lois, aux réglementations ou à la jurisprudence actuelles ou futures, notamment les lois relatives à la fraude et aux abus et d'autres lois relatives aux soins de santé. S'il était déterminé que les activités de la Société enfreignaient l'une de ces lois, quelle qu'elle soit, ou tout autre réglementation gouvernementale pouvant s'appliquer à sa situation, elle pourrait s'exposer à d'importantes pénalités administratives, civiles ou pénales, à des dommages, à des amendes, à un reversement des bénéfices réalisés, à des incarcérations individuelles, à l'exclusion des régimes d'assurance-maladie à financement public, notamment des programmes Medicare et Medicaid, et

  • la restriction ou à la restructuration de ses activités. S'il était découvert que les médecins, d'autres prestataires de soins ou organisations avec lesquels la Société prévoit de collaborer ne respectaient pas les lois en vigueur, ils pourraient s'exposer à des sanctions administratives, civiles ou pénales, notamment des peines d'emprisonnement et l'exclusion des régimes d'assurance- maladie à financement public.

Au sein de l'Union européenne, il existe également des procédures nationales de lutte contre la corruption et des règles spécifiques en matière déontologique.

1.3

PRÉSENTATION JURIDIQUE DE LA SOCIÉTÉ

1.3.1

DÉNOMINATION SOCIALE DE LA SOCIÉTÉ

La Société a pour dénomination sociale : DBV Technologies.

1.3.2

LIEU ET NUMÉRO D'ENREGISTREMENT DE LA SOCIÉTÉ ET IDENTIFIANT D'ENTITÉ JURIDIQUE

DBV Technologies a été inscrite auprès du RCS de Nanterre le 29 mars 2002 sous le numéro 441 772 522.

Numéro IEJ (LEI) : 969500PVBQFWQKVDMD80.

1.3.3

DATE DE CONSTITUTION ET DURÉE

La Société a été constituée pour une durée de 99 ans s'achevant le 29 mars 2092, sauf dissolution anticipée ou prorogation.

1.3.4

SIÈGE SOCIAL DE LA SOCIÉTÉ, FORME JURIDIQUE, LÉGISLATION RÉGISSANT SES ACTIVITÉS

Initialement constituée sous forme de société par actions simplifiée, la Société a été transformée en société anonyme à directoire et conseil de surveillance par décision de l'assemblée générale des actionnaires réunie le 13 mars 2003. Un changement de mode de gouvernance a ensuite été décidé par l'assemblée générale du 23 décembre 2005, date à laquelle DBV Technologies est devenue une société anonyme à Conseil d'administration.

La Société, régie par le droit français, est principalement soumise pour son fonctionnement aux articles L.225-1 et suivants du Code de commerce.

Au 31 décembre 2019, le siège social de la Société est situé au 177-181 avenue Pierre Brossolette, 92120 Montrouge, France.

Les coordonnées de la Société sont les suivantes : Téléphone : 01 55 42 78 78

Adresse courriel : investors@dbv-technologies.com

Site Internet : www.dbv-technologies.com.

54 / DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019

PRÉSENTATION DE DBV TECHNOLOGIES ET DE SON ACTIVITÉ

1.3.5

STRUCTURE JURIDIQUE DU GROUPE

1.3.5.1 ORGANIGRAMME JURIDIQUE

Le 7 avril 2014, DBV Technologies a annoncé la création d'une filiale américaine, DBV Technologies Inc.

Les activités cliniques de DBV Technologies sont en partie tournées vers les États-Unis. C'est le cas notamment du développement clinique du premier produit de la Société, Viaskin™ Peanut, premier traitement de l'allergie à l'arachide, dont les États-Unis sont le principal marché potentiel. La création de DBV Technologies Inc. s'inscrit dans ce contexte, et représente un élément important du plan stratégique de la Société.

Le 3 juillet 2018, DBV Technologies a créé une filiale australienne, DBV Technologies Australia PTY Ltd.

Le 13 août 2018, DBV Technologies a créé une filiale canadienne, DBV Technologies Canada Ltd.

Les premiers marchés de Viaskin™ Peanut seront les États-Unis, l'Australie et le Canada. Les créations de DBV Technologies Australia PTY Ltd et de DBV Technologies Canada Ltd s'inscrivent donc dans ce contexte et représentent un élément important du plan stratégique de la Société.

Le 21 décembre 2018, DBV Technologies a créé une filiale française, DBV Pharma, société par actions simplifiée détenue à 100 % par DBV Technologies.

1.3.5.2 LISTE DES FILIALES, SUCCURSALES ET ÉTABLISSEMENTS SECONDAIRES

DBV Technologies SA détient DBV Technologies Inc., DBV Technologies Australia PTY Ltd, DBV Technologies Canada Ltd et DBV Pharma à 100 %.

Elle ne détient aucune autre filiale.

1.3.6

PRINCIPAUX FLUX INTRA-SOCIÉTÉ

Une convention de trésorerie a été mise en place entre

1

DBV Technologies SA et ses filiales (DBV Technologies Inc.,

DBV Technologies Australia Pty Ltd, DBV Technologies Canada Ltd

et DBV Pharma). Cette convention a pour objet la création d'un

cash-pooling permettant l'optimisation de l'emploi des liquidités

au sein du Groupe, ainsi que le financement des opérations de

ses filiales par DBV Technologies SA. Ces avances de trésorerie

portent intérêts au taux de marché monétaire 3 mois adapté à la

devise de l'avance (EURIBOR 3 mois, LIBOR 3 mois, ou tout autre

taux de marché adapté) majoré de 1 % si la filiale est emprunteuse

et minoré de 0,15 % si la filiale est prêteuse. Le taux appliqué à ces

avances ne peut en aucun cas être négatif.

Cette convention s'inscrit dans le cadre de l'article L.511-7-3° du

Code monétaire et financier.

Par ailleurs en 2018, ont été conclues, hors du champ des conventions réglementées visées aux articles L.225-38 et suivants du Code de commerce, les conventions suivantes :

  • 3 contrats de distribution exclusive entre DBV Technologies SA et ses filiales de distribution étrangères en vue de la commercialisation de Viaskin™ Peanut sur leur territoire respectif. Au titre de ces contrats, il est prévu que les filiales de distribution puissent refacturer à la société mère les coûts de lancement. Ces refacturations ont représenté 12,8 millions d'euros en 2019, contre 12,2 millions d'euros en 2018 ;
  • 1 contrat de prestation de services entre DBV Technologies Inc. et DBV Technologies SA pour un montant s'élevant à 27,7 millions d'euros en 2019, comparé à 68,1 millions d'euros en 2018. Cette prestation d'assistance, principalement dans les domaines médicaux et marketing, est rémunérée à des conditions normales de marché.

1.4

FACTEURS DE RISQUES ET CONTRÔLE INTERNE

La Société exerce son activité dans un environnement qui connaît une évolution rapide et fait naître pour la Société de nombreux risques dont certains échappent à son contrôle. Les investisseurs sont invités à prendre en considération l'ensemble des informations figurant dans le présent document d'enregistrement universel, y compris les facteurs de risques décrits dans le présent chapitre, avant de décider de souscrire ou d'acquérir des actions de la Société.

Pour répondre aux exigences de la nouvelle réglementation dite « Prospectus 3 » applicable depuis le 21 juillet 2019, la présentation du chapitre « Facteurs de Risques » du présent

document a été revue afin d'en améliorer la lisibilité. Conformément à cette nouvelle réglementation, seuls les risques significatifs et spécifiques à la Société sont présentés dans le présent chapitre.

Le Comité d'Audit a ainsi revu la cartographie des risques établie par la Direction de la Société. Le présent chapitre, établi en cohérence avec cette cartographie, qui fait l'objet d'une mise à jour annuelle, a été soumis au Comité d'Audit lors de sa réunion du 12 septembre 2019.

Àladated'enregistrementduprésentDocumentd'Enregistrement Universel, les risques décrits ci-dessous sont ceux identifiés par la

DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019 / 55

1

PRÉSENTATION DE DBV TECHNOLOGIES ET DE SON ACTIVITÉ

Société comme susceptibles d'affecter de manière significative son activité, son image, sa situation financière, ses résultats, sa capacité à réaliser ses objectifs et ses actionnaires.

L'ensemble des risques et menaces identifiés est régulièrement analysé dans le cadre de la démarche de gestion des risques de la Société.

Le tableau ci-dessous présente de manière synthétique les principaux risques organisés en 3 catégories : les risques financiers, les risques liés à l'activité et les risques liés à l'organisation de la Société.

Dans chacune des 3 catégories, les risques résiduels nets demeurant après mise en œuvre de mesures de gestion, sont classés selon le niveau de criticité (combinaison de la probabilité d'occurrence et de l'impact estimé) évalué lors de la cartographie

des risques. Seuls les risques nets évalués avec un niveau de criticité « significatifs » sont détaillés dans le présent chapitre.

Les actions de la Société sont également négociées sur le Nasdaq Global Select Market sous la forme d'American Depositary Shares (chacune représentant la moitié d'une action ordinaire). De ce fait, une liste détaillée des risques et aléas auxquels la Société pourrait être confrontée figure également dans les documents et rapports de la Société déposés auprès de l'Autorité de réglementation et de contrôle des marchés financiers (Securities and Exchange Commission) aux États-Unis et notamment dans le rapport Form 20-F relatif à l'exercice clôturé le 31 décembre 2019. Les investisseurs sont également invités à consulter ces informations avant de décider de souscrire ou d'acquérir des actions de la Société.

1.4.1

SYNTHÈSE DES FACTEURS DE RISQUES

Légende relative à la criticité des risques :

Probabilité d'occurrence

Impact estimé

Tendance

***

Probable

***

Elevé

En hausse

**

Possible

**

Moyen

Stable

*

Peu probable

*

Faible

En diminution

Facteurs de risques

Criticité

Probabilité

Impact

Tendance

Référence

Risques financiers

Risque de liquidité en lien avec le principe de continuité d'exploitation

**

***

1.4.3.1.1

Risque de volatilité

***

**

1.4.3.1.2

Risque de dilution

***

*

1.4.3.1.3

Risque sur les contrats de collaboration à long terme

**

*

1.4.3.1.4

Risques liés au Crédit d'Impôt Recherche

**

*

1.4.3.1.4

Risque de change

**

*

1.4.3.1.5

Risques liés à l'activité de la Société

La Société est dépendante de l'obtention des autorisations préalables à

**

***

1.4.3.2.1

toute commercialisation de ses produits, qui est incertaine

Le succès commercial des produits de la Société n'est pas garanti

**

***

1.4.3.2.2

Risques liés aux restrictions gouvernementales en matière de

**

***

1.4.3.2.3

tarification et de remboursement des médicaments

L'accès aux matières premières et produits nécessaires à la fabrication

**

***

1.4.3.2.4

des produits n'est pas garanti

Risques liés à la concurrence

**

**

1.4.3.2.5

Risques liés à la protection de la propriété intellectuelle, de la

**

**

1.4.3.2.6

confidentialité des informations et du savoir-faire de la Société

L'activité de la Société est soumise à un cadre réglementaire de plus en

**

**

1.4.3.2.7

plus exigeant

56 / DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019

PRÉSENTATION DE DBV TECHNOLOGIES ET DE SON ACTIVITÉ

Risques de pandémie

***

**

1.4.3.2.8

Risques liés à la mise en jeu de la responsabilité du fait des produits

*

**

1.4.3.2.9

Risques liés à notre organisation, notre structure et notre

1

fonctionnement

La Société est dépendante de ses sous-traitants

**

***

1.4.3.3.1

Dépendance vis-à-vis de l'outil de production

**

***

1.4.3.3.2

Risques liés à la technologie Viaskin™ utilisée par la Société

**

***

1.4.3.3.3

Risques liés aux poursuites judiciaires

**

**

1.4.3.3.4

La Société pourrait ne pas être en mesure de commercialiser ses

**

**

1.4.3.3.5

produits par elle-même

La Société pourrait perdre des collaborateurs clés et ne pas être en

**

**

1.4.3.3.6

mesure d'attirer de nouvelles personnes qualifiées

Risque de cybersécurité, continuité et performance des systèmes

**

**

1.4.3.3.7

d'information

Risques liés à la perte du statut d'établissement pharmaceutique

*

**

1.4.3.3.8

fabricant

1.4.2

GESTION DES RISQUES ET CONTRÔLE INTERNE

Le dispositif de contrôle interne et de gestion des risques de la Société couvre l'ensemble des sociétés entrant dans le périmètre de consolidation. Aucune entité n'est exclue du dispositif. La Société définit les rôles et responsabilités des acteurs, établit les procédures, et veille à l'existence et au bon fonctionnement du contrôle interne et de la gestion des risques au sein de ses filiales.

Le champ d'application du contrôle interne et de la gestion des risques concerne l'ensemble des domaines de l'entreprise. Le dispositif de contrôle interne est régulièrement mis à jour pour s'aligner avec les enjeux de gestion des risques et avec les évolutions de l'entreprise.

1.4.2.1 POLITIQUE ET ORGANISATION DE LA GESTION DES RISQUES

La Société s'attache à améliorer de façon continue son environnement de contrôle interne et sa gestion des risques, en s'appuyant en particulier sur le Cadre de Référence de l'Autorité des marchés financiers (AMF) mais également des bonnes pratiques et des référentiels internationaux de contrôle interne et de gestion des risques que sont notamment la norme ISO 31000 et les référentiels du COSO. Ces référentiels ont fait l'objet d'une lecture approfondie à l'occasion de la rédaction de la politique de gestion des risques définie dans le présent paragraphe.

Le risque représente la possibilité qu'un événement survienne et dont les conséquences seraient susceptibles d'affecter les personnes, les actifs, l'environnement, les objectifs de la Société ou sa réputation. Le risque représente également la possibilité de manquer une opportunité, par exemple stratégique. La gestion

des risques est un dispositif dynamique qui permet aux dirigeants d'identifier, d'analyser et de traiter les principaux risques au regard des objectifs stratégiques de la Société pour les maintenir

  • un niveau acceptable. Elle vise à être globale et doit couvrir l'ensemble des activités, processus et actifs de ce dernier.

La gestion des risques comprend des thématiques bien plus larges que les seuls risques financiers : ils comprennent les risques liés

  • l'activité, l'organisation, la structure et le fonctionnement de la Société.

La politique de gestion des risques de DBV Technologies a pour objectif de :

  • créer et préserver la valeur, les actifs et la réputation de la Société,
  • sécuriser la prise de décision et les processus internes de la Société pour favoriser l'atteinte des objectifs,
  • identifier et analyser les principales menaces potentielles afin d'anticiper les risques de manière proactive,
  • assurer l'homogénéité des décisions dans le respect des valeurs et de la stratégie de la Société,
  • rassembler les collaborateurs de la Société autour d'une vision commune en matière de gestion des risques.

1.4.2.2 DISPOSITIF D'IDENTIFICATION,

D'ÉVALUATION ET DE GESTION DES RISQUES

L'évaluation des facteurs de risques repose sur une démarche de cartographie des risques initiée depuis 2015 avec l'aide d'un cabinet externe. En 2017, La Société a renforcé sa démarche avec la création d'une Direction Risque et assurance. En 2018, la Société a étendu sa démarche d'identification des risques par des séances de travail avec les principaux membres du Comité exécutif et des comités de pilotage des projets clés. Dans le cadre

DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019 / 57

1

PRÉSENTATION DE DBV TECHNOLOGIES ET DE SON ACTIVITÉ

du processus de gestion des risques et de contrôle interne, des plans d'actions sont mis en place pour traiter les risques identifiés et dont les impacts sur le patrimoine, l'image ou la réputation de la Société seraient significatifs.

Le dispositif de gestion des risques fait l'objet d'une surveillance et d'une revue régulière : son suivi permet l'amélioration continue du dispositif. L'objectif est d'identifier et d'analyser les principaux risques, et de tirer des enseignements des risques survenus.

En 2019, La Société a poursuivi cette démarche et la cartographie des risques a été remise à jour et revu par le Comité d'Audit lors de sa réunion du 12 septembre 2019.

1.4.2.3 ARTICULATION ENTRE LA GESTION DES RISQUES ET LE CONTRÔLE INTERNE

Les dispositifs de gestion des risques et de contrôle interne participent de manière complémentaire à la maîtrise des activités de la Société :

  • le dispositif de gestion des risques vise à identifier et analyser les principaux risques. Les risques sont traités et font l'objet de plans d'actions. Ces derniers peuvent prévoir une adaptation de l'organisation, la conduite de projets mais également prévoir la mise en place de contrôles. Ces contrôles à mettre en place relèvent du dispositif de contrôle interne et peuvent être revus à la lumière des cartographies des risques ;
  • le dispositif de contrôle interne s'appuie sur le dispositif de gestion des risques pour identifier les principaux risques à maîtriser.

L'articulation et l'équilibre conjugués des deux dispositifs sont conditionnés par l'environnement de contrôle, qui constitue leur fondement commun, notamment la culture du risque et du contrôle propre à la Société et ses valeurs éthiques.

1.4.3

FACTEURS DE RISQUES ET DISPOSITIFS DE MAÎTRISE EN PLACE

1.4.3.1 RISQUES FINANCIERS

1.4.3.1.1 RISQUE DE LIQUIDITÉ EN LIEN AVEC LE PRINCIPE DE CONTINUITÉ D'EXPLOITATION

Au 31 décembre 2019, la situation nette de trésorerie de la Société s'élevait à 172,0 millions d'euros, contre 122,8 millions d'euros au 31 décembre 2018. La Société a généré des pertes d'exploitation et des flux de trésorerie négatifs depuis sa création. Les flux de trésorerie liés aux activités opérationnelles de la Société se sont élevés respectivement à (128,5) millions d'euros et (136,6) millions d'euros pour les exercices clos les 31 décembre 2019 et 2018. Au 31 décembre 2019, la perte nette de la Société s'est élevée à 153,6 millions d'euros.

Depuis sa création, la Société a financé sa croissance au travers d'augmentations de capital successives, et dans une moindre mesure par l'obtention d'aides publiques à l'innovation et par le remboursement de créances de Crédit Impôt Recherche. La Société ne génère pas de chiffre d'affaires et continue de préparer le lancement potentiel de son premier produit aux États-Unis courant 2020, s'il était approuvé.

En octobre 2019, la société a annoncé que la FDA avait accepté sa demande de BLA pour Viaskin™ Peanut, avec une date d'action cible, fournie par la FDA, du 5 août 2020. Le 21 février 2020, la Société a annoncé que la FDA des États-Unis avait indiqué que la réunion du Comité Consultatif sur les produits allergènes se tiendrait le 15 mai 2020 pour discuter de la demande de licence de produit biologique pour Viaskin™ Peanut. Le 16 mars 2020, la Société a annoncé que la FDA avait informé que, lors de l'examen de sa demande de BLA, elle avait identifié des interrogations concernant l'efficacité, et notamment l'impact de l'adhésion locale du patch. Par conséquent, la réunion du Comité consultatif sur les produits allergènes visant à examiner le BLA n'aura plus lieu comme prévue le 15 mai 2020. La Société est en contact avec la FDA concernant la soumission éventuelle d'informations supplémentaires, obtenues dans le cadre de son programme clinique, et relatives à l'adhésion locale du patch, ainsi que la soumission éventuelle, dans le cadre de l'examen en cours du BLA, de résultats d'efficacité à long terme de l'étude d'extension ouverte de trois ans, PEOPLE, afin de répondre aux questions de la FDA. À l'heure actuelle, DBV Technologies n'a reçu aucune information supplémentaire concernant le calendrier d'examen du BLA, et, à la connaissance de DBV Technologies, la date cible du 5 août 2020 reste inchangée pour le moment. Néanmoins, la soumission d'informations supplémentaires auprès de la FDA pourrait constituer une modification majeure du BLA et repousser la date cible d'obtention de l'enregistrement final.

La Société estime qu'elle devrait continuer à constater des pertes

  • moyen terme et que ses ressources actuelles, incluant les fonds issus de l'augmentation de capital du premier trimestre 2020, pour environ 136,4 millions d'euros, après déduction des commissions et dépenses estimées, lui permettront de financer son activité jusqu'au cours du premier trimestre 2021.

La Société envisage de rechercher des financements supplémentaires pour préparer la commercialisation de Viaskin™ Peanut, si elle est approuvée, et à financer la recherche et le développement de produits candidats utilisant la plateforme Viaskin™. La Société pourrait financer ses besoins en trésorerie futurs par une combinaison d'augmentations de capital publiques ou privées, de financements bancaires ou obligataires, de contrats de collaboration, licences et développement ou d'autres formes de financements non dilutifs. À la date de l'arrêté des comptes, le management de la Société estime qu'il dispose d'une assurance raisonnable de trouver le financement adéquat. Toutefois, la Société ne peut pas garantir qu'elle parviendra à les obtenir.

Les états financiers de la Société au 31 décembre 2019 ont été arrêtés selon le principe de continuité d'exploitation. Ainsi, ils

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PRÉSENTATION DE DBV TECHNOLOGIES ET DE SON ACTIVITÉ

n'incluent aucun ajustement lié au montant ou au classement des actifs et passifs qui pourraient être nécessaires si la Société n'était pas capable de poursuivre ses activités selon le principe de la continuité d'exploitation.

Mesures de réduction du risque

Afin de financer son activité jusqu'au lancement potentiel de Viaskin™ Peanut aux États-Unis, la Société envisage de rechercher des financements supplémentaires, notamment au travers d'augmentations de capital publiques ou privées, de financements bancaires ou obligataires, de contrats de collaboration, licences et développement ou d'autres formes de financements non dilutifs.

1.4.3.1.2 RISQUE DE VOLATILITÉ

Les actions des sociétés de biotechnologie sont particulièrement volatiles et il est possible que cette situation perdure. Le prix de marché des actions de la Société pourrait être affecté de manière significative par de nombreux facteurs ayant un impact sur la Société, ses concurrents, ou les conditions économiques générales et le secteur des biotechnologies.

Les facteurs suivants pourraient notamment avoir une influence significative sur la volatilité et le cours de l'action :

  • les résultats des études précliniques et essais cliniques de la Société ou ceux des sociétés concurrentes et plus généralement les résultats publiés concernant les produits sur l'allergie alimentaire ;
  • la preuve de la sécurité et de l'efficacité des produits de la Société et/ou de ses concurrents ;
  • les décisions réglementaires notamment celles régissant l'industrie pharmaceutique ou le domaine de l'allergie ;
  • des variations des perspectives de la Société ou de celles de ses concurrents d'une période à l'autre ;
  • l'annonce par la Société ou ses concurrents, d'innovations technologiques ou de la commercialisation de nouveaux produits ;
  • les développements de la Société ou des sociétés concurrentes avec des sociétés partenaires ;
  • les développements concernant les brevets ou droits de propriété intellectuelle de la Société ou ceux de ses concurrents, y compris sur le plan contentieux ;
  • des annonces portant sur des modifications de l'actionnariat de la Société ;
  • des annonces portant sur des modifications de l'équipe dirigeante de la Société.
  • titre d'exemple, l'annonce par la Société le 20 octobre 2017 de la non-atteinte de la limite basse de 15 % de l'intervalle de confiance telle que proposé dans le Plan d'Analyse Statistique de son étude clinique PEPITES en dépit de l'atteinte d'autres critères a entraîné une baisse de sa capitalisation boursière de plus de 50 %.

En outre, les ADS de la Société sont cotées sur le Nasdaq Global Select Market et les actions ordinaires de la Société sont cotées sur le marché réglementé d'Euronext Paris. La volatilité et la liquidité pourraient être différentes sur le 1 marché américain et le marché français. La Société ne peut

prévoir l'effet de cette double cotation sur la valeur des ADS et des actions ordinaires. En effet, dans l'hypothèse où la liquidité pour le marché des actions cotées sur Euronext Paris n'est pas soutenue, le prix de l'action pourrait être plus volatil et il deviendrait plus difficile d'acheter ou de céder des actions sur le marché Euronext Paris que sur le marché Nasdaq Global Select Market. Une double cotation des actions de la Société dans deux devises différentes (euro et dollar américain) ouvre la possibilité d'une stratégie d'arbitrage entre les deux places de cotation qui pourrait avoir un impact sur le cours des ADS et des actions. La cession d'actions de la Société ou l'anticipation que de telles cessions puissent intervenir sont susceptibles d'avoir un impact défavorable sur le cours des actions de la Société. La Société ne peut prévoir les éventuels effets sur le prix de marché des actions en cas de ventes d'actions par ses actionnaires.

Mesures de réduction du risque

Afin de minimiser ces risques, la Société apporte une attention particulière à la gestion de la communication auprès des investisseurs en s'appuyant sur une équipe dédiée au sein de la Direction de la Société. Cette dernière est en particulier en charge des relations investisseurs, de la communication internationale et de la veille concurrentielle.

1.4.3.1.3 RISQUE DE DILUTION

Outre les risques de dilution qui résulteraient de la recherche de financements supplémentaires, notamment au travers d'augmentations de capital, la Société a émis ou attribué des bons de souscription d'actions (BSA), des bons de souscription de parts de créateur d'entreprise (BSPCE), des options de souscription ainsi que des actions gratuites (à émettre) dont certaines conditionnées à l'atteinte de critères de performance. Au 31 décembre 2019, l'exercice intégral de l'ensemble des instruments donnant accès au capital attribués et en circulation permettrait la souscription de 3 976 271 actions nouvelles, générant alors une dilution égale à 8,5 % sur la base du capital existant au 31 décembre 2019 et 7,8 % sur la base du capital pleinement dilué (se reporter chapitre 4 du présent document d'enregistrement universel 2019 de la Société).

Dans le cadre de sa politique de motivation de ses dirigeants et salariés et afin d'attirer des compétences complémentaires, la Société pourrait procéder à l'avenir à l'émission ou l'attribution d'actions ou de nouveaux instruments financiers donnant accès au capital de la Société pouvant entraîner une dilution supplémentaire, potentiellement significative, pour les actionnaires actuels et futurs de la Société.

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Mesures de réduction du risque

En vue de financer son activité jusqu'au lancement potentiel de Viaskin™ Peanut aux États-Unis, la Société envisage de rechercher des financements supplémentaires notamment au travers de financements obligataires afin de réduire l'effet dilutif lié aux financements par augmentation de capital.

Dans le cadre de sa politique de motivation de ses dirigeants et salariés et afin d'attirer des compétences complémentaires, la Société réfléchit également à mettre en place des éléments de rémunérations d'incitation et de motivation autres que l'attributions d'actions gratuites ou d'options de souscription.

1.4.3.1.4 RISQUE SUR LES CONTRATS DE

COLLABORATION À LONG TERME

La Société pourrait ne pas générer les résultats commerciaux et financiers estimés lors de la décision d'engagements tels que reflétés dans le budget prévisionnel à terminaison. Étant donné le nombre de facteurs pouvant affecter la structure de coûts et la rentabilité du développement d'une étude clinique par rapport aux estimations initiales, des difficultés à mettre en place des procédures de contrôle de gestion adaptées pour identifier et corriger d'éventuelles variations budgétaires pourraient engendrer des coûts supplémentaires ou une sous-performance de certains contrats de collaboration. En cas d'incapacité à anticiper ces aléas de manière précise et ainsi à en convenir les coûts, les résultats de la Société pourraient s'en trouver significativement dégradés.

Mesures de réduction du risque

La Société revoit régulièrement ses estimations dans le cadre des revues budgétaires afin de mettre en place des mesures correctives liées à d'éventuelles variations budgétaires qui pourraient engendrer des coûts supplémentaires ou une sous- performance de certains contrats de collaboration.

1.4.3.1.5 RISQUES LIÉS AU CRÉDIT D'IMPÔT

RECHERCHE

La Société bénéficie en France du Crédit d'Impôt Recherche (« CIR »), qui consiste pour l'État à offrir un crédit d'impôt aux entreprises investissant significativement en recherche et développement. Les dépenses de recherche éligibles au CIR incluent, notamment, les salaires et traitements, les amortissements du matériel de recherche, les prestations de services sous-traitées à des organismes de recherche agréés (publics ou privés) et les frais de propriété intellectuelle. Le CIR comptabilisé au titre de l'exercice 2018 et de l'exercice 2019 s'est élevé respectivement à 10,8 millions d'euros et 9,8 millions d'euros.

Pour les années ultérieures, il ne peut être exclu que les services fiscaux remettent en cause les modes de calcul des dépenses de recherche et développement retenus par la Société alors même que la Société se conforme aux exigences de documentation et d'éligibilité des dépenses. De plus, il est possible que le régime

du CIR fasse l'objet d'un changement de réglementation dans le futur. Si une telle situation devait se produire, cela pourrait avoir un effet défavorable sur les résultats et la situation financière de la Société.

Mesures de réduction du risque

En respect des dispositifs de contrôle interne de la Société, le Crédit d'Impôt Recherche fait l'objet de revues et audits réguliers. Il est également important de mentionner que la Société a bénéficié de Crédits d'Impôt Recherche qui ont été contrôlés par l'administration fiscale au titre des années 2008 à 2014 sans conséquences financières majeures pour la Société.

1.4.3.1.6 RISQUE DE CHANGE

La Société est exposée à un risque de change très peu significatif inhérent à une partie de ses approvisionnements réalisés aux États-Unis et facturés en dollars américains et à l'activité de sa filiale DBV Inc. Ne réalisant à ce jour aucun chiffre d'affaires en dollars ou tout autre devise que l'euro, la Société ne bénéficie d'aucun adossement mécanique total ou partiel. L'exposition à d'autres devises que le dollar américain est négligeable.

Au titre de l'exercice 2019, environ 25 % des achats et autres charges externes ont été réalisés en dollars américains contre 34 % en 2018. Les effets de change ont un impact non significatif sur la situation nette consolidée du Groupe, la Société n'a pas mis en place, à ce stade, d'instrument de couverture afin de protéger son activité contre les fluctuations des taux de change.

La Société ne peut exclure qu'une augmentation importante de son activité, notamment aux États-Unis, ne résulte dans une plus grande exposition au risque de change et devrait alors envisager de recourir à une politique adaptée de couverture de ces risques.

Mesures de réduction du risque

La Société suit mensuellement toutes ses dépenses et son exposition au dollar américain. Elle envisage d'adopter une politiquedecouvertureafindeminimiserl'impactdesfluctuations des devises sur ses résultats si cela s'avérait nécessaire. La Société serait ainsi amenée à utiliser des instruments dérivés de couverture afin de réduire son exposition au risque de change. Ces instruments seraient destinés, soit à couvrir des dettes et créances commerciales en devises, soit à couvrir des expositions budgétaires hautement probables et/ou des engagements fermes.

1.4.3.2 RISQUES LIÉS À L'ACTIVITÉ DE LA SOCIÉTÉ

1.4.3.2.1 LA SOCIÉTÉ EST DEPENDANTE DE

L'OBTENTION DES AUTORISATIONS PRÉALABLES À

TOUTE COMMERCIALISATION DE SES PRODUITS, QUI EST INCERTAINE

  • ce jour, la Société ne dispose d'aucun médicament approuvé pour la vente et elle pourrait peut-être ne jamais être en mesure

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de développer un médicament ou un produit biopharmaceutique commercialisable. L'activité de la Société dépend presque entièrement du succès du développement clinique, de l'approbation réglementaire et de la commercialisation de ses deux produits candidats, à base de la technologie Viaskin™, Viaskin™ Peanut et Viaskin™ Milk.

Le 7 août 2019, la Société a annoncé avoir déposé une demande d'approbation réglementaire (BLA ou Biologics License Application) auprès de la Food and Drug Administration ou FDA (Agence américaine des produits alimentaires et médicaments), dans le traitement des enfants de 4 à 11 ans allergiques à l'arachide, pour Viaskin™ Peanut, son produit candidat le plus avancé, pour lequel elle a achevé un essai clinique pivot de phase III. Cette demande a pris en compte les demandes de données complémentaires sur les procédures de fabrication et les contrôles qualité formulées par la FDA en décembre 2018 sur une première demande de BLA effectuée en octobre 2018 et qui avait été volontairement retirée par la Société suite aux échanges avec la FDA.

Le 4 octobre 2019, la Société a annoncé l'acceptation par la FDA du dépôt de sa demande de sa licence biologique pour Viaskin™ Peanut. La date cible de l'obtention de l'enregistrement final indiquée par la FDA est le 5 août 2020. Le 21 février 2020, la FDA avait indiqué que la réunion du Comité Consultatif sur les produits allergènes se tiendrait le 15 mai 2020 pour discuter de la demande de licence de produit biologique (Biologics License Application ou BLA) pour Viaskin™ Peanut.

Le 16 mars 2020, la Société a annoncé que la FDA avait informé que, lors de l'examen de sa demande de BLA, elle avait identifié des interrogations concernant l'efficacité, et notamment l'impact de l'adhésion locale du patch. Par conséquent, la réunion du Comité consultatif sur les produits allergènes visant à examiner le BLA n'aura plus lieu comme prévue le 15 mai 2020. La Société est en contact avec la FDA concernant la soumission éventuelle d'informations supplémentaires, obtenues dans le cadre de son programme clinique, et relatives à l'adhésion locale du patch, ainsi que la soumission éventuelle, dans le cadre de l'examen en cours du BLA, de résultats d'efficacité à long terme de l'étude d'extension ouverte de trois ans, PEOPLE, afin de répondre aux questions de la FDA. À l'heure actuelle, DBV Technologies n'a reçu aucune information supplémentaire concernant le calendrier d'examen du BLA, et, à la connaissance de DBV Technologies, la date cible du 5 août 2020 reste inchangée pour le moment. Néanmoins, la soumission d'informations supplémentaires auprès de la FDA pourrait constituer une modification majeure du BLA et repousser la date cible d'obtention de l'enregistrement final.

Le 8 janvier 2020, la Société a annoncé des résultats positifs obtenus à l'issue de l'extension en ouvert de trois ans de l'essai de Phase III PEPITES (PEOPLE) évaluant l'efficacité et l'innocuité à long terme du médicament expérimental Viaskin™ Peanut chez des enfants de 4 à 11 ans allergiques à l'arachide. Les résultats ont démontré un bénéfice clinique

  • long terme, comme le montre l'augmentation de la dose réactive (DR), qui peut réduire la probabilité de réaction en cas d'exposition accidentelle aux arachides. Après trois ans,

75,9 % (107/141) des patients présentaient une augmentation

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de leur DR par rapport à leur valeur de référence et que

51,8 % (73/141) des patients étaient parvenus à une DR d'au moins 1 000 mg de protéine d'arachide à la troisième année. Il n'est toutefois pas certain que Viaskin™ Peanut obtienne l'approbation réglementaire du BLA et soit commercialisé. Il est également possible que la FDA exige qu'elle mène des essais cliniques supplémentaires sur Viaskin™ Peanut avant d'envisager son éventuelle approbation.

Le second produit candidat de la Société, Viaskin™ Milk, est actuellement en phase de développement clinique. La commercialisation de Viaskin™ Milk ne pourra se faire avant la finalisation de son développement clinique et l'obtention d'une approbation réglementaire.

Les autres produits candidats, tels que Viaskin™ Egg ou Viaskin™ rPT, sont encore en phase de développement préclinique ou en phase de validation de concept.

Les essais cliniques de tous ces produits candidats, ainsi que la fabrication et les demandes d'approbation réglementaire de commercialisation, seront soumis à un examen approfondi et rigoureux par de nombreuses autorités administratives, aux États-Unis et dans d'autres pays où la Société a l'intention de se développer et, s'ils sont approuvés, de commercialiser ces produits. Préalablement à l'obtention des autorisations réglementaires nécessaires à la commercialisation de ces produits candidats, la Société doit démontrer, au moyen d'essais précliniques et d'essais cliniques, que le produit candidat est sûr et efficace pour une utilisation dans chaque indication cible. Ce processus peut prendre plusieurs années et requérir des études post-commercialisation et une surveillance du produit, ce qui pourrait engendrer des coûts importants potentiellement bien supérieurs aux financements externes envisagés par la Société à ce jour. Parmi le grand nombre de médicaments en développement, seul un faible pourcentage parvient à obtenir l'ensemble des autorisations nécessaires à leur commercialisation. En conséquence, même si la Société est en mesure d'obtenir les moyens financiers suffisants pour continuer son développement et poursuivre son programme clinique, elle ne peut pas garantir que Viaskin™ Peanut, Viaskin™ Milk, ou tout autre produit candidat, seront développés ou commercialisés avec succès.

En particulier, l'obtention de l'approbation d'un BLA aux États- Unis est un processus complexe, long, coûteux et incertain, et la FDA peut retarder, limiter ou refuser l'approbation de Viaskin™ Peanut et de Viaskin™ Milk pour de nombreuses raisons, notamment :

  • la Société pourrait ne pas être en mesure de démontrer que ces produits candidats sont sûrs et efficaces dans le traitement des allergies alimentaires ;

DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019 / 61

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  • les résultats des essais cliniques de la Société soumis ou à soumettre dans un BLA pourraient ne pas correspondre au niveau d'importance statistique ou clinique requis par la FDA pour l'autorisation de commercialisation ;
  • la FDA pourrait ne pas être d'accord avec le nombre, la conception, la taille, la conduite ou la mise en œuvre desdits essais cliniques ;
  • la FDA pourrait exiger des essais cliniques supplémentaires ;
  • la FDA pourrait ne pas approuver la formulation, les spécifications ou la notice de Viaskin™ Peanut ou de Viaskin™ Milk ;
  • la FDA pourrait trouver les données des études précliniques et des essais cliniques de Viaskin™ Peanut ou de Viaskin™ Milk insuffisantes pour démontrer que leur bénéfice thérapeutique l'emporte sur leurs risques de sécurité ;
  • la FDA pourrait être en désaccord avec l'analyse ou l'interprétation des données des études précliniques et d'essais cliniques faites par la Société ;
  • la FDA pourrait limiter l'utilisation des produits à une population restreinte ;
  • la FDA ou l'organisme de réglementation étranger applicable pourrait ne pas approuver les procédés de fabrication ou les installations de la Société ou de tiers fabricants auxquels elle sous-traite, ou peut émettre des résultats d'inspection qui nécessitent une dépense et un délai importants ; ou ;
  • la FDA pourrait modifier ses politiques d'approbation ou adopter de nouvelles réglementations.

N'importe lequel de ces facteurs, dont beaucoup sont indépendants de la Société, pourrait compromettre sa capacité

  • obtenir les approbations réglementaires nécessaires à la commercialisation de ses produits candidats.

La Food and Drug Administration (FDA) a accordé les statuts de

  • Fast Track » et « Breakthrough Therapy » à Viaskin™ Peanut pour le traitement de l'allergie à l'arachide ainsi que le statut de
  • Fast Track » à Viaskin™ Milk pour le traitement de l'allergie aux protéines de lait de vache chez l'enfant. Toutefois, ces statuts pourraient dans les faits, ne pas conduire à un développement, une revue réglementaire ou une autorisation de mise sur le marché plus rapide par rapport à la procédure normale. En outre, la FDA pourrait retirer ces statuts si elle estime que les conditions d'octroi ne sont plus remplies ou plus justifiées par les résultats du programme de développement.

Dans la mesure où son activité dépend presque entièrement de la technologie Viaskin™, la réalisation d'un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur l'activité, les perspectives, la situation financière, les résultats et le développement de la Société.

Mesures de réduction du risque

Le 4 octobre 2019, la Société a annoncé l'acceptation par la FDA du dépôt de sa demande de sa licence biologique pour Viaskin™

Peanut. La Société poursuit sa collaboration avec la FDA afin de parvenir à une possible mise sur le marché de Viaskin™ Peanut, la date cible de l'obtention de sa demande d'enregistrement final du 5 août 2020 reste inchangée pour le moment.

1.4.3.2.2 LE SUCCÈS COMMERCIAL DES PRODUITS DE LA SOCIÉTÉ N'EST PAS GARANTI

Si la Société réussit à obtenir une AMM lui permettant de commercialiser Viaskin™ Peanut dans un premier temps, Viaskin™ Milk ou ses autres futurs produits thérapeutiques, il pourrait néanmoins lui falloir du temps pour gagner l'adhésion de la com- munauté médicale, des prescripteurs de soins et des payeurs.

Le degré d'acceptation de chaque produit de la Société par le marché dépendra de plusieurs facteurs, et notamment :

  • de la démonstration de l'efficacité clinique et de l'innocuité du produit ;
  • de l'indication thérapeutique approuvée du produit et toutes les mises en garde requises ;
  • de la perception du bénéfice thérapeutique du produit par les prescripteurs et de la capacité de la Société d'éduquer la communauté médicale sur ces sujets compte tenu de son expérience limitée ;
  • du soutien des leaders d'opinion dans le domaine des allergies ;
  • de la survenance éventuelle d'effets indésirables une fois l'AMM obtenue ;
  • de la facilité d'utilisation du produit, liée notamment à son mode d'administration (patch) ;
  • du niveau de tarification du traitement ;
  • des politiques de remboursement des gouvernements et autres tiers ; et
  • de la mise en œuvre efficace d'une stratégie de publication scientifique.

De plus, même si la communauté médicale accepte un produit comme étant sûr et efficace pour son utilisation indiquée, les médecins peuvent choisir de restreindre l'utilisation du produit si la Société n'est pas en mesure de démontrer que son produit est préférable à tout médicament concurrent ou traitement alternatif du domaine des allergies existant.

Même si les futurs produits de la Société (et plus particulièrement Viaskin™ Peanut ou Viaskin™ Milk) sont susceptibles d'apporter une réponse thérapeutique à un besoin non satisfait à ce jour, une mauvaise pénétration du marché, résultant d'un ou plusieurs des facteurs décrits ci-dessus, pourrait avoir un effet défavorable sur l'activité de la Société, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats et son développement.

Les performances commerciales de la Société dépendent également des conditions de fixation du prix de vente de ses produits par les commissions et organismes publics compétents et des conditions de leur remboursement par les organismes sociaux ou les assurances privées dans les pays où la Société

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entend commercialiser ses produits. Dans le contexte actuel de maîtrise des dépenses de santé et de crise économique et financière, la pression sur les prix de vente et le niveau de remboursement s'intensifient du fait notamment :

  • du contrôle des prix mis en place par de nombreux États ;
  • du déremboursement croissant de certains produits dans le cadre des politiques budgétaires ;
  • de la difficulté accrue à obtenir et maintenir pour les médicaments un taux de remboursement satisfaisant.

L'ensemble de ces facteurs aura un impact direct sur la capacité de la Société à dégager des profits sur les produits concernés.

Mesures de réduction du risque

La Société s'efforce de promouvoir la valeur médico-économique de ses solutions via le département Affaires Réglementaires, en charge de déposer et défendre les dossiers d'approbation des nouveaux produits, ainsi que le département des Affaires Médicales, en charge de l'évaluation de la valeur médicale de ses produits par la mise en place d'études médico-économiques.

1.4.3.2.3 RISQUES LIÉS AUX RESTRICTIONS GOUVERNEMENTALES EN MATIÈRE DE TARIFICATION

ET DE REMBOURSEMENT DES MÉDICAMENTS

Les restrictions gouvernementales en matière de tarification et de remboursement, ainsi que d'autres initiatives de limitation du remboursement des soins de santé par les sécurités sociales ou les payeurs peuvent avoir une incidence négative sur la capacité de la Société à générer des revenus si elle obtient l'approbation réglementaire pour commercialiser un produit.

La maîtrise des coûts des soins de santé est devenue l'une des priorités des gouvernements et le prix des médicaments a concentré les efforts en la matière. Les gouvernements ont fait preuve d'un grand intérêt envers la mise en œuvre de programmes de maîtrise des coûts, notamment le contrôle des prix, les restrictions en matière de remboursement et les exigences de substitution générique. L'adoption de mesures de contrôle des prix et de maîtrise des coûts, ainsi que l'adoption de politiques plus restrictives dans des juridictions dans lesquelles des contrôles et mesures existent déjà, pourrait limiter les revenus potentiels de la Société. La diminution du remboursement par des tiers payeurs d'un produit candidat ou une décision par un tiers payeur de ne pas le couvrir pourrait réduire le recours à ce produit par les médecins et avoir un effet négatif considérable sur les ventes, le résultat d'exploitation et la situation financière de la Société.

gouvernementales pour rembourser les médicaments. Au niveau fédéral, l'Administration Trump a publié un « Blueprint », ou plan, visant à réduire le prix des médicaments et le montant résiduel

à la charge des patients. Ce dernier contient également des 1 propositions supplémentaires visant à accroître la concurrence

entre fabricants de médicaments, augmenter le pouvoir de négociation de certains programmes de santé fédéraux ou encore inciter les fabricants à abaisser le prix de leurs produits.

D'autres propositions législatives visant à réformer le remboursement des soins de santé et les programmes d'assurance gouvernementaux aux États-Unis, pourraient influencer les prix des futurs produits de la Société s'ils sont approuvés et réduire ses revenus potentiels.

Mesures de réduction du risque

Dans le cadre de la préparation de la mise sur le marché de Viaskin™ Peanut, la Société a procédé au recrutement d'équipes spécialisées dédiées pour la préparation de la commercialisation de Viaskin™ Peanut qui suivent l'évolution des politiques de tarification et de remboursement des médicaments. De plus, s'il était approuvé par les autorités réglementaires, la Société souhaite commercialiser Viaskin™ Peanut sur plusieurs territoires afin de diluer le risque.

1.4.3.2.4 L'ACCÈS AUX MATIÈRES PREMIÈRES ET

PRODUITS NÉCESSAIRES À LA FABRICATION DES

PRODUITS DE LA SOCIÉTÉ N'EST PAS GARANTI

La Société est dépendante de tiers uniques pour son approvisionnement en divers matériaux, produits chimiques ou biologiques (cacahouètes, films de protection, extrait de protéines notamment) qui sont nécessaires à la production de patchs destinés à la réalisation de ses essais cliniques ou de patchs diagnostiques et, à terme, de ses futurs patchs thérapeutiques. Or, l'approvisionnement de la Société en l'un de ces matériaux et produits pourrait être réduit ou interrompu. La Société a mis en place des mesures d'atténuation telles que la constitution de stocks de sécurité minimums.

Cependant, si la Société rencontrait des difficultés dans l'approvisionnement de ces matériaux, produits chimiques ou biologiques, si elle n'était pas en mesure de maintenir ses accords d'approvisionnement en vigueur ou de nouer de nouveaux accords pour développer et fabriquer ses produits dans le futur, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats et son développement pourraient en être significativement affectés.

Aux États-Unis par exemple, premier pays où la Société souhaite commercialiser le Viaskin™ Peanut s'il est approuvé par les autorités réglementaires, plusieurs enquêtes du Congrès et des travaux législatifs fédéraux et étatiques visent, entre autres,

  1. à accroître la transparence des prix des médicaments, (ii) à examiner la relation entre les prix et les programmes des fabricants pour les patients, et (iii) à réformer les méthodes

Mesures de réduction du risque

Afin de prévenir de telles situations, la Société entend diversifier ses sources d'approvisionnement en identifiant a minima une secondesourced'approvisionnementpourlesmatièrespremières et matériaux critiques (protéines naturelles et film polymère avec un revêtement en titane) qui peut être un processus long selon l'ampleur de ses implications réglementaires.

DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019 / 63

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PRÉSENTATION DE DBV TECHNOLOGIES ET DE SON ACTIVITÉ

1.4.3.2.5 RISQUES LIÉS À LA CONCURRENCE

Les concurrents sont nombreux sur le marché du traitement des allergies. Nombre de structures, laboratoires pharmaceutiques, entreprises de biotechnologie, institutions, universités et autres organismes de recherche s'impliquent activement dans la découverte, la recherche, le développement et la commercialisation de solutions thérapeutiques pour le traitement des allergies. Nombre des concurrents de DBV Technologies disposent de ressources plus importantes et d'une plus grande expérience en matière de développement clinique, de gestion, de fabrication, de marketing et de recherche.

La Société ne peut garantir que les produits développés avec succès par ses soins seront cliniquement supérieurs ou scientifiquement préférables aux produits développés ou mis sur le marché par ses concurrents.

Ainsi, dans le domaine des allergies alimentaires, la Société a connaissance de plusieurs études académiques en cours de réalisation dans des centres et des hôpitaux de grande importance

  • travers le monde. Ces études évaluent des méthodes de désensibilisation sublinguales, sous-cutanées, intranasales ou sous d'autres formes ou des produits à base d'allergènes synthétiques, d'allergènes dénaturés ou des combinaisons de médicaments ou de méthodes, ou des médicaments s'appuyant sur des méthodes traditionnelles telles que les plantes de la médecine chinoise. À sa connaissance, ces recherches académiques n'ont pas encore donné lieu au développement de produits pharmaceutiques à ce jour.

D'après les informations de la Société, des études combinant d'autres méthodes d'immunothérapie, comme l'immunothérapie orale (OIT), avec des traitements anti-IgE devraient être menées. Ces types de traitements combinés pourraient améliorer significativement la sécurité d'emploi des immunothérapies spécifiques administrées par voie orale ou sous-cutanée, et pourraient devenir des concurrents majeurs vis-à-vis de ses produits.

  • la connaissance de la Société, d'autres entreprises pharmaceutiques et biotechnologiques s'attachent également à développer des traitements contre les allergies alimentaires. Par exemple, Aimmune Therapeutics, Inc. ou Aimmune, a reçu, en janvier 2020, l'approbation de la FDA pour son produit OIT candidat, Palforzia, chez les patients allergiques aux arachides.
  • notre connaissance, cette société utilise une formulation de farine d'arachide pour l'administration orale destinée à la désensibilisation à l'arachide. En février 2020, Aimmune a annoncé l'octroi d'une licence pour les droits mondiaux exclusifs du XmAb®7195 de Xencor, qui sera développé en association avec Palforzia.

Certaines entreprises travaillent sur des protéines d'arachide recombinantes capables de déclencher une réponse immunitaire atténuée au moyen d'une administration sous-cutanée. D'autres entreprises tentent de développer des traitements de désensibilisation par OIT.

En août 2018, Genentech, Inc. et Novartis Pharmaceuticals Corporation ont annoncé que la FDA avait accordé à Xolair une

  • Breakthrough Designation » pour la prévention des réactions allergiques graves à la suite d'une exposition accidentelle à un ou plusieurs aliments chez des personnes allergiques. Ces deux entreprises prévoient d'entreprendre une étude clinique en lien avec les allergies alimentaires.

Sanofi S.A a commencé à mettre en place des contrats de licence sur les plateformes de découverte dans le domaine de certaines allergies alimentaires spécifiques, en particulier avec Immune Design Corp., ce qui pourrait représenter un risque concurrentiel pour les produits de la Société à l'avenir. Aimmune a aussi annoncé une collaboration avec Regeneron Pharmaceuticals Inc. et Sanofi pour le développement d'un traitement d'immunothérapie expérimental contre l'allergie aux arachides. Dans le cadre de ce traitement le médicament oral AR101 sera testé en combinaison avec le Dupilumab, et a débuté un essai de phase II en octobre 2018 dans le cadre de cette collaboration. Regeneron et Sanofi étudient également le Dupilumab en monothérapie dans le traitement des patients allergiques aux arachides et ont commencé le recrutement de patients pour leur étude clinique de phase II en 2019.

En juillet 2019, le NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) a débuté une étude de phase III sur l'omalizumab dans de multiples allergies alimentaires.

Si la Société n'est pas en mesure de concurrencer efficacement ses concurrents actuels et futurs, elle pourrait ne pas connaître de croissance et sa situation financière et ses activités en souffriraient.

Mesures de réduction du risque

La Société suit l'évolution de la concurrence et les résultats de leurs essais cliniques.

1.4.3.2.6 RISQUES LIÉS À LA PROTECTION DE LA PROPRIÉTÉ INTELLECTUELLE, DE LA CONFIDENTIALITÉ DES INFORMATIONS ET DU

SAVOIR-FAIRE DE LA SOCIÉTÉ

La Société pourrait ne pas obtenir de délivrance de brevets couvrant le cœur de sa technologie dans certains pays dans lesquels ils ont été déposés et dans lesquels les parts de marché attendues sont importantes. À ce jour, tous les brevets couvrant le patch Viaskin™, ainsi que les méthodes de désensibilisation aux allergènes alimentaires ont été délivrés dans les principaux marchés incluant notamment les États- Unis, l'Europe, le Canada, et l'Australie. Seule la famille de brevets couvrant le procédé de fabrication du patch Viaskin™ est toujours en cours d'examen.

La Société dispose en outre d'un savoir-faire important et de secrets des affaires couvrant une partie du procédé de fabrication des patchs Viaskin™ par la technologie électrospray. La perte de ces secrets des affaires pourrait faciliter ou accélérer l'apparition de concurrents souhaitant

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développer un produit biosimilaire après expiration des brevets de la Société.

Des concurrents pourraient utiliser les technologies de la Société dans des juridictions où elle n'a pas demandé ou pas obtenu de protection par brevet dans le but de développer leurs propres produits. Ces produits pourraient concurrencer les produits et les brevets de la Société, ou tout autre droit de propriété intellectuelle pourrait ne pas être efficace ou suffisant pour empêcher cette concurrence. En effet les brevets pourraient être attaqués en nullité résultant en la perte de certains brevets dans certaines juridictions.

Une étude de liberté d'exploitation de la technologie Viaskin™ a été conduite et est régulièrement mise à jour. Cependant, la Société ne peut pas exclure complètement le risque d'être attaquée en contrefaçon par le détenteur d'un brevet valide qui n'aurait pas été identifié par cette étude de liberté d'exploitation. Une telle attaque, si elle aboutissait à une interdiction de commercialiser, mettrait la Société à risque de perdre une partie de ses revenus potentiels.

La Société pourrait obtenir des autorisations de mise sur le marché dans certaines juridictions avec des revendications réglementaires qui ne sont pas en parfaite adéquation avec les revendications des brevets dans ces mêmes juridictions. Une telle situation limiterait la protection de la Société à la protection réglementaire avec perte de protection par brevets.

Les procédures judiciaires engagées pour faire respecter les droits de brevet de la Société dans certaines juridictions pourraient entraîner des dépenses considérables et détourner ses efforts et son attention d'autres aspects de son activité, entraîner l'invalidité ou l'interprétation plus restrictive de ses brevets, empêcher ses demandes de brevet d'aboutir à une délivrance de titre, et faire que des tiers formulent des réclamations à son encontre. Il se pourrait que la Société ne l'emporte pas dans toute action en justice qu'elle intente et que les dommages et intérêts qu'elle pourrait percevoir le cas échéant ne soient pas commercialement significatifs. Par conséquent, les efforts déployés par la Société pour faire respecter ses droits de propriété intellectuelle dans le monde entier pourraient se révéler mal adaptés pour l'obtention d'un avantage commercial significatif à partir de la propriété intellectuelle qu'elle développe ou licencie.

Dans le cadre de contrats de collaboration, actuels ou futurs, de la Société avec des chercheurs d'institutions universitaires ainsi qu'avec d'autres entités publiques ou privées, des sous-traitants, ou tout tiers cocontractant, des informations et/ou des patchs peuvent leur être confiés afin de conduire certains essais. Dans ces cas, la Société exige la signature d'accords de confidentialité et/ou de clauses de confidentialité. En effet, les technologies, procédés, savoir-faire et données propres non brevetés et/ ou non brevetables sont considérés comme des secrets des affaires que la Société tente de protéger par de tels accords de confidentialité.

Il ne peut être exclu que les modes de protection des accords et/ ou les savoir-faire mis en place par la Société n'assurent pas la protection recherchée ou ne soient pas respectés, que la Société

n'ait pas de solutions appropriées contre de telles violations, ou 1 que ses secrets des affaires soient divulgués à ses concurrents ou développés indépendamment par eux.

Plus particulièrement, la Société n'a qu'un contrôle limité sur les conditions dans lesquelles les tiers avec lesquels elle contracte, ont eux-mêmes recours à des tiers, et protègent ses informations confidentielles.

La réussite future de la Société repose en partie sur le développement et la protection de ses droits de propriété intellectuelle, en particulier de la technologie Viaskin™. Ainsi, la réalisation d'un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur l'activité, les perspectives, la situation financière, les résultats et le développement de la Société.

Mesures de réduction du risque

Afin de minimiser ces risques, la Société apporte une attention particulière à la gestion de la propriété intellectuelle en s'appuyant sur une équipe dédiée au sein de la Direction juridique de la Société. Cette dernière est en particulier en charge du suivi des brevets, des dessins & modèles, des marques et des noms de domaines ainsi que de la lutte contre la contrefaçon, incluant des démarches conjointes avec les autres acteurs du marché au sein d'organismes professionnels.

Cette équipe centrale s'appuie sur des correspondants de propriété intellectuelle et sur des cabinets-conseils externes pour l'assister dans la rédaction de ses brevets ou pour traiter certaines affaires de défense de ses droits.

1.4.3.2.7 L'ACTIVITÉ DE LA SOCIÉTÉ EST SOUMISE À UN CADRE RÉGLEMENTAIRE DE PLUS EN PLUS EXIGEANT

Dans le monde entier, l'industrie pharmaceutique est confrontée

  • une évolution permanente de son environnement réglemen- taire et à une surveillance accrue de la part des autorités compétentes et du public qui exigent davantage de garanties quant à la sécurité et l'efficacité des médicaments. Par ailleurs, les mesures d'incitation à la recherche se trouvent réduites.

Les autorités de santé et notamment la FDA aux États-Unis (premier pays où la Société a déposé une demande d'approbation réglementaire) ont imposé des exigences de plus en plus lourdes en termes de volume de données demandées afin de démontrer l'efficacité et la sécurité d'un produit. Ces exigences ont réduit le nombre de produits autorisés. Les produits commercialisés font en outre l'objet d'une réévaluation régulière du rapport bénéfice/risque après leur autorisation. La découverte tardive de problèmes non décelés au stade de la recherche peut conduire

  • des restrictions de commercialisation, à la suspension ou au retrait du produit et à un risque de contentieux accru.

DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019 / 65

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Dans la mesure où de nouvelles réglementations entraînent une augmentation des coûts d'obtention et de maintien des autorisations de commercialisation des produits ou limitent la valeur économique d'un nouveau produit pour son inventeur, les perspectives de croissance de la Société pourraient s'en trouver réduites.

Par ailleurs, les autorités de santé pourraient décider de la suspension ou de l'arrêt prématuré des études en cours (EPITOPE essai clinique international de phase III évaluant la sécurité et l'efficacité de Viaskin™ Peanut dans le traitement des patients allergiques à l'arachide âgés de 1 à 3 ans ; REALISE étude de phase III, destinée à évaluer l'utilisation de Viaskin™ Peanut 250 dans la pratique clinique courante pour le traitement de patients âgés de 4 à 11 ans ; PEOPLE étude d'extension de phase III de Viaskin™ Peanut pouvant aller jusqu'à 36 mois) en fonction des informations qui leur seraient communiquées en cours d'étude, notamment sur la survenue d'évènements indésirables graves.

La réalisation d'un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur l'activité, les perspectives, la situation financière, les résultats et le développement de la Société.

Mesures de réduction du risque

Toute étude clinique est soumise à l'accord préalable des autorités de santé et des comités d'éthique des pays dans lesquels il est prévu de mener l'étude ; un avis négatif pourrait entraver ou stopper le programme de développement clinique de la Société.

De même, la Société met en place, pour chaque étude, un Data Safety Monitoring Board (comité de suivi des données et de la sécurité). Les bonnes pratiques cliniques recommandent de suivre les avis du Data Safety Monitoring Board, ces derniers pouvant être amenés à demander des arrêts prématurés ou des délais sur le développement des produits.

1.4.3.2.8 RISQUE DE PANDÉMIE : LA SOCIÉTÉ PEUT ÊTRE AFFECTÉE PAR DES RISQUES DE PANDÉMIE ET CELA PEUT GRAVEMENT PERTURBER SON ACTIVITÉ

ET SON CALENDRIER

L'apparition d'une maladie contagieuse, telle que la nouvelle souche de coronavirus ou Covid-19 récemment apparue dans plusieurs pays, peut gravement perturber l'activité de la Société et avoir un effet négatif important sur ses activités y compris ses études cliniques en cours, son calendrier d'obtention du BLA, sa situation financière et ses perspectives.

Le 10 mars 2020, la FDA a annoncé reporter la plupart des inspections à l'étranger au mois d'avril, avec effet immédiat. Les inspections en dehors des États-Unis jugées critiques seront toujours examinées au cas par cas.

Le 11 mars 2020, le président des États-Unis d'Amérique, a annoncé la suspension pour trente jours, à partir du vendredi 13 mars 2020, de tous les voyages d'étrangers depuis l'Europe

vers les États-Unis. Le département d'Etat a recommandé aux ressortissants américains d'éviter de voyager à l'étranger en raison de l'impact mondial du Covid-19.

Le 13 mars 2020, l'état d'urgence au nom du « Robert T. Stafford Disaster Relief and Emergency Assistance Act de 1988 » a été décrété et de nombreuses villes ont fermé leurs écoles et les lieux de rassemblements publics de plus de 500 personnes .

En France, le 12 mars 2020, le gouvernement a annoncé la fermeture de tous les établissements scolaires, l'interdiction de rassemblements de plus de 100 personnes et la fermeture de tous les commerces non essentiels jusqu'à nouvel ordre. Le 16 mars 2020, le président de la république française a annoncé le confinement de la population pour une durée minimale de 15 jours.

La pandémie pourrait empêcher la Société d'utiliser la totalité ou une partie importante de ses infrastructures essentielles, il pourrait alors être difficile pour la Société de poursuivre ses activités pendant une période substantielle. Les plans de reprise après sinistre et de continuité des activités mis en place pourraient s'avérer inadéquats en cas de sinistre grave ou d'événement similaire.

De plus, si la pandémie et les mesures mises en place venaient

  • être prolongées, elles pourraient entrainer un retard dans la revue réglementaire de la demande de BLA .Cet événement pourrait avoir un impact sur son calendrier de mise sur le marché du Viaskin™ Peanut sur le marché américain, sa situation financière et ses perspectives.

Mesures de réduction du risque

Une équipe projet a été constituée et est en charge d'évaluer tous les risques associés à l'évolution du Covid-19. La Direction Générale analyse de manière continue l'exposition de la Société à cette pandémie.

1.4.3.2.9 RISQUES LIÉS À LA MISE EN JEU DE

LA RESPONSABILITÉ DU FAIT DES PRODUITS

La Société pourrait être exposée à des risques de mise en jeu de sa responsabilité lors du développement clinique ou de l'exploitation commerciale de ses produits, en particulier la responsabilité du fait des produits, liée aux essais, à la fabrication et à la commercialisation de produits thérapeutiques chez l'homme. Sa responsabilité pourrait ainsi être engagée par des patients participant aux essais cliniques dans le cadre du développement des produits thérapeutiques testés et des effets secondaires inattendus résultant de l'administration de ces produits.

Bien que les lésions locales provoquées par l'utilisation du patch se soient toujours révélées modérées, lors de l'utilisation à grande échelle, il se pourrait que ces effets locaux (de type irritation, inflammation locale ou eczéma) constituent une gêne pour certains patients qui pourraient les conduire à interrompre prématurément le traitement.

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Par ailleurs, le déclenchement ou l'aggravation de pathologies ou infections préexistantes ou non, que les connaissances actuelles ne permettent pas d'identifier, pourraient retarder, voire interrompre le développement ou la commercialisation des produits concernés.

Des plaintes pénales ou des poursuites judiciaires pourraient également être déposées ou engagées contre la Société par des patients, les agences réglementaires, des sociétés pharmaceutiques et tout autre tiers utilisant ou commercialisant ses produits. Ces actions peuvent inclure des réclamations résultant d'actes de ses partenaires, licenciés et sous-traitants, sur lesquels la Société n'exerce pas ou peu de contrôle. La Société ne peut garantir que sa couverture d'assurance actuelle soit suffisante pour répondre aux actions en responsabilité qui pourraient être engagées contre elle, ou pour répondre à une situation exceptionnelle ou inattendue. Si sa responsabilité ou celle de ses partenaires, licenciés et sous-traitants était ainsi mise en cause, si elle-même ou si ses partenaires, licenciés et sous-traitants n'étaient pas en mesure d'obtenir et de maintenir une couverture d'assurance appropriée à un coût acceptable, ou de se prémunir d'une manière quelconque contre des actions en responsabilité, ceci aurait pour conséquence d'affecter gravement la commercialisation des produits de la Société et plus généralement de nuire à ses activités, ses résultats, sa situation financière et ses perspectives de développement.

Mesures de réduction du risque

Compte tenu des risques potentiels liés à l'utilisation de ses produits, la Société fait de la sécurité des patients un impératif. La Société a ainsi le souci de mettre sur le marché des produits de qualité, conformes aux normes en vigueur. Pour protéger les patients, la Société s'assure que la politique de gestion du risque produitestbienappliquéeparl'ensembledescollaborateursetdes sous-traitants. La Société a souscrit une assurance responsabilité civile. Toutefois, si les frais ou les dépenses associés à ce litige ou

  • tout autre litige excèdent sa couverture d'assurance, la Société pourrait être obligée d'assumer directement tout ou partie des frais.

1.4.3.3 RISQUES LIÉS A NOTRE ORGANISATION, NOTRE STRUCTURE ET NOTRE FONCTIONNEMENT

1.4.3.3.1 LA SOCIÉTÉ EST DÉPENDANTE DE SES

SOUS-TRAITANTS

Dans le cadre de son développement, la Société a recours à des sous-traitants tant pour la production de ses principes actifs (SANOFI) que pour la fabrication des patchs (FAREVA) ou encore pour la réalisation de ses essais cliniques pour lesquels elle fait appel à des « Contract Research Organizations » ou CRO.

Bien que la Société ait pris en compte les risques de défaillance de ses sous-traitants ou de rupture des relations contractuelles, et mis en place des mesures destinées à parer ces risques, toute défaillance de leur part pourrait avoir des conséquences sur la durée voire la poursuite des études cliniques, la production

voire la disponibilité des produits sur le marché et la qualité des données et des produits qui doivent répondre à des normes strictes (Bonnes Pratiques Cliniques, Bonnes Pratiques

de Fabrication) imposées par les autorités de tutelle, et donc 1 retarder la commercialisation des produits.

De tels évènements pourraient avoir un effet défavorable significatif sur l'activité, les perspectives, la situation financière, les résultats et le développement de la Société.

En outre, certains des principaux fournisseurs de la Société pourraient avoir conclu ou pourraient conclure à l'avenir des accords comparables avec certains de ses concurrents et, en raison de cette dynamique concurrentielle, ils pourraient être encouragés à ne pas poursuivre ou renouveler leurs accords avec la Société à des conditions commerciales acceptables. Si tel était le cas, malgré les protections contractuelles mises en place par la Société, ces fournisseurs clés pourraient être en mesure de tirer profit de l'information acquise dans le cadre de leur relation contractuelle avec la Société dans le but de développer des traitements concurrentiels.

Mesures de réduction du risque

Dans le cadre d'une future production industrielle des patchs, la Société a engagé une démarche consistant à mettre en place un système de contrôle des sous-traitants et fournisseurs, comprenant notamment la signature par les deux parties d'un cahier des charges des produits et/ou services qu'ils lui fournissent, un droit d'audit ainsi qu'un accès à toutes les données générées dans le cadre des prestations réalisées pour la Société.

1.4.3.3.2 DÉPENDANCE VIS-À-VIS DE L'OUTIL DE

PRODUCTION

La Société dépend de son outil de production pour la fabrication des patchs, et notamment de l'équipement ES GEN4.0, qui a été développé par la Société et qualifié par son sous-traitant sous son contrôle et de la machine « Cut Pack ».

Cependant, toute défaillance de l'équipement pourrait interrompre la production et avoir une incidence défavorable significative sur l'activité de la Société, sa situation financière et ses résultats.

Mesures de réduction du risque

La construction d'un second équipement ES GEN4.0 est en cours de finalisation afin d'être en back up de l'outil de production

1.4.3.3.3 RISQUES LIÉS À LA TECHNOLOGIE VIASKIN

UTILISÉE PAR LA SOCIÉTÉ

L'équipement ES GEN4.0 utilise la technologie Viaskin™ qui permet de réaliser des patchs de conception entièrement nouvelle. Il ne peut être exclu qu'au cours de l'utilisation à grande échelle, quelques inconvénients apparaissent concernant le maintien de la qualité de production, la stabilité des protéines, le maintien du pouvoir allergénique.

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Lors de la production, le confinement de la fonction électrospray et l'utilisation de l'allergène sous forme liquide permettent d'éviter la contamination de l'environnement par les allergènes. Toutefois, il n'est pas exclu qu'en cas de dysfonctionnement lors des phases de manipulation ou de stockage ou lors des phases de production, des allergènes soient libérés dans l'atmosphère et sensibilisent les personnes présentes dans l'environnement.

Le processus de production a été développé dans le strict respect des réglementations en cours ; cependant, en raison de la spécificité du produit, il est envisageable que des demandes spécifiques des autorités réglementaires européennes ou américaines non encore formulées à ce jour, ou des divergences dans l'interprétation des textes réglementaires avec les autorités, apparaissent.

La matérialisation de ces risques pourrait avoir une incidence défavorable significative sur l'activité de la Société, sa situation financière et ses résultats.

Mesures de réduction du risque

La Société a fait de l'amélioration continue des processus de fabrication et d'approvisionnement et de la recherche et du développement des prochaines générations de patchs, une des priorités de sa feuille de route.

1.4.3.3.4RISQUESLIÉSAUXPOURSUITESJUDICIAIRES

LaSociétéexercesesactivitésdanslerespectdesloisetrèglements en vigueur, avec l'appui de son équipe juridique interne et de cabinets d'avocats externes. Toutefois, des poursuites judiciaires pourraient être intentées contre la Société par des concurrents ou des tiers dans le cours de ses activités. Si ces demandes aboutissent, l'activité et le résultat opérationnel de la Société peuvent être affectés. Quand bien même de telles actions en justice ne donnent pas lieu à condamnation au détriment de la Société, ces procédures, le temps et les ressources nécessaires

  • leur résolution, peuvent contraindre la Société à utiliser des ressources qui auraient dû être affectées à l'activité de la Société.
  • titre d'exemple, en décembre 2018, la Société a annoncé avoir volontairement retiré sa demande de BLA pour Viaskin™ Peanut à la suite d'échanges avec la FDA concernant des besoins de données supplémentaires sur les procédures de fabrication et les contrôles qualité, ce qui a entraîné une baisse importante du prix de ses actions. À la suite de cette annonce, une class action américaine a été déposée le 15 janvier 2019 devant la United States District Court for the District of New Jersey, intitulée Travis Ito-Stone v. DBV Technologies, et al., affaire no2:19-cv-00525. La plainte allègue que la Société et ses dirigeants (en ce compris, l'ancien Président-Directeur Général, le Directeur Général actuel, l'ancien Directeur Général Délégué et l'ancienne Directrice du Business Développement de la Société) ont enfreint certaines lois fédérales sur les valeurs mobilières, plus précisément les alinéas 10b) et 20a) de l'Exchange Act américain, ainsi que la Rule 10b-5 promulguée en vertu de ceux-ci. Le demandeur réclame des dommages-intérêts, au nom et pour le compte

d'une catégorie présumée d'acheteurs de titres de la Société entre le 14 février 2018 et le 19 décembre 2018. Par la suite, Ruth Pruitt et Asdrubal Delgado ont été désignés comme plaignants principaux et une plainte modifiée a été déposée le 24 janvier 2020.

Si, en fin de compte, la Société devait payer des frais de défense et/ou des dommages-intérêts importants, ces paiements pourraient avoir une incidence défavorable sur ses activités.

Par ailleurs, la Société pourrait être la cible d'autres litiges semblables à l'avenir.

Mesures de réduction du risque

La Société a souscrit une assurance responsabilité civile et responsabilité civile des dirigeants. Toutefois, si les frais ou les dépenses associés à ce litige ou à tout autre litige excèdent sa couverture d'assurance, la Société pourrait être obligée d'assumer directement tout ou partie des frais.

1.4.3.3.5 LA SOCIÉTÉ POURRAIT NE PAS ÊTRE EN

MESURE DE COMMERCIALISER SES PRODUITS PAR

ELLE-MÊME

Compte tenu de son stade de développement, la Société n'a encore qu'une expérience limitée dans les domaines de la vente, du marketing et de la distribution de médicaments biologiques. La Société devra, à court terme, acquérir des compétences en marketing et développer sa force de vente, soit seule, soit en s'appuyant sur des partenaires stratégiques.

Ainsi, au 31 décembre 2019, le département Opérations commerciales de la Société compte 35 personnes sur 311 employés.

De ce fait, il est possible que la Société ne parvienne pas à commercialiser elle-même ses produits. La Société pourrait ainsi être amenée à rechercher des partenaires pour la commercialisation future de certains de ses produits sur tout ou partie des territoires visés. Dans ce cadre, il est possible que la Société ne parvienne pas à conclure de partenariat pour la vente et le marketing de ses produits ou à tout le moins à des conditions économiquement acceptables pour la Société.

En tout état de cause, en cas de recours à des partenaires, la Société ne serait pas en mesure d'assurer le même niveau de contrôle sur les moyens déployés pour la commercialisation que si elle assure ces activités directement. Ainsi, ses partenaires pourraient ne pas mettre en œuvre tous les moyens convenus dans le cadre des accords conclus avec la Société et notamment ne pas dédier ceux nécessaires à une bonne pénétration du marché. Des restrictions budgétaires ou des changements de stratégie au sein de ses partenaires pourraient retarder leur commercialisation ou diminuer son efficacité, ou conduire à donner la priorité à la commercialisation d'autres produits.

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Par ailleurs, la Société ne peut garantir qu'aucun de ses partenaires ne développera ou ne cherchera à développer une approche thérapeutique concurrente de celle de la Société.

De tels événements pourraient avoir un effet défavorable significatif sur l'activité, les perspectives, la situation financière, les résultats et le développement de la Société.

Mesures de réduction du risque

Dans le cadre de la préparation de la mise sur le marché de Viaskin™ Peanut, la Société a procédé au recrutement d'équipes spécialisées dédiées à la commercialisation de Viaskin™ Peanut aux États-Unis et le plan de recrutement de l'année 2020 est axé sur le renforcement de ces équipes,

1.4.3.3.6 LA SOCIÉTÉ POURRAIT PERDRE DES

COLLABORATEURS CLÉS ET NE PAS ÊTRE EN

MESURE D'ATTIRER DE NOUVELLES PERSONNES QUALIFIÉES

Mesures de réduction du risque

La Société s'appuie sur une politique de Ressources Humaines destinée à attirer, conserver et développer les expertises,

talents et compétences nécessaires à son activité. La Société 1 a notamment déployé des mécanismes de motivation et de fidélisation de ses collaborateurs clés, et fait de la gestion des compétences et des talents une des priorités de sa feuille de

route.

1.4.3.3.7 RISQUE DE CYBERSÉCURITÉ, CONTINUITÉ ET PERFORMANCE DES SYSTÈMES D'INFORMATION

Compte tenu de sa taille, de son organisation et de son domaine d'activité, toute défaillance ou dysfonctionnement, y compris du fait d'attaques de cybercriminels, des équipements, applications informatiques ou du réseau de communication, notamment de l'ERP, et du système de messagerie électronique, pourrait pénaliser l'activité et entraîner des pertes financières pour la Société.

Compte tenu de son domaine d'activité dans les biotechnologies et de la nécessité de se développer rapidement dans un marché fortement concurrentiel, le succès de la Société dépend largement du travail et de l'expertise de son personnel qualifié. L'indisponibilité momentanée ou définitive de ces personnes pourrait altérer la capacité de la Société à atteindre ses objectifs, notamment en la privant de leur savoir-faire et de leurs capacités techniques. Recruter et retenir des collaborateurs qualifiés dans le domaine scientifique et clinique et dans le domaine de la commercialisation sera également essentiel au succès de la Société.

Le personnel de production, de vente et de commercialisation sera également essentiel à notre succès.

Par ailleurs, la Société aura besoin de recruter de nouveaux cadres dirigeants et du personnel qualifié supplémentaire pour le développement de ses activités dans les domaines qui nécessiteront un surcroît de compétences, telles que la fabrication, l'assurance qualité, les affaires réglementaires, les affaires médicales et la commercialisation.

Néanmoins, en tant que Société biotechnologique n'ayant à ce jour pas de produit sur le marché et par voie de conséquence de chiffre d'affaires, attirer de nouvelles personnes qualifiées et les garder est plus complexe que pour des sociétés à un stade plus développé.

  • titre d'exemple, certains postes ont donc pu être assumés à titre intérimaire par des personnes déjà présentes dans la Société en complément de leurs fonctions.

Cette incapacité pour la Société d'attirer ou retenir ces personnes clés pourrait l'empêcher globalement d'atteindre ses objectifs et ainsi avoir un effet défavorable significatif sur son activité, ses résultats, sa situation financière et ses perspectives.

De ce fait, avec le développement de la cybercriminalité, la sécurité des systèmes d'information est un enjeu important pour la Société, notamment en matière de protection de ses données, concernant en particulier ses savoir-faire de R&D et de production, ses futurs clients, ses collaborateurs et les patients. La Société est dotée d'une direction des systèmes d'information qui a notamment pour mission d'assurer la disponibilité, la continuité et la performance des services informatiques mis à disposition, de mettre en place un programme de sécurité informatique sur la base d'une gestion des risques pour garantir le contrôle et la protection des informations (confidentialité, intégrité).

Cependant, en cas de réussite d'une attaque cybercriminelle sur ses systèmes d'information, la Société pourrait être victime de vols de données confidentielles, de données à caractère personnel, d'atteinte à la notoriété ou l'image de la Société ou d'interruption totale ou partielle de son exploitation. Le développement de ses nouveaux produits pourrait être également af-fecté, tout ceci altérant la réputation, la situation financière, et les droits et avantages concurrentiels de la Société.

Mesures de réduction du risque

La Société a mis en place un processus pour gérer et autoriser toute modification de ses systèmes informatisés. Elle s'attache

  • contrôler strictement les droits d'accès aux différentes applications constituant son système d'information. La Société porte une attention particulière à la sécurité de ses systèmes d'information. Elle travaille en étroite collaboration avec des experts internes et des partenaires externes pour mettre en œuvre et maintenir une stratégie et une gestion de la sécurité par, notamment, une démarche d'analyse des risques qui combine le déploiement d'une gouvernance, de processus et d'une Politique de Sécurité des Systèmes d'Information adaptés, des contrôles et audits, la formation et la sensibilisation des utilisateurs finaux ainsi que le recours à des technologies appropriées pour faire face aux risques de cybercriminalité.

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1.4.3.3.8 RISQUES LIÉS À LA PERTE DU STATUT

D'ÉTABLISSEMENT PHARMACEUTIQUE FABRICANT

L'obtention du statut d'établissement pharmaceutique en France nécessite la soumission d'un dossier de demande auprès de l'ANSM qui ne l'accorde qu'après examen de ce dossier et évaluation, généralement après vérification, que la Société dispose des locaux adéquats, du personnel nécessaire et d'une organisation adaptée avec des procédures satisfaisantes pour réaliser les activités pharmaceutiques envisagées.

Il est à noter qu'il existe plusieurs types de statut d'établissement pharmaceutique :

  • le statut d'exploitant pouvant être obtenu dans un délai assez court - quelques mois - à partir du moment où la demande est déposée : ce statut d'établissement pharmaceutique exploitant qui nécessite la mise en place de procédures spécifiques de pharmacovigilance, de suivi des réclamations, de rappels de lots, et de contrôle de la publicité notamment, permet de commercialiser les médicaments et d'en assurer la promotion ;
  • le statut de fabricant qui, lui, nécessite de disposer de locaux adaptés de fabrication et de contrôle, de personnel habilité et de tout un système AQ satisfaisant aux Bonnes Pratiques de Fabrication.

Par lettres officielles de l'ANSM en date du 23 août 2017 et du 4 juin 2019, la Société a obtenu, pour son site de Bagneux, le statut d'établissement pharmaceutique fabricant limité au contrôle qualité et à la libération des lots de ses futurs patchs thérapeutiques.

Bien que la Société exerce ses activités dans le respect des règlements en vigueur, et selon les normes strictes (Bonnes Pratiques Cliniques, Bonnes Pratiques de Fabrication) imposées par les autorités de tutelle, un changement de réglementation, un problème de conformité relevé à l'occasion d'une inspection pourraient entraîner une remise en cause de ce statut.

La perte du statut de fabricant pharmaceutique aurait pour conséquence d'obliger la Société à confier ces opérations à un ou plusieurs CMO (Contract Manufacturing Organization) spécialisés, à l'instar des autres opérations de fabrication et de la production actuelle des lots cliniques et ce qui entraînerait un accroissement de sa dépendance face à ses sous-traitants et une augmentation de ses coûts.

Mesures de réduction du risque

La Société s'efforce de réduire ce risque grâce au strict contrôle de ses productions et au suivi réglementaire fait par le département Qualité. Ces équipes évaluent les enjeux, définissent le plan d'actions en vue de la mise en conformité et s'assurent de la pérennité des solutions mises en place pour les futurs patchs thérapeutiques ainsi que pour tout futur développement.

En outre, son département des Affaires Réglementaires lui permet d'identifier les nouvelles réglementations, et de veiller au respect des obligations et réglementations en vigueur.

1.4.4

ASSURANCES ET COUVERTURES DES RISQUES

La Société a mis en place une politique de couverture des principaux risques assurables avec des montants de garantie qu'elle estime compatibles avec la nature de son activité. Les polices d'assurance sont principalement les suivantes :

  • Police dite « Dommages aux biens » qui couvre classiquement les risques d'incendie, explosion, foudres, dommages électriques, risques spéciaux, risques informatiques, vols, et bris de machine.
  • Police d'assurance « Responsabilité Civile » qui couvre les risques liés à l'exploitation.
  • Police d'assurance liée à la conduite des essais cliniques.
  • Police d'assurance « Responsabilité des dirigeants et administrateurs sociaux » qui couvre la responsabilité civile des dirigeants de la Société, lorsque leur responsabilité est mise en cause dans l'exercice de leur fonction.

Le montant des charges supportées par la Société au titre de l'ensemble des polices d'assurance s'élevait respectivement à 1,4 million d'euros, 2,0 millions d'euros et 2,8 millions d'euros au cours des exercices clos les 31 décembre 2017, 2018 et 2019.

La Société estime que les polices d'assurance mentionnées ci-dessus couvrent de manière adaptée les risques inhérents à ses activités et susceptibles d'être assurés et que sa politique d'assurance est cohérente avec les pratiques dans son secteur d'activité. Cependant, toutes les polices comportent des exclusions, des limites et des franchises qui sont généralement d'usage en la matière. La Société ne peut garantir qu'elle sera toujours en mesure de conserver et le cas échéant, d'obtenir les garanties similaires à un coût acceptable, ce qui pourrait conduire

  • accepter des polices d'assurance plus onéreuses et/ou assumer un niveau de risque plus élevé, ceci en particulier au fur et à mesure qu'elle développera ses activités.

Par ailleurs, l'occurrence d'un ou de plusieurs sinistres importants, même s'ils sont couverts par ces polices d'assurance, pourrait sérieusement affecter l'activité de la Société et sa situation financière compte tenu de l'interruption de ses activités pouvant résulter d'un tel sinistre, des délais de remboursement par les compagnies d'assurance, des dépassements des limites fixées dans les polices et enfin en raison du renchérissement des primes qui s'ensuivrait. La réalisation de l'un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur l'activité, les perspectives, la situation financière, les résultats ou le développement de la Société.

Compte tenu des perspectives de la Société, et notamment des activités aux États-Unis en cours et à venir, la Société anticipe

70 / DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019

PRÉSENTATION DE DBV TECHNOLOGIES ET DE SON ACTIVITÉ

que le montant de ses primes d'assurance devrait croître tout en restant peu significatif par rapport au montant de ses dépenses de recherche et développement, de ses pertes annuelles et de la valeur de ses actifs.

1.4.5

DISPOSITIF DE CONTRÔLE INTERNE

1.4.5.1 DÉFINITION

Le dispositif de contrôle interne est mis en œuvre par le management opérationnel et tous les employés afin de donner

  • la Direction Générale et aux actionnaires une assurance raisonnable de l'atteinte des objectifs suivants :
    • la conformité aux lois et règlements ;
  • l'application des instructions et des orientations fixées par la Direction Générale ;
  • le bon fonctionnement des processus internes, notamment ceux concourant à la sauvegarde de ses actifs ;
  • la fiabilité des informations financières et de façon plus générale de toutes les informations communiquées.

1.4.5.2 LIMITES DU CONTRÔLE INTERNE

La probabilité d'atteindre ces objectifs est soumise aux limites inhérentes à tout système de contrôle interne, et notamment :

  • aux erreurs humaines commises ou aux dysfonctionnements survenus lors de la prise de décisions ou dans l'application de celles-ci ;
  • aux cas de collusion délibérée entre plusieurs personnes qui permettent d'éluder le dispositif de contrôle en place ;
  • ou au cas où la mise en place, voire le maintien d'un contrôle, serait plus onéreux que le risque qu'il est censé pallier.

Par ailleurs, dans la poursuite des objectifs précités, il va de soi que les entreprises sont confrontées à des événements et aléas qui sont indépendants de leur volonté (évolution imprévue des marchés, de la concurrence et de la situation géopolitique, erreur de prévision ou d'estimation des effets de ces évolutions sur l'organisation, etc.).

1.4.5.3 ORGANISATION DU CONTRÔLE INTERNE

L'organisation de la Société s'articule autour des directions suivantes :

  • Les Directions Opérationnelles comprenant notamment la Direction Médicale, la Direction Scientifique, la Direction Commerciale, la Direction de la qualité et la Direction des opérations technologiques,
  • La Direction Financière,
  • La Direction des Ressources Humaines, et
  • La Direction Juridique.

Les Directions Opérationnelles, avec l'appui de l'expertise technique des Directions Financière, Ressources Humaines et Juridique, pilotent la mise en œuvre des objectifs et les résultats

d'exploitation fixés par la Direction Générale. À ce titre, elles participent au dispositif de contrôle interne et sont associées à la gestion des risques, dès lors que les processus opérationnels

clés ont un impact sur le patrimoine et/ou les résultats de la 1 Société.

Les Directions, quelles qu'elles soient, évoluent et se structurent pour accompagner la croissance de la Société.

Les principaux acteurs du dispositif de contrôle interne sont :

Conseil d'administration

Le contrôle interne au sein de la Société est assuré in fine par le Conseil d'administration, à travers notamment le Comité d'Audit. Le Comité d'Audit est périodiquement informé du processus d'identification, d'évaluation et de gestion des principaux risques.

La Société est pilotée de manière opérationnelle par le Comité exécutif, accompagné de Comités de pilotage pour chacun des projets clés stratégiques de la Société.

Comité exécutif

Le Comité exécutif (ComEx) assiste le Directeur Général dans le pilotage stratégique et opérationnel de la Société. Il veille au respect des procédures en place et au suivi des plans d'actions identifiés. Ce Comité se réunit deux fois par mois et est composé du Directeur Général assisté de son chef de cabinet, du Directeur Financier, de la Directrice des Ressources Humaines, du Directeur Médical, du Directeur Scientifique, de la Directrice Juridique, du Directeur Commercial, du Directeur de la Qualité et du Directeur des opérations technologiques.

Comités de Pilotage des projets structurants de la Société

Un certain nombre de projets stratégiques et structurants jugés clés pour le succès de la Société (« success driver ») ont été déterminés par la Direction. Des Comités de pilotage ont été mis en place et assurent la revue opérationnelle et le suivi de ces projets en matière de : lancement commercial aux États-Unis de Viaskin™ Peanut, préparation de la soumission du BLA auprès de la FDA américaine, mise en place et amélioration continue des processus de fabrication et d'approvisionnement, gestion des systèmes de la qualité, recherche et développement de nouveaux produits candidats et des prochaines générations de patchs ; développements cliniques en cours ; suivi des dépenses, de la trésorerie et des recrutements et des systèmes d'information. Chaque Comité est présidé par un responsable qui présente le suivi au Comité exécutif lors de ses réunions bimensuelles.

Direction de la Qualité

Cette fonction englobe l'ensemble du cycle de vie d'un produit c'est-à-dire les activités recherche, développement, fabrication et future distribution. Elle est responsable de la conformité aux bonnes pratiques au sein de la Société.

DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019 / 71

1

PRÉSENTATION DE DBV TECHNOLOGIES ET DE SON ACTIVITÉ

Son rôle est de mettre en œuvre, d'améliorer et de maintenir un système global et intégré de gestion de la qualité en confor- mité avec les exigences des Bonnes Pratiques de Laboratoires (BPL), Bonnes Pratiques Cliniques (BPC), Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF), Bonnes Pratiques de Distribution (BPD) et Bonnes Pratiques Pharmacovigilance tant pour les produits en phase de développement clinique que pour les futurs produits commercialisés.

Direction Financière

La Direction Financière supervise la comptabilité, la consolidation, le contrôle de gestion, la fiscalité, la trésorerie, le contrôle interne, le management du risque et des assurances, les achats et les systèmes d'information.

Elle est dotée d'un responsable du contrôle interne chargé de l'animation et du renforcement du dispositif de contrôle interne et vient d'embaucher un Directeur spécialiste des obligations relatives à la loi Sarbanes-Oxley.

Elle a également un responsable des Risques et Assurances qui a pour mission de garantir l'existence d'un processus pertinent d'identification et de traitement des risques majeurs de la Société.

Le contrôle de gestion est organisé autour des métiers de la Société. Il émet les instructions relatives à l'établissement des informations budgétaires et prévisionnelles. Il contrôle la qualité des informations reçues à l'occasion, d'une part, des clôtures comptables, et, d'autre part, dans le cadre de la préparation du budget et des états prévisionnels.

La Direction des systèmes d'information de la Société s'est développée en 2018 avec l'arrivée d'un nouveau Directeur des systèmes d'information et l'internalisation de fonctions clés jusqu'alors externalisées. La Direction des systèmes d'information a implémenté en 2018 un nouvel ERP qui permet de renforcer l'environnement de contrôle interne. En 2019, elle a continué à se renforcer avec l'arrivée de nouveaux salariés.

Direction Juridique et Compliance

La Direction Juridique et Compliance s'est structurée depuis 2018, avec l'embauche de plusieurs collaborateurs en France et aux États-Unis dont des Directeurs Juridiques en France et aux États-Unis, un responsable de la compliance et plusieurs juristes ayant une expérience dans les domaines des brevets, marques et compliance. Un Délégué à la Protection des Données a été nommé le 25 mai 2018 en application du règlement européen sur la protection des données. La Direction Juridique et Compliance s'appuie également sur un certain nombre de conseils externes. Elle apporte conseils et expertise juridiques aux opérationnels, notamment en matière de rédaction de contrats, de propriété intellectuelle et de compliance.

Comité de l'information financière (« Disclosure Committee »)

Ce Comité regroupe le Directeur Financier, la Direction Juridique, le responsable des Relations Investisseurs, le Directeur des Ressources Humaines, le responsable de la Consolidation et du Contrôle interne, le responsable Fiscal et le responsable du Risk Management. Il revoit la communication financière annuelle ainsi que tout événement significatif de la Société afin que les comptes incorporent toute information nécessaire au reflet fidèle de la situation de la Société. Le Comité assiste le Directeur Financier et le Directeur Général dans l'appréciation de l'efficacité du contrôle interne autour de l'information financière et de son adéquation vis-à-vis de l'organisation de la Société.

En particulier, les principes comptables ayant un impact significatif sur la présentation des états financiers, les principales options comptables et les choix effectués ainsi que les changements de principes comptables envisagés font l'objet d'une note ou d'une présentation spécifique au Comité d'Audit.

1.4.5.4 CULTURE DU CONTRÔLE

L'environnement de contrôle est favorisé par l'implication des dirigeants dans la promotion de la démarche d'éthique.

La Société a élaboré un Code Éthique et de Conduite Professionnelle afin de promouvoir une culture de responsabilité et d'engagement, et garantir une conduite professionnelle éthique sans faille dans ses relations avec ses patients, ses clients, ses partenaires commerciaux et ses actionnaires, mais aussi lors de ses interactions avec les autorités gouvernementales. Il fournit les informations nécessaires pour agir avec intégrité et dans le respect des lois et réglementations applicables à ses activités. Adopté par le Conseil d'administration, il s'applique à tous les employés, dirigeants, administrateurs, sous-traitants, agents et partenaires commerciaux de la Société.

Tout collaborateur agissant de bonne foi, ayant un doute ou un soupçon de pratiques potentiellement illégales dans les domaines de la finance, comptabilité, lutte contre la corruption, droit de la concurrence, discrimination et harcèlement, sécurité, santé et hygiène au travail, ou encore protection de l'environnement peut recourir à une procédure d'alerte, en faisant part de ses préoccupations par courrier postal ou par courriel à l'adresse électronique créée à cet effet.

Par ailleurs, la Société a adopté un Code de déontologie boursière. Ce code a pour objectif de rappeler les lois et règles applicables en matière d'abus de marché et de délits d'initiés ainsi que les sanctions attachées à la divulgation ou à l'exploitation éventuelle d'une information privilégiée.

1.4.5.5 L'INFORMATION ET LA COMMUNICATION

Les principaux documents clés de la Société (code d'éthique, règlement intérieur, code boursier, procédures spécifiques)

72 / DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019

PRÉSENTATION DE DBV TECHNOLOGIES ET DE SON ACTIVITÉ

sont disponibles sur l'intranet de la Société. Les Directeurs des fonctions sont responsables de la diffusion des procédures.

1.4.5.6 LES PROCÉDURES DE CONTRÔLE INTERNE RELATIVES À L'ÉLABORATION ET AU TRAITEMENT DE L'INFORMATION COMPTABLE ET FINANCIÈRE

La Société a formalisé un certain nombre de procédures internes considérées comme essentielles au bon fonctionnement de son activité dans un environnement sécurisé. Le référentiel de contrôle interne comprend une documentation de chaque processus et procédures associées, une matrice des risques et contrôles qui indique notamment la nature de chaque contrôle, la personne responsable, sa fréquence de réalisation, et est complétée d'une fiche sur son mode opératoire.

Les principaux processus entrant dans le cadre du contrôle interne informatique sont formalisés notamment sur la gestion des accès, la gestion de la maintenance et l'exploitation informatique (sauvegardes, incidents). Les contrôles associés ont été évalués et sont revus périodiquement. Une charte informatique est communiquée à l'ensemble du personnel et décrit les règles de sécurité à respecter par les collaborateurs, les rappels réguliers de ces règles sont effectués par le Directeur des systèmes d'information.

La Société a notamment formalisé un manuel financier pour documenter les règles de comptabilité, le processus de suivi de gestion et de préparation des états financiers.

La plupart des fonctions support ont également défini des procédures spécifiques :

  • Les procédures d'achats qui définissent les politiques, procédures et conditions d'achats ;
  • Les procédures de gestion des ressources humaines ;
  • Les procédures juridiques qui définissent les principes auxquels la Société doit se conformer, notamment le respect des lois et réglementations applicables.

La Société a mis en place un dispositif financier de contrôle des dépenses et de la trésorerie. Une procédure d'autorisation financière fixe les seuils d'engagement financier pour l'ensemble des responsables autorisés au sein de la Société.

La gestion de la trésorerie est centralisée afin de gérer au mieux les actifs financiers et la liquidité de la Société. Une charte de trésorerie définit les règles et les principes de gestion de la trésorerie et des risques associés.

La Société a également mis en place un dispositif de gestion de la fraude qui vise à prévenir, détecter et gérer les situations de fraude.

1.4.5.7 LE PILOTAGE DU CONTRÔLE INTERNE

Le pilotage du contrôle interne est assuré à tous les niveaux de

la Société.

1

Les Comités de Pilotage des projets structurants de la Société

(« success drivers ») suivent l'avancée des projets et les risques

matériels afférents. Chaque projet fait l'objet d'une présentation

par le responsable et d'une revue et sont analysés lors des

cessions de ComEx bimensuels. Ces réunions permettent ainsi de

mesurer l'efficacité des dispositifs mis en œuvre. Une synthèse

est également présentée au Conseil d'administration.

1.4.5.8 DISPOSITIF RELATIF AU REPORTING

COMPTABLE ET FINANCIER

La Direction Financière est responsable de l'établissement des

comptes sociaux et consolidés.

Un système d'information permet le traitement de la gestion

des achats, la comptabilité générale et la comptabilité auxiliaire.

L'organisation et le fonctionnement de l'ensemble du système

d'information font l'objet de mesures fixant les conditions

de validation des traitements et procédures de clôture, de

conservation des données et de vérification des enregistrements.

Les comptes consolidés sont utilisés en interne pour le suivi et

l'analyse des performances de la Société. L'analyse critique des

données financières historiques et prévisionnelles fait l'objet

de réunions de travail régulières entre le département financier

et les opérationnels afin d'assurer, notamment, la maîtrise et

la fiabilisation de l'information financière de la société mère

et de ses filiales. La Direction Financière établit et diffuse

régulièrement des rapports de gestion à destination du Comité

exécutif et du Conseil d'administration. Ces rapports permettent

d'apprécier l'avancement des dépenses, en regard du budget et

des différentes prévisions et de prendre des mesures correctives

le cas échéant.

Un suivi de la trésorerie et des dépenses est présenté

mensuellement au Comité exécutif. Les autres éléments de suivi

sont élaborés sur une base trimestrielle.

Le Directeur de la Consolidation et du Contrôle Interne intervient

pour veiller à la sincérité des informations figurant dans les

comptes sociaux et consolidés et à leur conformité aux règles et

procédures telles que décrites dans le manuel des procédures

comptables de la Société. Chargé de la publication des comptes

consolidés et sociaux, il veille, lors de chaque arrêté à ce qu'ils

soient conformes aux règles applicables aux sociétés cotées sur

Euronext et sur le Nasdaq.

Une évaluation de l'efficacité du contrôle interne est réalisée

annuellement dans le cadre de la certification de l'article 404 du

Sarbanes-Oxley Act.

DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019 / 73

1

PRÉSENTATION DE DBV TECHNOLOGIES ET DE SON ACTIVITÉ

1.5

ÉVALUATIONS RÉALISÉES DANS LE CADRE DU SARBANES-OXLEYACT

Dans le cadre du rapport annuel qui est déposé par la Société auprèsdelaSEC(«AnnualReportonForm20-F»)etconformément aux dispositions de l'article 302 du Sarbanes-OxleyAct, les cadres dirigeants de la Société, et notamment le Directeur Général et le Directeur Financier, procèdent à une évaluation de l'efficacité des contrôles et des procédures relatifs aux informations publiées (« Disclosure Controls and Procedures ») tels que définis par la réglementation américaine et concluent à leur efficacité dans les termes contenus dans le Form 20-F.

Il appartient à notre Direction d'établir et de maintenir un dispositif de contrôle interne relatif à l'information financière (au sens des Articles 13a-15(f) et 15d-15f (f) du Securities Exchange Act) et d'en évaluer l'efficacité. Sous la supervision et avec la participation de notre Directeur Général (Chief Executive Officer) et de notre Directeur Financier (Chief Financial Officer), la Direction a évalué notre dispositif de contrôle interne relatif à l'information financière conformément au référentiel Contrôle interne : une approche intégrée (2013) publié par le « Committee of Sponsoring Organizations of the Treadway Commission (COSO) ». Sur la base de cette évaluation, nous avons conclu que le dispositif de contrôle interne relatif à l'information financière de la Société au 31 décembre 2019 était efficace à un degré d'assurance raisonnable.

En application de l'article 404 du Sarbanes-OxleyAct, le Directeur Général et le Directeur Financier ont établi un rapport sur le contrôle interne de l'information financière au sein de la Société, qui précise que :

  • le Directeur Général et le Directeur Financier sont responsables de la mise en place et du maintien d'un processus de contrôle interne de l'information financière adéquat ;
  • le Directeur Général et le Directeur Financier ont procédé à une évaluation au 31 décembre 2019 de l'efficacité du contrôle interne de l'information financière au sein de la Société. Cette évaluation a été réalisée en suivant les critères définis dans le référentiel de contrôle interne retenu par la Société, le COSO 2013 ;
  • dans le cadre du Sarbanes-OxleyAct, le Directeur Général et le Directeur Financier ont conclu que le contrôle interne relatif à l'information financière au sein de la Société était efficace au 31 décembre 2019 ;
  • les commissaires aux comptes ont par ailleurs procédé aux vérifications du contrôle interne qu'ils ont jugées nécessaires dans le cadre de leur mission d'audit des comptes.

74 / DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019

INFORMATIONS 2 FINANCIÈRES

DE LA SOCIÉTÉ

2.1 RAPPORT D'ACTIVITÉ

  1. ÉVÉNEMENTS SIGNIFICATIFS SURVENUS AU COURS DE L'EXERCICE
  2. ANALYSE DU RÉSULTAT CONSOLIDÉ
  3. ANALYSE DU BILAN CONSOLIDÉ
  4. TRÉSORERIE ET FINANCEMENT CONSOLIDÉ
  5. ÉVÉNEMENT POSTÉRIEUR À LA CLÔTURE
  6. TENDANCES
  7. PRÉVISIONS OU ESTIMATIONS DE BÉNÉFICE

2.2 COMPTES CONSOLIDÉS RELATIFS

  • L'EXERCICE CLOS
    LE 31 DÉCEMBRE 2019

2.3 COMPTES SOCIAUX RELATIFS

  • L'EXERCICE CLOS

LE 31 DÉCEMBRE 2019

2.3.1 COMPTES ANNUELS ÉTABLIS CONFORMÉMENT AUX PRINCIPES COMPTABLES FRANÇAIS RELATIFS À L'EXERCICE CLOS

LE 31 DÉCEMBRE 2019

2.3.2 INFORMATIONS RELATIVES À L'ACTIVITÉ DE DBV TECHNOLOGIES SA

76

2.4 RAPPORT DES COMMISSAIRES

AUX COMPTES

152

  1. 2.4.1 RAPPORT DES COMMISSAIRES
  2. AUX COMPTES SUR LES COMPTES CONSOLIDÉS - EXERCICE CLOS

82

LE 31 DÉCEMBRE 2019

152

2.4.2 RAPPORT DES COMMISSAIRES

83AUX COMPTES SUR LES COMPTES ANNUELS - EXERCICE CLOS

86

LE 31 DECEMBRE 2019

156

87

2.5

INFORMATIONS SUR LES DÉLAIS

87

DE PAIEMENT FOURNISSEURS

ET CLIENTS

160

2.6

TABLEAU DES RÉSULTATS

88

DES CINQ DERNIERS EXERCICES

DE LA SOCIÉTÉ

161

2.7

DATE DES DERNIÈRES

133

INFORMATIONS FINANCIÈRES

162

2.8

POLITIQUE DE DISTRIBUTION

DE DIVIDENDES

162

133

2.9

PROCÉDURES JUDICIAIRES

ET D'ARBITRAGE

162

150

2.10

CHANGEMENT SIGNIFICATIF

DE LA SITUATION FINANCIÈRE

OU COMMERCIALE

162

DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019 / 75

2

INFORMATIONS FINANCIÈRES DE LA SOCIÉTÉ

2.1

RAPPORT D'ACTIVITÉ

2.1.1

ÉVÉNEMENTS SIGNIFICATIFS SURVENUS AU COURS DE L'EXERCICE

Programmes cliniques

Le 4 octobre 2019, la Société a annoncé que la FDA avait accepté le dépôt de la demande d'enregistrement du BLA du produit d'immunothérapie par voie épicutanée Viaskin™ Peanut encore au stade expérimental, dans le traitement de l'allergie à l'arachide chez les enfants âgées de 4 à 11 ans. Le 21 février 2020, la Société a annoncé que la FDA des États-Unis avait indiqué que la réunion du Comité Consultatif sur les produits allergènes se tiendrait le 15 mai 2020 pour discuter de la demande de licence de produit biologique pour Viaskin™ Peanut.

Le 16 mars 2020, la Société a annoncé que la FDA avait informé que, lors de l'examen de sa demande de BLA, elle avait identifié des interrogations concernant l'efficacité, et notamment l'impact de l'adhésion locale du patch. Par conséquent, la réunion du Comité consultatif sur les produits allergènes visant à examiner le BLA n'aura plus lieu comme prévue le 15 mai 2020. La Société est en contact avec la FDA concernant la soumission éventuelle d'informations supplémentaires, obtenues dans le cadre de son programme clinique, et relatives à l'adhésion locale du patch, ainsi que la soumission éventuelle, dans le cadre de l'examen en cours du BLA, de résultats d'efficacité à long terme de l'étude d'extension ouverte de trois ans, PEOPLE, afin de répondre aux questions de la FDA. À l'heure actuelle, DBV Technologies n'a reçu aucune information supplémentaire concernant le calendrier d'examen du BLA, et, à la connaissance de DBV Technologies, la date cible du 5 août 2020 reste inchangée pour le moment. Néanmoins, la soumission d'informations supplémentaires auprès de la FDA pourrait constituer une modification majeure du BLA et repousser la date cible d'obtention de l'enregistrement final.

Financements

En date du 8 avril 2019, la Société a annoncé la réalisation de son offre globale d'un total de 6 000 000 d'actions ordinaires réservée à certaines catégories d'investisseurs dans le cadre

  1. d'une offre de 2 447 500 actions ordinaires sous la forme de 4 895 000 American Depositary Shares (« ADS ») aux États-Unis, au Canada et dans certains autres pays en dehors de l'Europe, au prix de 6,75 dollars américains par ADS (sur la base d'un taux de change de 1,1233 dollar pour 1 euro), et (ii) d'un placement privé de 3 552 500 actions ordinaires en europe (y compris en France), au prix de 12,02 euros par action ordinaire. Le nombre total d'actions ordinaires (y compris sous la forme d'ADS) émises dans le cadre de l'offre globale comprend l'exercice de l'option de surallocation consentie aux banques chefs de file et teneurs de livres associés leur permettant de souscrire à des actions ordinaires supplémentaires (y compris sous forme d'ADS). Le

montant total brut résultant de l'offre globale s'élève à environ 81,0 millions de dollars (soit environ 72,1 millions d'euros), avant déduction des commissions et dépenses estimées, y compris le résultat de l'exercice de l'option de surallocation consentie aux banques chefs de file et teneurs de livre associés leur permettant de souscrire à des actions ordinaires supplémentaires (y compris sous forme d'ADS).

Le 15 octobre 2019, la Société a annoncé le règlement-livraison intervenu le 11 octobre 2019 de son offre globale d'un total de 9 484 066 actions ordinaires réservée à certaines catégories d'investisseurs dans le cadre (i) d'une offre de 7 914 622 actions ordinaires sous la forme de 15 829 244 American Depositary Shares (« ADS ») aux États-Unis, au Canada et dans certains autres pays en dehors de l'Europe, au prix de 6,59 dollars américains par ADS (sur la base d'un taux de change de 1,0945 dollar pour 1 euro), et (ii) d'un placement privé de 1 569 444 actions ordinaires en europe (y compris en France), au prix de 12,04 euros par action ordinaire. La Société a annoncé également le règlement- livraison le 15 octobre 2019 de 1 368 667 actions ordinaires supplémentaires sous la forme de 2 737 334 ADS, au prix de 6,59 dollars américains par ADS, en lien avec l'exercice dans son intégralité, par les banques chefs de file et teneurs de livres associés, de l'option de surallocation leur permettant de souscrire

  • des actions ordinaires supplémentaires sous la forme d'ADS (l'« Option »). Le montant total brut résultant de l'offre globale, après exercice de l'Option, s'élève à environ 143,0 millions de dollars (soit environ 130,7 millions d'euros), avant déduction des commissions et dépenses estimées. Chaque ADS donne droit
  • recevoir la moitié d'une action ordinaire.

Évolution du Comité de direction et du Conseil d'administration

La Société a annoncé, le 3 janvier 2019, des changements organisationnels pour renforcer ses compétences dans le cadre du développement de la plateforme Viaskin™ :

  • Le Directeur Scientifique de la Société, le Dr Hugh Sampson, occupe le poste de Directeur Médical par intérim depuis le 3 janvier 2019. Le Dr Sampson remplace le Dr Lucia Septien- Velez. En tant que CSO et CMO par intérim, le Dr Sampson dirige les équipes scientifiques et médicales de la Société. Le Dr Hugh Sampson est leader et un clinicien de renom, dont les recherches et avancées scientifiques ont significativement changé le domaine des allergies alimentaires et de l'immunologie au cours de ces 40 dernières années.
  • JulieO'Neill,quiaoccupédespostesdedirectiondansledomaine des opérations industrielles globales, a été mandatée pour orienter le développement pharmaceutique, la production, la logistique, l'assurance qualité et l'optimisation de l'ensemble des procédés au sein de la Société. Julie O'Neill, qui a été nommée

76 / DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019

INFORMATIONS FINANCIÈRES DE LA SOCIÉTÉ

au Conseil d'administration de la Société en 2017, a continué d'occuper cette fonction tout en supervisant le nouveau dépôt prévu de la demande d'autorisation de mise sur le marché pour Viaskin™ Peanut chez les enfants âgés de 4 à 11 ans. Le mandat de Madame O'Neill a pris fin avec le dépôt de la demande de licence biologique (BLA) auprès de la FDA en août 2019.

  • Alan Kerr, Senior Vice-President, Directeur des affaires réglementaires de DBV Technologies, rapporte directement à Daniel Tassé à compter du 3 janvier 2019.

Des changements ont également été décidés au sein de l'équipe de direction et au niveau opérationnel :

  • Charles Ruban, Chief Operating Officer, en charge de la supervision des affaires réglementaires, du développement pharmaceutique et des opérations commerciales, a quitté la Société le 15 mars 2019.
  • Laurent Martin, ancien Chief Development Officer, a quitté ses fonctions réglementaires et de développement le 15 mars 2019. Les principales fonctions de Laurent Martin ont d'abord été assumées par Julie O'Neill, qui supervisait le développement pharmaceutique, les opérations industrielles, la logistique, l'assurance qualité et l'optimisation de l'ensemble des procédés au sein de la Société. Ces responsabilités ont ensuite été assumées directement par Daniel Tassé à compter d'août 2019. Conformément à la réglementation en vigueur en France, Laurent Martin a continué à assumer son rôle de Pharmacien Responsable, jusqu'à la nomination de Marie- Catherine Therene le 9 janvier 2020.

Le Conseil d'administration du 4 mars 2019 a nommé Michel de Rosen en tant que Président non-exécutif. Michel de Rosen succède au Dr Pierre-Henri Benhamou, cofondateur de DBV Technologies, qui a décidé de prendre sa retraite. Le Dr Benhamou rejoint le Comité scientifique de la Société à compter de cette même date. En outre, Daniel Tassé, Directeur Général de DBV Technologies, a été nommé au Conseil d'administration en remplacement de Pierre-Henri Benhamou. Cette cooptation a été ratifiée lors de l'Assemblée Générale du 24 mai 2019.

La Société a annoncé, le 14 mai 2019, la décision de son Directeur Général Délégué, David Schilansky, de quitter ses fonctions au sein de la Société à la fin du mois d'août 2019. DBV a entrepris la recherche d'un nouveau Directeur Financier et ne remplacera pas la fonction de Directeur Général Délégué après le départ de David Schilansky. Sébastien Robitaille a assuré la fonction de Directeur Financier par intérim à compter du 31 août 2019 et jusqu'à la nomination de Ramzi Benamar au poste de Directeur Financier le 6 janvier 2020.

Le 24 mai 2019, la Société a annoncé la nomination de Viviane Monges en tant que membre du Conseil d'administration et du Comité d'Audit. Viviane Monges a trente ans d'expérience internationale dans le secteur pharmaceutique au sein duquel elle a occupé divers postes de Direction financière.

Le Docteur Pharis Mohideen a rejoint la Société au poste de Directeur Médical à compter du 22 juillet 2019. Le Docteur Mohideen siège au Comité exécutif et est placé sous la

responsabilité de Daniel Tassé. Depuis la date d'entrée en fonction du Docteur Mohideen, le Docteur Hugh Sampson, qui a assuré la fonction de Directeur Médical par intérim depuis début 2019, continue d'exercer ses fonctions de Directeur Scientifique.

Le 2 septembre 2019, Caroline Daniere a rejoint la Société en tant que Directrice des Ressources Humaines.

  • la date du présent rapport, le Conseil d'administration de la Société compte neuf administrateurs, dont quatre femmes.

Autres événements marquants

2

En décembre 2018, la Société avait annoncé avoir volontairement

retiré sa demande de BLA pour Viaskin™ Peanut à la suite d'échanges avec la FDA concernant des besoins de données supplémentaires sur les procédures de fabrication et les contrôles qualité, ce qui a entraîné une baisse importante du prix de ses actions. À la suite de cette annonce, une class action américaine a été déposée le 15 janvier 2019 devant la United States District Court for the District of New Jersey, intitulée Travis Ito-Stone

  1. DBV Technologies, et al., affaire no2:19-cv-00525. La plainte allègue que la Société et ses dirigeants (en ce compris, l'ancien Président-Directeur Général, le Directeur Général actuel, l'ancien Directeur Général Délégué et l'ancienne Directrice du Business Développement de la Société) ont enfreint certaines lois fédérales sur les valeurs mobilières, plus précisément les alinéas 10b) et 20a) de l'Exchange Act américain, ainsi que la Rule 10b-5 promulguée en vertu de ceux-ci. Le demandeur réclame des dommages-intérêts, au nom et pour le compte d'une catégorie présumée d'acheteurs de titres de la Société entre le 14 février 2018 et le 19 décembre 2018. Par la suite, Ruth Pruitt et Asdrubal Delgado ont été désignés comme plaignants principaux et une plainte modifiée a été déposée le 24 janvier 2020. La Société estime que ces allégations ne sont pas fondées et a l'intention de défendre vigoureusement ses droits et n'a rien provisionné à ce titre dans ses comptes au 31 décembre 2019.

Si, en fin de compte, la Société devait payer des frais de défense et/ou des dommages-intérêts importants, ces paiements pourraient avoir une incidence défavorable sur ses activités.

La Société a souscrit une assurance responsabilité civile. Toutefois, si les frais ou les dépenses associés à ce litige ou à tout autre litige excèdent sa couverture d'assurance, la Société pourrait être obligée d'assumer directement tout ou partie des frais.

2.1.2

ANALYSE DU RÉSULTAT CONSOLIDÉ

2.1.2.1 ACTIVITÉ

2.1.2.1.1 PRÉSENTATION GÉNÉRALE

L'activité principale de la Société est la recherche et le développement dans les domaines du traitement et du diagnostic des allergies, notamment alimentaires et pédiatriques.

Depuis sa création, la Société a concentré ses efforts :

  • sur le développement d'une plateforme technologique offrant une approche novatrice du mode de désensibilisation des

DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019 / 77

2

INFORMATIONS FINANCIÈRES DE LA SOCIÉTÉ

sujets allergiques à même de proposer une possible réponse thérapeutique à certaines allergies que les méthodes existantes d'immunothérapies spécifiques ne peuvent satisfaire. Le développement de la technologie Viaskin™ initié dès 2002 a conduit à la délivrance de deux principaux brevets sur un nombre total de quatorze familles de brevets accordés ou à différents stades d'enregistrement. Outre la conception du patch Viaskin™, les équipes de R&D ont également conçu les équipements capables de produire des lots de patchs cliniques et travaillent aujourd'hui sur une nouvelle génération d'équipements destinée à la production à une échelle industrielle ;

  • la mise en œuvre de programmes de recherche qui, dans un premier temps, avaient pour seul objet de valider la technologie Viaskin™ sur le plan de la sécurité et de la toxicologie. Forte des résultats obtenus, la Société a ensuite lancé un programme de développement clinique dans le domaine prioritaire de l'allergie à l'arachide. À l'issue du développement préclinique et réglementaire, une étude de tolérance de phase Ib à un traitement de l'allergie à l'arachide a démontré en 2012 que le produit était sûr et bien toléré. En novembre 2017, les résultats de REALISE ont été publiés, démontrant que Viaskin™ Peanut était bien toléré, sans effets indésirables nouveaux ou inattendus. Cette étude démontre la bonne tolérance et innocuité du produit, comparable aux études précédentes. La Société développe également Viaskin™ Peanut pour les nourrissons âgés d'1 à 3 ans. En septembre 2018, la Société a annoncé que le Data and Safety Monitoring Board (« DSMB »), un organisme indépendant, avait terminé son examen de l'innocuité de la partie A de l'étude EPITOPE et n'avait identifié aucun problème d'innocuité pour les patients recrutés dans la partie A de l'étude, recommandant que l'étude se poursuive comme prévu avec la dose de 250 µg choisie pour l'étude dans la partie B. La Société a également lancé au cours de l'année 2014 une étude clinique d'efficacité utilisant Viaskin™ Milk. En juin 2015, la Société a terminé la phase Ib (partie A de l'étude de phase I/II). L'innocuité du Viaskin™ Milk ayant été établie lors de cette première partie, la Société a démarré en octobre 2015 la partie B afin de permettre d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de trois doses de Viaskin™ Milk pour l'allergie aux protéines de lait de vache (APLV) chez des enfants âgés de 2 à 17 ans.
  • ce jour, le modèle d'affaires de la Société est de développer ses produits jusqu'à l'obtention d'une autorisation de mise sur le marché. Ce modèle devrait, à terme, intégrer la fabrication sous réserve de l'obtention de l'agrément nécessaire au statut d'établissement pharmaceutique fabricant.

Recherche et développement, technologies

Depuis la création de la Société, les activités de recherche et développement ont mobilisé l'essentiel des ressources, étant précisé que ces activités ont pour particularité de comprendre à la fois :

  • une dimension technologique ayant ainsi conduit à la conception d'une plateforme technologique Viaskin™ (se référerauparagraphe1duprésentdocumentd'enregistrement

universel), dispositif prenant la forme d'un patch spécifique servant de support aux traitements de désensibilisation que développe la Société ;

  • une dimension « biotechnologique » avec, d'une part, la validation sur un plan préclinique du patch Viaskin™, ayant rapidement conduit à la commercialisation d'un patch diagnostic de l'allergie aux protéines de lait de vache, Diallertest, et, d'autre part, le démarrage en 2010 d'un programme de développement clinique pour le traitement de l'allergie à l'arachide, aujourd'hui en phase III.

Au cours du 1er semestre 2016, la Société a annoncé le lancement d'une collaboration mondiale exclusive avec Nestlé Health Science pour le développement et, s'il est approuvé, la commercialisation de MAG1C, un patch test, prêt à l'emploi et standardisé, destiné au diagnostic de l'APLV chez les nourrissons. Selon les termes de cet accord, DBV va développer ce test et Nestlé Health Science détiendra les droits de commercialisation mondiaux. Un avenant a été signé le 12 juillet 2018. L'accord prévoit que DBV pourra recevoir jusqu'à 100 millions d'euros pour les étapes de développement, d'obtention des autorisations réglementaires et de commercialisation. Au 31 décembre 2019, la Société a reçu un versement initial de 10 millions d'euros et des milestones pour 2,5 millions d'euros.

Depuis sa création, la Société a constaté des pertes nettes importantes, les travaux de recherche et développement tant de la plateforme technologique que des essais précliniques et cliniques de ses produits potentiels ayant nécessité des besoins financiers croissants alors que les revenus d'exploitation sont restés peu significatifs.

La Société consacre également une part non négligeable de ses ressources à la protection de sa propriété intellectuelle en déposant des brevets et demandes de brevets au niveau international (se reporter au chapitre 1 du présent document d'enregistrement universel). À ce jour, le portefeuille compte dix-sept familles de brevets accordés ou à différents stades d'enregistrement.

Partenariats et sous-traitance

Pour mener à bien ses activités, DBV Technologies a recours à divers sous-traitants dont les principaux sont :

  • des CRO (Contract Research Organization) : tous acteurs internationaux de premier plan, ces établissements réalisent pour le compte de la Société toutes les activités entrant dans le cadre des essais cliniques réglementaires, une fois le protocole défini ;
  • des CMO (Contract Manufacturing Organization) : la Société ne disposant pas à ce jour du statut réglementaire d'établissement pharmaceutique, ces entités réalisent pour le compte de la Société la production des lots de patchs pour les développements précliniques et cliniques.

Les principaux fournisseurs dédiés sont relatifs aux protéines nécessaires à la fabrication des lots de patchs, aux divers

78 / DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019

INFORMATIONS FINANCIÈRES DE LA SOCIÉTÉ

composants des patchs ainsi qu'aux composants nécessaires à la production.

Afin d'intensifier ses efforts de recherche, la Société a également conclu plusieurs accords de coopération, notamment avec l'AP-HP et l'Université de Genève. Un résumé de ces accords est présenté au paragraphe 1.2.8.1 du présent document d'enregistrement universel.

2.1.2.1.2 PRINCIPAUX FACTEURS AYANT UNE INCIDENCE SUR L'ACTIVITÉ ET LE RÉSULTAT

Au regard du stade de développement de l'activité de la Société, les principaux facteurs ayant une incidence sur l'activité et les résultats de la Société sont :

  • l'ampleur des programmes de R&D ainsi que le respect de leur calendrier d'avancement ;
  • l'existence de dispositifs fiscaux incitatifs pour les sociétés mettant en œuvre des activités de recherche d'ordre technique et scientifique. Ainsi, la Société bénéficie du Crédit Impôt Recherche depuis sa création ;
  • par ailleurs, la Société attribue régulièrement à ses salariés, mandataires sociaux et certains partenaires des instruments financiers donnant accès à son capital. Les résultats de la Société sont affectés par la charge correspondante, comptabilisée dans les comptes consolidés.

2.1.2.2 FORMATION DU RÉSULTAT OPÉRATIONNEL

2.1.2.2.1 CHIFFRE D'AFFAIRES ET AUTRES REVENUS DE L'ACTIVITÉ

Les produits opérationnels de la Société se sont élevés respectivement à 14,5 millions d'euros et 13,1 millions d'euros pour les exercices 2018 et 2019. Ces produits ont été principalement générés par le Crédit Impôt Recherche, et par les produits reconnus sur la période au titre du contrat de collaboration avec Nestlé Health Science.

31 décembre

en milliers d'euros

2018

2019

Chiffre d'affaires

-

-

Autres revenus

14 537

13 139

dont Crédit Impôt Recherche

11 034

9 770

dont subventions

152

-

dont autres produits

3 351

3 369

Total des produits opérationnels

14 537

13 139

Le Crédit Impôt Recherche afférent aux programmes de recherche est intégralement comptabilisé en produit d'exploitation.

La Société a comptabilisé au titre de l'exercice 2018 un produit net lié au Crédit Impôt Recherche de 11 millions d'euros (dont 0,3 million d'euros de complément au titre de 2017). Le remboursement de ce Crédit Impôt Recherche au titre du régime

des PME communautaire, conformément aux textes en vigueur a été encaissé par la Société au cours du quatrième trimestre 2019.

En 2019, le Crédit Impôt Recherche s'élève à 9,8 millions dont

l'échéance est désormais supérieure à un an. En effet, à compter

de l'exercice clos le 31 décembre 2019, la Société ne bénéficiera

plus du remboursement immédiat du Crédit Impôt Recherche du

fait de la perte du statut de PME au sens de la réglementation

communautaire. Le CIR sera désormais remboursé dans un

délai de 3 ans à compter de la déclaration en cas d'impossibilité

d'imputation sur l'impôt sur les sociétés dû par la Société.

2

Les autres produits correspondent principalement à la part de

l'upfront et des milestones reconnus sur la période au titre du contrat de collaboration avec Nestlé Health Science, qui sont repris en résultat en fonction de l'avancement des coûts.

  1. COÛT DES MARCHANDISES VENDUES
    Néant aux 31 décembre 2019 et 2018.
  2. DÉPENSES DE RECHERCHE ET DE DÉVELOPPEMENT

Selon la norme IAS 38, les frais de développement sont comptabilisés en immobilisations incorporelles sous réserve que l'ensemble des critères suivants soit rempli :

  1. faisabilité technique nécessaire à l'achèvement du projet de développement ;
  2. intention de la Société d'achever le projet et de le mettre en service ;
  3. capacité à mettre en service l'immobilisation incorporelle ;
  4. démonstration de la probabilité d'avantages économiques futurs attachés à l'actif ;
  5. disponibilité de ressources techniques, financières et autres afin d'achever le projet ;
  6. évaluation fiable des dépenses de développement.

La Société considère que les 6 critères édictés par la norme IAS 38 ne sont remplis qu'à partir de l'obtention de l'autorisation de mise sur le marché. En conséquence, la Société a comptabilisé depuis sa création l'ensemble de ses dépenses de développement en charges au cours de l'exercice où elles ont été engagées.

Ces frais comprennent notamment :

  • les frais de personnel affectés à la recherche et au développement ;
  • les frais d'études précliniques et cliniques ;
  • les dépenses de propriété intellectuelle ;
  • les dépenses liées aux affaires réglementaires.

Sur la période présentée, le montant total des dépenses de recherche et développement affiche une baisse de 5,3 % passant de 107,2 millions d'euros en 2018 à 101,5 millions d'euros en 2019.

DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019 / 79

2

INFORMATIONS FINANCIÈRES DE LA SOCIÉTÉ

Par nature, les dépenses de recherche et développement au cours de la période présentée se ventilent comme suit :

31 décembre

en milliers d'euros

2018

2019

Frais de personnel

37 912

41 565

Sous-traitance, collaborations

52 927

47 750

et consultants

Petit équipement et fournitures

4 771

2 814

Locations (1)

2 703

1 170

Congrès, frais de déplacement

2 591

1 676

Dotations aux provisions

2 492

4 853

et amortissements

Autres

3 776

1 669

Total des dépenses de

107 171

101 497

recherche et développement

  1. Au 31 décembre 2019, les locations sont composées des loyers des contrats de location d'une durée inférieure à 12 mois ainsi que les contrats de location de faible valeur, exclus du champ d'application de la norme IFRS 16, ainsi que des charges locatives.

Les frais de personnel dédiés à la recherche et développement ont augmenté de 9,6 %, par rapport au 31 décembre 2018, résultant principalement de l'augmentation de la masse salariale, en lien avec l'augmentation des effectifs moyens (215 collaborateurs au 31 décembre 2019 contre 191 collaborateurs au 31 décembre 2018), notamment afin de renforcer les équipes de contrôle qualité dédiées à la recherche et développement. Les frais de personnel au 31 décembre 2019 comprennent également des indemnités versées ou à verser dans le cadre des transactions liées aux changements organisationnels de

la Société. Cette hausse est partiellement compensée par une diminution des charges liées aux paiements fondés sur des actions et à l'attribution d'actions gratuites aux salariés. Hors charges liées aux attributions d'actions, la masse salariale dédiée à la recherche et développement a progressé de 36,1 %.

La diminution de 9,8 % du poste « Sous-traitance, collaborations et consultants » est liée principalement aux dépenses significatives engagées fin 2018 dans le cadre de la finalisation de la mise au point des machines industrielles de la Société et de certaines études cliniques notamment de l'étude de phase III PEPITES. Les autres études en cours en 2018 ont continué à générer des coûts sur l'exercice 2019 notamment l'étude de phase III PEOPLE, l'étude phase I/II MILES et des études de phase II SMILEE et de phase I Viaskin™ rPt. La baisse des honoraires s'inscrit également dans le cadre de la politique de gestion des dépenses visant à concentrer les efforts sur les dépenses engagées dans le cadre de la soumission du BLA à la FDA pour Viaskin™ Peanut.

L'augmentation des dotations aux provisions et amortissements s'explique principalement par la constatation d'une charge d'amortissement sur les droits d'utilisation relatifs aux contrats de location dans le cadre de la mise en place de la norme IFRS 16 à compter du 1er janvier 2019.

Au 31 décembre 2019, les dépenses de recherche et développement engagées par la Société dans le cadre de la conduite de l'ensemble de ses programmes en cours se sont élevées à 101,5 millions d'euros. Les charges directes de recherche et développement attribuables à ses deux principaux programmes, Peanut et Milk, sont les suivantes :

31 décembre

en milliers d'euros

2018

2019

Dépenses de recherche et développement - programme Peanut (1)

59 162

65 409

en % des dépenses de recherche et développement à l'exclusion des charges liées aux paiements

62 %

69 %

fondés sur des actions

Dépenses de recherche et développement - programme Milk (1)

8 425

7 221

en % des dépenses de recherche et développement à l'exclusion des charges liées aux paiements

9 %

8 %

fondés sur des actions

Autres dépenses de recherche et développement (1)

27 265

22 126

Total des dépenses de recherche et développement à l'exclusion des charges liées

94 852

94 756

aux paiements fondés sur des actions

Charges liées aux paiements fondés sur des actions incluses dans les dépenses de recherche

12 319

6 741

et développement

Total des dépenses de recherche et développement

107 171

101 497

(1) Exclut les charges liées aux paiements fondés sur des actions.

2.1.2.2.4 FRAIS COMMERCIAUX

Les frais commerciaux s'élèvent à respectivement 32,2 millions d'euros et 18,9 millions d'euros au titre des exercices 2018 et 2019, soit une diminution de 41,3 %. Ces frais comprennent essentiellement les frais de personnel et les honoraires engagés pour la préparation du lancement du Viaskin™ Peanuts après obtention potentielle de l'autorisation de mise sur le marché.

Par nature, les dépenses commerciales se ventilent comme suit :

31 décembre

en milliers d'euros

2018

2019

Frais de personnel

12 553

12 504

Honoraires

5 148

4 194

Communication, frais de

14 021

1 340

représentation et déplacement

Dotations aux provisions et

44

736

amortissements

Autres

402

168

Total des frais commerciaux

32 169

18 941

80 / DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019

INFORMATIONS FINANCIÈRES DE LA SOCIÉTÉ

La diminution des frais de personnel de 0,4 %, par rapport au 31 décembre 2018, résulte principalement de la baisse des charges liées aux paiements fondés sur des actions et à l'attribution d'actions gratuites aux salariés. Cette diminution est partiellement compensée par l'augmentation de la masse salariale, en lien avec l'augmentation des effectifs moyens (35 collaborateurs au 31 décembre 2019 contre 23 collaborateurs au 31 décembre 2018), en vue du lancement du Viaskin™ Peanuts. Les frais de personnel au 31 décembre 2019 comprennent également des indemnités versées ou à verser dans le cadre des transactions liées aux changements organisationnels de la Société et la mise en place de mesure de rétention du personnel clé de la Société. Hors charges liées aux attributions d'actions, la masse salariale dédiée aux frais commerciaux a progressé de 63,0 %.

L'augmentation des dotations aux provisions et amortissements s'explique principalement par la constatation d'une charge d'amortissement sur les droits d'utilisation relatifs aux contrats de location dans le cadre de la mise en place de la norme IFRS 16 à compter du 1er janvier 2019.

La baisse des honoraires et des frais de représentation et déplacements s'inscrit dans le cadre de la politique de gestion des dépenses visant à concentrer les efforts sur les dépenses engagées dans le cadre de la soumission du BLA à la FDA pour Viaskin™ Peanut.

2.1.2.2.5 FRAIS GÉNÉRAUX

Les frais généraux comprennent essentiellement les frais de personnel administratif, les coûts de structure liés au siège social, et des charges externes comme les honoraires d'audit, d'avocats ou de consultants. Leur montant total s'établit respectivement à 44,4 millions d'euros et 41,4 millions d'euros au titre des exercices clos les 31 décembre 2019 et 2018, en progression de 7,3 %.

Par nature, la répartition des frais généraux comptabilisés est la suivante :

31 décembre

en milliers d'euros

2018

2019

Frais de personnel

19 101

25 751

Honoraires

12 718

10 883

Locations (1)

911

43

Assurances

1 930

2 720

Communication, frais de

1 576

972

représentation et déplacement

Dotations aux provisions

1 720

516

et amortissements

Autres

3 442

3 515

Total des frais généraux

41 399

44 401

  1. Au 31 décembre 2019, les locations sont composées des loyers des contrats de location d'une durée inférieure à 12 mois ainsi que les contrats de location de faible valeur, exclus du champ d'application de la norme IFRS 16, ainsi que des charges locatives.

Ainsi, l'augmentation globale constatée résulte principalement de l'augmentation des frais de personnel de 34,8 % liée à la reconnaissance d'indemnités de départ du fait de la réorganisation des équipes afin de renforcer les compétences de la Société dans le cadre du développement de la plateforme Viaskin™, de la mise en place de mesure de rétention du personnel clé de la Société et de l'augmentation des effectifs moyens (69 collaborateurs au 31 décembre 2019 contre 54 collaborateurs au 31 décembre 2018).

Cette augmentation est partiellement compensée par une diminution des charges liées à l'attribution d'actions gratuites et

de stock-options aux salariés. Hors charges liées aux attributions 2 d'instruments en capital, la masse salariale dédiée aux frais généraux a progressé de 68,9 %.

La baisse des honoraires s'inscrit dans le cadre de la politique de gestion des dépenses visant à concentrer les efforts sur les dépenses engagées dans le cadre de la soumission du BLA à la FDA pour Viaskin™ Peanut.

La baisse des charges de location s'explique exclusivement par les effets de la mise en place de la norme IFRS 16 à compter du 1er janvier 2019.

La hausse du poste « Assurances » de 40,9 % est liée principalement au renouvellement d'une assurance spécifique contractée au profit des dirigeants et administrateurs de la Société dans le cadre des diverses levées de fonds.

2.1.2.3 FORMATION DU RÉSULTAT NET

2.1.2.3.1 PRODUITS ET CHARGES FINANCIÈRES

Le résultat financier net s'est élevé à (1,3) million d'euros au 31 décembre 2019 contre un profit de 0,1 million d'euros au 31 décembre 2018. Ce poste comprend les produits financiers sur les placements de la Société, le résultat de change, les charges liées à la désactualisation des avances Bpifrance et les frais financiers sur les obligations locatives constatées au bilan dans le cadre de la mise en place de la norme IFRS 16 au 1er janvier 2019.

La variation du résultat financier est principalement attribuable aux effets latents de change sur les avances intercompagnies libellées en U.S. dollars et aux frais financiers sur les obligations locatives.

2.1.2.3.2 IMPÔT SUR LES SOCIÉTÉS

La charge d'impôt sur les sociétés enregistrée pour 545 milliers d'euros correspond essentiellement à l'impôt sur les sociétés de la filiale américaine DBV Inc. dont le résultat bénéficiaire est assuré par le contrat de conventions de services avec DBV SA.

2.1.2.3.3 RÉSULTAT NET ET RÉSULTAT NET PAR

ACTION

La perte nette de l'exercice 2019 s'élève à 153,6 millions d'euros contre une perte de 166,1 millions d'euros au titre de 2018. La perte par action émise (nombre moyen pondéré d'actions en circulation au cours de l'exercice) s'est élevée respectivement

  • 5,74 euros et 4,15 euros par action pour les exercices clos les 31 décembre 2018 et 2019.

DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019 / 81

2

2.1.3

ANALYSE DU BILAN CONSOLIDÉ

2.1.3.1 ACTIFS NON COURANTS

Les actifs non courants regroupent les actifs incorporels, les droits d'utilisation relatifs aux contrats de location, les actifs corporels et les actifs financiers non courants. Les actifs non courants nets s'élevaient respectivement à 59,4 millions d'euros au 31 décembre 2019 et 26,3 millions d'euros au 31 décembre 2018. La variation entre ces deux périodes est principalement liée à l'application au 1er janvier 2019 de la norme IFRS 16 sur les contrats de location, qui a conduit à la comptabilisation initiale d'un actif de 23,8 millions d'euros. La norme IFRS 16 aligne la comptabilisation des contrats de location simple sur celle des contrats de location-financement, par la comptabilisation au bilan d'une dette correspondant à la valeur actualisée des paiements futurs et d'un actif au titre du droit d'utilisation.

La variation des autres actifs non courants s'explique principalement par la reconnaissance, au 31 décembre 2019, d'un produit net lié au Crédit d'Impôt Recherche de 9,8 millions d'euros. En effet, à compter de l'exercice clos le 31 décembre 2019, la Société ne bénéficie plus du remboursement immédiat du CIR du fait de la perte du statut de PME au sens de la réglementation communautaire. Le CIR sera désormais remboursé dans un délai de 3 ans à compter de la déclaration en cas d'impossibilité d'imputation sur l'impôt sur les sociétés dû par la Société. Aussi, la part du CIR remboursable à plus d'un an, relative au CIR 2019, est enregistrée en autres actifs non courants.

2.1.3.2 ACTIFS COURANTS

Les actifs courants nets s'élevaient respectivement à 182,1 millions d'euros et 145,5 millions d'euros au 31 décembre 2019 et au 31 décembre 2018. La trésorerie et les équivalents de trésorerie s'élevaient à 172 millions d'euros au 31 décembre 2019 comparé à 122,8 millions d'euros au 31 décembre 2018. Outre la consommation de trésorerie de la période, la variation de la trésorerie résulte également de l'augmentation de capital réalisée par la Société en avril 2019 ayant généré un produit net de 66,3 millions d'euros et celle réalisée en octobre 2019 ayant généré un produit net de 121,5 millions d'euros.

31 décembre

en milliers d'euros

2018(1)

2019

Stocks

1 566

2 038

Autres actifs courants

21 131

8 021

dont créance Crédit Impôt

10 829

-

Recherche

dont autres créances fiscales

4 292

3 995

Trésorerie et équivalents

122 770

172 027

de trésorerie

Total des actifs courants

145 468

182 085

  1. Les comptes au 31 décembre 2019 ont été établis en appliquant la méthode rétrospective modifiée, en respect de la norme IFRS 16, sans retraitement de l'exercice précédent.

INFORMATIONS FINANCIÈRES DE LA SOCIÉTÉ

  • compter de l'exercice clos le 31 décembre 2019, la Société ne bénéficie plus du remboursement immédiat du CIR du fait de la perte du statut de PME au sens de la réglementation communautaire, aussi, le CIR sera désormais remboursé dans un délai de 3 ans à compter de la déclaration en cas d'impossibilité d'imputation sur l'impôt sur les sociétés.

Aussi, la variation des autres actifs courants s'explique principalement par la reconnaissance de la créance de CIR 2019 en autres actifs non courants, tandis que la créance relative au CIR 2018, remboursable à moins d'un an, était enregistrée en autres actifs courants en 2018.

2.1.3.3 CAPITAUX PROPRES

La variation nette des capitaux propres de la Société résulte pour l'essentiel des deux opérations de financement d'avril et octobre 2019 soit environ 187,9 millions d'euros, nets des commissions et autres dépenses liées à ces offres, ainsi qu'à la perte nette de l'exercice 2019 s'élevant à 153,6 millions d'euros.

31 décembre

en milliers d'euros

2018

2019

Capitaux propres

121 286

171 563

2.1.3.4 PASSIFS NON COURANTS

Les passifs non courants correspondent principalement aux obligations locatives à plus d'un an, aux montants liés aux aides remboursables accordées par OSEO et Bpifrance, ainsi que, pour un montant moindre, des engagements retraites.

En 2018, les passifs non courants incluaient également la part non courante des produits constatés d'avance au titre du contrat de collaboration avec Nestlé Health Science, ainsi que la part non courante de la provision de la contribution patronale sur les plans d'actions gratuites.

La variation des passifs non courants résulte principalement de la comptabilisation initiale au bilan d'une dette correspondant

  • la valeur actualisée des paiements futurs dans le cadre de l'application de la norme IFRS 16.

31 décembre

en milliers d'euros

2018 (1)

2019

Passifs non courants

Dettes financières non courantes

1 278

721

Obligations locatives à plus d'un

-

19 579

an

Provisions non courantes

1 536

1 474

Autres passifs non courants

4 105

71

Total des passifs courants

6 919

21 845

  1. Les comptes au 31 décembre 2019 ont été établis en appliquant la méthode rétrospective modifiée, en respect de la norme IFRS 16, sans retraitement de l'exercice précédent.

82 / DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019

INFORMATIONS FINANCIÈRES DE LA SOCIÉTÉ

Dettes financières non courantes

Le détail de ces contrats est présenté dans la note 12.1 des annexes aux comptes consolidés présentées dans le chapitre 2.2 du présent document d'enregistrement universel.

Autres passifs non courants

2.1.4

TRÉSORERIE ET FINANCEMENT CONSOLIDÉ

2.1.4.1 ANALYSE DU TABLEAU DES FLUX DE TRÉSORERIE

Les autres passifs financiers non courants s'élevaient à 4,1 millions d'euros au 31 décembre 2018 et étaient principalement composés de la part non courante des produits constatés d'avance reconnus dans le cadre du contrat de collaboration avec Nestlé Health Science, ainsi que de la part non courante de la provision de la contribution patronale sur les plans d'actions gratuites.

2.1.3.5 PASSIFS COURANTS

en milliers d'euros

Flux de trésorerie nets lié aux activités opérationnelles

Flux de trésorerie nets liés aux activités d'investissement

Flux de trésorerie nets liés aux activités de financement

31 décembre

2018 (1)

2019

(136 620)

(128 519)

2

(8 641)

(5 058)

130 676

182 791

Les passifs courants sont principalement composés des obligations locatives à moins d'un an, les dettes à court terme vis- à-vis des tiers, les dettes fiscales et sociales (salariés et organismes sociaux) ainsi que la part à moins d'un an des montants liés aux avances remboursables accordées par OSEO et des produits constatés d'avance.

31 décembre

en milliers d'euros

2018 (1)

2019

Passifs courants

Dettes financières courantes

1 201

577

Obligations locatives à moins

-

3 282

d'un an

Provisions courantes

1 270

644

Fournisseurs et comptes

28 567

21 368

rattachés

Autres passifs courants

12 506

22 197

Total des passifs courants

43 543

48 068

  1. Les comptes au 31 décembre 2019 ont été établis en appliquant la méthode rétrospective modifiée, en respect de la norme IFRS 16, sans retraitement de l'exercice précédent.

La variation des passifs courants s'explique principalement par la comptabilisation des obligations locatives à moins d'un an (3,3 millions d'euros) liée à la première application de la norme IFRS16 au 1er janvier 2019, compensée par la baisse de la dette fournisseurs (-7,2 millions d'euros) et des autres passifs courants, due notamment à la diminution de la part courante des produits constatés d'avance sur l'exercice au titre des produits reconnus sur la période concernant le contrat de collaboration avec Nestlé Health Science.

  1. Les comptes au 31 décembre 2019 ont été établis en appliquant la méthode rétrospective modifiée, en respect de la norme IFRS 16, sans retraitement de l'exercice précédent.

2.1.4.1.1 FLUX DE TRÉSORERIE LIÉS AUX ACTIVITÉS OPÉRATIONNELLES

La consommation de trésorerie liée aux activités opérationnelles pour les exercices clos les 31 décembre 2018 et 2019 s'est élevée respectivement à 136,6 millions d'euros et 128,5 millions d'euros.

Au cours de l'exercice 2019, la consommation de trésorerie liée aux activités opérationnelles a sensiblement diminué par rapport

  • l'exercice 2018 sous l'effet des efforts croissants engagés par la Société dans le cadre de la politique de gestion des dépenses visant à concentrer les efforts sur les dépenses engagées dans le cadre de la soumission du BLA à la FDA pour Viaskin™ Peanut.

2.1.4.1.2 FLUX DE TRÉSORERIE LIÉS AUX ACTIVITÉS D'INVESTISSEMENT

La consommation de trésorerie liée aux activités d'investissement est en baisse en 2019, passant de 8,6 millions d'euros au 31 décembre 2018 à 5,0 millions d'euros au 31 décembre 2019. Ces flux concernent principalement les investissements relatifs aux machines et équipements industriels de la Société dont la mise en service en prévue en 2020 en vue de préparer la commercialisation de Viaskin™ Peanut aux États-Unis, si le produit est approuvé.

2.1.4.1.3 FLUX DE TRÉSORERIE LIÉS AUX ACTIVITÉS DE FINANCEMENT

Les flux nets de trésorerie liés aux activités de financement se sont élevés à 130,6 millions d'euros en 2018 contre 182,8 millions d'euros en 2019. Ces flux nets comprennent, au 31 décembre 2019 comme au 31 décembre 2018, les produits nets liés aux opérations de financement réalisées par la Société en avril et octobre 2019 ainsi qu'en mars 2018.

DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019 / 83

2

INFORMATIONS FINANCIÈRES DE LA SOCIÉTÉ

2.1.4.2 INFORMATIONS SUR LES SOURCES DE FINANCEMENT DU GROUPE

2.1.4.2.1 FINANCEMENT PAR LE CAPITAL

Depuis sa création et jusqu'au 31 décembre 2019, la Société a reçu un total d'environ 734 millions d'euros de capitaux propres dont la quasi-totalité est relative aux levées de fonds en numéraire réalisées par voie d'augmentations de capital.

en milliers d'euros

2002

Constitution

2003

Émission en numéraire actions ordinaires

Exercice de BSA

Exercice de BSPCE

2005

Émission en numéraire d'actions de préférence

2006

Exercice de BSA

2007

Exercice de BSA

2009

Émission en numéraire d'ABSA de préférence

Émission en numéraire d'actions de préférence

2010

Émission en numéraire d'ABSA de préférence

2011

Émission en numéraire d'ABSA de préférence

2012

Émission en numéraire d'actions ordinaires

2013

Émission en numéraire d'actions ordinaires

2014

Émission en numéraire d'actions ordinaires

Souscription de BSA

Exercice de BSA

Exercice de BSPCE

2015

Émission en numéraire d'actions ordinaires

Souscription de BSA

Exercice de BSA

Exercice de BSPCE

Fusion

2016

Souscription de BSA

Exercice de BSA

Exercice de BSPCE

Exercice de stock-option

2017

Souscription de BSA

Exercice de BSA

Exercice de BSPCE

Exercice de stock-option

2018

Émission en numéraire d'actions ordinaires

Souscription de BSA

Exercice de BSA

Exercice de BSPCE

Exercice de stock-option

2019

Émission en numéraire d'actions ordinaires

38,3

739,8

259,6

64,6

4 355,3

24,6

  1. 901,4
  1. 000,0
    35,4
  1. 680,1
  1. 680,1
  1. 626,7
  1. 128,9
  1. 963,8
    32,3
    173,2

473,8

237 322,6

142,0

  1. 803,2
  1. 250,4
    19,7

577,1

494,3

279,7

665,4

290,5

228,3

277,4

64,8

130 522,9

163,7

88,7

295,4

  1. 028,8
  1. 855,6

Financement par avances remboursables

La Société n'a souscrit aucun emprunt bancaire depuis sa création mais elle a en revanche bénéficié de cinq avances conditionnées qui ont fait l'objet de quatre contrats d'aides remboursables à

l'innovation avec OSEO, d'un prêt à taux zéro auprès de Bpifrance et d'un contrat avec la COFACE.

Leur montant est comptabilisé en dettes à hauteur des montants encaissés.

84 / DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019

INFORMATIONS FINANCIÈRES DE LA SOCIÉTÉ

Les mouvements sur les avances remboursables constatées au cours des exercices 2018 et 2019 sont résumés dans le tableau ci-après :

3e aide

4e aide

Prêt 0 %

en milliers d'euros

OSEO

OSEO

Bpifrance

Total

Position bilancielle 31/12/2017

64

1 700

2 386

4 150

Encaissements

-

-

-

-

Remboursements

(64)

(1 136)

(600)

(1 800)

Autres mouvements

-

60

69

129

Position bilancielle 31/12/2018

-

624

1 854

2 479

Encaissements

-

-

-

-

2

Remboursements

-

(624)

(600)

(1 224)

Autres mouvements

-

44

44

Position bilancielle 31/12/2019

-

-

1 298

1 298

2.1.4.2.2 INFORMATIONS SUR LES CONDITIONS D'AVANCES REMBOURSABLES ET STRUCTURE DE FINANCEMENT

Depuis sa création et comme exposé ci-dessus dans la note 10.1, les sources de financement ont été :

  • les apports en numéraire réalisés par ses actionnaires (note 10.1.1) ;
  • des avances remboursables accordées par OSEO et Bpifrance (se reporter aux notes 9.3.4 et 10.1.2 ci-dessus) ;
  • les sommes encaissées dans le cadre du remboursement des créances de Crédit Impôt Recherche (se reporter aux chapitres 9.2.1.1 et 10.1.3).

2.1.4.2.3 FINANCEMENT PAR LE CRÉDIT IMPÔT RECHERCHE

La Société bénéficie des dispositions des articles 244 quater B et 49 septies F du Code général des impôts relatives au Crédit Impôt Recherche (CIR).

Au titre des comptes présentés, la Société a comptabilisé en autres revenus un Crédit d'Impôt Recherche de 10,8 millions d'euros au 31 décembre 2018 et de 9,8 millions d'euros au 31 décembre 2019.

2.1.4.3 TRÉSORERIE NETTE DU GROUPE

Voir également les notes 10 et 12 en annexe aux comptes consolidés figurant au paragraphe 2.2 du présent document d'enregistrement universel. Au 31 décembre 2019, le montant de la trésorerie et équivalents détenus par la Société s'élevait

  • 172 millions d'euros, contre 122,8 millions d'euros au
    31 décembre 2018.

Au 31 décembre 2019, comme au 31 décembre 2018, la trésorerie et équivalents de trésorerie comprennent les disponibilités et les instruments financiers courants détenus par la Société (exclusivement des comptes à terme immédiatement mobilisables en cas de besoin de liquidités).

L'analyse de l'endettement financier net se présente comme suit :

L'évolution de ce Crédit Impôt Recherche au cours des exercices

2018 et 2019 se présente comme suit (en milliers d'euros) :

Position au 31 décembre 2017

9 217

CIR 2018

10 829

Paiement reçu 2017

(9 479)

Ajustement

262

Position au 31 décembre 2018

10 829

CIR 2019

9 764

Paiement reçu 2018

(10 835)

Ajustement

6

en milliers d'euros

Trésorerie et équivalents de trésorerie

Passif financier courant

Endettement financier - Part courante (A)

Passif financier non courant

Endettement financier - Part non courante (B)

Endettement financier (A) + (B)

Endettement financier net

31 décembre

2018 (1)

2019

122 770

172 027

1 201

3 858

1 201

3 858

1 278

20 300

1 278

20 300

2 479

24 159

120 291

147 868

Position au 31 décembre 2019

9 764

  1. Les comptes au 31 décembre 2019 ont été établis en appliquant la méthode rétrospective modifiée, en respect de la norme IFRS 16, sans retraitement de l'exercice précédent.

DBV TECHNOLOGIES - DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2019 / 85

2

INFORMATIONS FINANCIÈRES DE LA SOCIÉTÉ

2.1.4.4 INVESTISSEMENTS

2.1.4.4.1 PRINCIPAUX INVESTISSEMENTS

Touteslesdépensesderechercheetdéveloppementcliniqueétant comptabilisées en charges jusqu'à l'obtention des autorisations de mise sur le marché, les principaux investissements des trois derniers exercices sont essentiellement relatifs à l'acquisition de l'achat de matériaux pour la conception et la mise au point de machines industrielles, de matériel de laboratoire et, de manière plus accessoire, de matériel informatique et de bureau.

31 décembre

en milliers d'euros

2018

2019

Immobilisations incorporelles

41

27

Immobilisations corporelles

4 710

4 973

Immobilisations financières

3 890

58

Total des investissements bruts

8 641

5 058

Les investissements liés aux immobilisations corporelles concernent la conception et la mise au point des machines industrielles. Les investissements financiers réalisés en 2018 s'expliquent principalement par le nantissement d'un compte bancaire rémunéré pour 3,5 millions d'euros.

2.1.4.4.2 PRINCIPAUX INVESTISSEMENTS EN COURS DE RÉALISATION

En 2019, les principaux investissements en cours concernent les achats de matériaux pour la conception et la mise au point de machines industrielles (Gen 4bis et Gen 3.3).

La Société n'a pas d'autres investissements significatifs en cours.

2.1.4.4.3 PRINCIPAUX INVESTISSEMENTS ENVISAGÉS

La Société ne prévoit pas, pour le moment, de réaliser d'investissements significatifs pour les années à venir et pour lesquels les organes de direction de la Société ont pris des engagements fermes.

2.1.5

ÉVÉNEMENT POSTÉRIEUR À LA CLÔTURE

Programmes cliniques

Le 8 janvier 2020, la Société a annoncé des résultats positifs obtenus à l'issue de l'extension en ouvert pour trois ans de l'essai de phase III PEPITES (PEOPLE) évaluant l'efficacité et l'innocuité à long terme du médicament expérimental Viaskin™ Peanut chez des enfants de 4 à 11 ans allergiques à l'arachide. Les résultats ont démontré un bénéfice clinique à long terme, comme le montre l'augmentation de la dose réactive (DR), qui peut réduire la probabilité de réaction en cas d'exposition accidentelle aux arachides. Après trois ans, 75,9 % (107/141) des patients

présentaient une augmentation de leur DR par rapport à leur valeur de référence et que 51,8 % (73/141) des patients étaient parvenus à une DR d'au moins 1 000 mg de protéine d'arachide à la troisième année.

Le profil d'innocuité de Viaskin™ Peanut coïncidait avec celui observé dans le programme clinique mené jusqu'à présent sur plus de 1 000 patients. Pendant l'essai PEOPLE, les événements indésirables les plus fréquents étaient des réactions cutanées légères ou modérées, localisées au niveau du site d'administration du traitement. Aucune utilisation d'adrénaline n'a été considérée associée au traitement. Aucun effet indésirable grave (EIG) considéré associé au traitement n'a été reporté.

Le 21 février 2020, la Société a annoncé que la FDA des États- Unis avait indiqué que la réunion du Comité Consultatif sur les produits allergènes se tiendrait le 15 mai 2020 pour discuter de la demande de licence de produit biologique pour Viaskin™ Peanut.

Le 16 mars 2020, la Société a annoncé que la FDA avait informé que, lors de l'examen de sa demande de BLA, elle avait identifié des interrogations concernant l'