Gilead Sciences, Inc. (NASDAQ : GILD) a annoncé aujourd’hui les résultats détaillés à 48 semaines de deux études de phase 3 (études 104 et 111) évaluant son schéma posologique expérimental sous forme d’un comprimé unique à prise quotidienne à base de ténofovir alafénamide (TAF) pour le traitement de l’infection par le VIH-1 chez des adultes naïfs de traitement. Un schéma posologique à base de 150 mg d’elvitégravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg d’emtricitabine et 10 mg de TAF (E/C/F/TAF) s’est avéré être statistiquement non inférieur au Stribild® de Gilead (à base de 150 mg d’elvitégravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg d’emtricitabine et 300 mg de ténofovir disoproxil fumarate), sur la base des pourcentages de patients dont les taux d’ARN du VIH-1 étaient inférieurs à 50 copies/ml. Une deuxième analyse a révélé que les patients sous traitement à base de TAF avaient également des paramètres d’analyses rénaux et osseux significativement meilleurs que ceux traités au Stribild. Ces données ont été présentées dans deux conférences de dernière minute (Sessions O-10 et O-11) au 22ème Congrès sur les rétrovirus et les infections opportunistes (CROI) qui s'est déroulé à Seattle.

Le TAF est un nouvel inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INTI) qui s’est avéré d’une grande efficacité antivirale à une dose 10 fois inférieure à celle du Viread® (ténofovir disoproxil fumarate, TDF) de Gilead, et qui présente également une amélioration des paramètres d’analyses rénaux et osseux dans les essais cliniques.

« La santé rénale et osseuse à long terme sont des préoccupations de longue date, surtout étant donné que les personnes séropositives vivent plus longtemps et suivent un traitement antirétroviral pendant de plus longues périodes de temps », a expliqué le Dr Paul Sax, directeur clinique au Brigham and Women’s Hospital, professeur de médecine à la Faculté de médecine de Harvard et directeur de recherche pour l’analyse de la sécurité de la thérapie E/C/F/TAF. « Ces résultats montrent qu’un schéma posologique à base de TAF sous forme d’un comprimé unique peut potentiellement contribuer à répondre aux besoins de patients appropriés infectés par le VIH et devant suivre un traitement antirétroviral toute leur vie. »

Dans les études 104 et 111 combinées, un total de 1 733 adultes séropositifs au VIH naïfs de traitement ont été randomisés pour recevoir le schéma posologique E/C/F/TAF ou le Stribild. À 48 semaines, 92,4 % (n=800/866) des patients sous E/C/F/TAF et 90,4 % (n=784/867 ; IC entre -0,7 % et +4,7 %, p=0,13) des patients sous Stribild, présentaient des taux d’ARN du VIH inférieurs à 50 copies/ml (Résumé 113LB/Wohl). Ces analyses ont révélé que le taux de succès virologique entre les deux schémas posologiques était similaire dans l’ensemble des sous-groupes de patients (âge, sexe, race, taux d’ARN du VIH-1 à la ligne de base et numération CD4 à la ligne de base). Les abandons de traitement en raison d’événements indésirables ont été peu nombreux dans les deux groupes de traitement (0,9 % (n=8) pour le schéma posologique E/C/F/TAF contre 1,5 % (n=13) pour le Stribild), les effets secondaires les plus fréquents étant des diarrhées, des nausées, des céphalées et des infections des voies respiratoires supérieures.

« Le TAF apporte des taux élevés de ténofovir directement aux cellules infectées par le VIH », a déclaré le Dr David Wohl, professeur de médecine associé dans le service des maladies infectieuses de l’Université de la Caroline du Nord à Chapel Hill et auteur principal de l’analyse de l’efficacité de la thérapie E/C/F/TAF. « Cela signifie que les patients bénéficient d’une efficacité élevée à une dose remarquablement faible. »

Une analyse approfondie séparée a examiné l’effet des deux traitements sur les paramètres d’analyses des taux de lipides rénaux, osseux et plasmatiques (Résumé 143LB/Sax). Pour examiner la fonction rénale, plusieurs évaluations de la fonction glomérulaire et de la fonction tubulaire ont été réalisées, qui statistiquement ont toutes été en faveur du traitement E/C/F/TAF. Ceci comprenait une différence statistiquement significative dans la variation médiane du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) à la semaine 48 par rapport à la ligne de base, allant en faveur du traitement à base de TAF (-6,6 ml/min pour la thérapie E/C/F/TAF contre -11,2 ml/min pour le Stribild, p<0,001). L’analyse a également révélé que la densité minérale osseuse (DMO) avait été réduite significativement plus chez les patients sous Stribild que chez les patients sous E/C/F/TAF (colonne vertébrale : -2,86 contre -1,30, p<0,001) ; hanche : -2,95 contre -0,66, p<0,001). Enfin, les patients sous E/C/F/TAF ont présenté des valeurs de lipides plasmatiques plus élevées que les patients sous Stribild, ce qui semble correspondre avec les changements observés avec les autres traitements sans TDF.

« Compte tenu de son efficacité élevée et de son profil de sécurité rénale et osseuse favorable, Gilead est convaincue que le traitement E/C/F/TAF représente une évolution importante en matière de lutte contre le VIH », a confié Norbert Bischofberger, PhD, vice-président exécutif de la recherche et du développement et directeur scientifique de Gilead Sciences. « Nous nous réjouissons de l’opportunité que nous avons d’offrir aux patients ce traitement, ainsi que d’autres traitements de prochaine génération, à base de TAF, qui ont le potentiel d’améliorer les thérapies anti-VIH. »

Sur la base des données initiales des études 104 et 111 annoncées en septembre 2014, Gilead a déposé une demande de nouveau médicament pour la thérapie E/C/F/TAF auprès de la Food and Drug Administration américaine le 5 novembre 2014. En vertu de la loi « Prescription Drug User Fee Act », l’agence a fixé la date d’action cible au 5 novembre 2015. Si le médicament est approuvé, l’E/C/F/TAF sera la première posologie à comprimé unique de Gilead à contenir du TAF. Une demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans l’Union européenne du régime posologique E/C/F/TAF a été validée dans son intégralité le 23 décembre 2014. L’examen de la demande d’AMM par l’Agence européenne des médicaments sera mené selon la procédure de licences centralisée, qui, une fois finalisée, donne une autorisation de mise sur le marché dans les 28 pays membres de l’Union européenne.

Outre les études 104 et 111, des résultats de plusieurs autres études de la thérapie E/C/F/TAF ont été présentés cette semaine au CROI. Notamment, citons une étude ouverte de 48 semaines (étude 112) appuyant l’efficacité et la sécurité de la thérapie E/C/F/TAF pour une utilisation chez des patients séropositifs au VIH présentant une défaillance rénale légère à modérée (ClCr ≥ 30ml/min) (Résumé 795/Pozniak). L’étude incluait 242 patients présentant une suppression virologique et qui étaient passés d’un traitement à base de TDF ou sans TDF à un traitement E/C/F/TAF. L’étude a révélé que 92 % des participants à l’étude avaient conservé leur suppression virologique à la semaine 48. Il n’y a eu aucun changement significatif du DFGe comparé à la ligne de base, et des améliorations non négligeables ont été observées au niveau d’autres marqueurs de la fonction rénale, notamment les paramètres d’analyses concernant les tubules rénaux proximaux et une diminution de la protéinurie (rapport protéinurie/créatininurie > 200 mg/g) et de l’albuminurie (rapport albuminurie/créatininurie ≥ 30mg/g). Des améliorations de la DMO (hanche et colonne vertébrale) ont également été observées à la semaine 48 par rapport à la ligne de base (variation médiane en pourcentage de 0,9 % et 1,9 % respectivement). Enfin, les valeurs lipidiques chez les patients sous traitement sans TDF avant l’étude ont diminué, tandis que les lipides à jeun ont augmenté chez ceux qui étaient sous traitement à base de TDF avant recrutement dans l’étude.

Des données à 24 semaines d’une autre étude de phase 3 (étude 106) de la thérapie E/C/F/TAF chez des adolescents naïfs de traitement ont également été présentées (Résumé 953/Bennett). Deux autres études sur la résistance émergente chez des patients adultes et adolescents naïfs de traitement sous E/C/F/TAF (Résumés 6/Margot et 952/Porter) ont été présentées les 21 et 22 février à l’International HIV Drug Resistance Workshop, un atelier affilié avant le congrès.

La thérapie E/C/F/TAF est un produit expérimental dont l’efficacité et la sécurité n’ont pas été prouvées.

À propos des études 104 et 111

Les études 104 et 111, prévues à l’origine pour 96 semaines mais récemment étendues à 144 semaines, sont des essais cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés de phase 3 réalisés auprès de 1 733 adultes vivant avec le VIH naïfs de traitement. Au recrutement dans l’étude, 15 % des sujets étaient des femmes, 43 % de race autre que blanche et 23 % présentaient une charge virale ≥100 000 copies/ml. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 1:1 pour recevoir un traitement sous forme d’un comprimé unique d’E/C/F/TAF ou du Stribild. Les numérations CD4 médianes à la ligne de base étaient de 404 cellules/μl pour les patients dans le groupe E/C/F/TAF et de 406 cellules/μl pour ceux dans le bras Stribild. Le critère d’évaluation primaire était une réponse virologique à la semaine 48 selon l’algorithme statique de la FDA dans une analyse spécifiée au préalable des études combinées.

Le critère d’évaluation primaire a été atteint, compte tenu que la thérapie E/C/F/TAF était non inférieure au Stribild, en ce qui concerne la proportion de patients présentant un ARN du VIH inférieur à 50 copies/ml à la semaine 48. La variation médiane de la numération CD4 à la semaine 48 était de 211 cellules/µl dans le groupe E/C/F/TAF contre 181 cellules/µl dans le groupe Stribild (p=0,024). Le taux d’échec virologique avec résistance était de 0,8 % dans le bras E/C/F/TAF et de 0,6 % dans le groupe Stribild.

Il n’y a eu aucun signalement de tubulopathie rénale proximale (syndrome de Fanconi compris) dans l’un ou l’autre groupe de traitement. Aucun événement indésirable unique n’a conduit à l’abandon du traitement par plus d’un sujet sous E/C/F/TAF. Les événements indésirables les plus fréquemment signalés (tous grades confondus) étaient : diarrhées (17 % contre 19 %), nausées (15 % contre 17 %), céphalées (14 % contre 13 %), infection des voies respiratoires supérieures (11 % contre 13 %), dans les groupes E/C/F/TAF et Stribild, respectivement.

Les études se poursuivent en aveugle. Au bout de 96 semaines, les patients continueront à prendre le médicament à l’étude en aveugle, jusqu’à la levée de l’aveugle sur les attributions du traitement ; tous les sujets auront alors l’option de participer à une prolongation par rotation ouverte et de recevoir le traitement E/C/F/TAF. Des informations supplémentaires sur ces études sont disponibles sur le site www.clinicaltrials.gov.

À propos de Gilead Sciences

Gilead Sciences est un laboratoire de biotechnologie, spécialisé dans la découverte, le développement et la commercialisation de médicaments innovants dans des aires thérapeutiques insuffisamment pourvues en traitement. L’objectif de la société est de faire progresser le traitement des patients souffrant de maladies engageant le pronostic vital. La société Gilead, dont le siège est installé à Foster City, en Californie, est présente dans plus de 30 pays.

Déclarations prévisionnelles

Le présent communiqué de presse contient des déclarations prévisionnelles au sens de la loi « Private Securities Litigation Reform Act » de 1995, lesquelles sont assujetties à des risques, incertitudes et autres facteurs, notamment la possibilité que les instances réglementaires n’approuvent pas la thérapie E/C/F/TAF dans les délais prévus actuellement ou du tout, et que les autorisations de mise sur le marché, si elles étaient accordées, imposent des restrictions non négligeables à son utilisation. La thérapie E/C/F/TAF pourrait par conséquent ne jamais être commercialisée avec succès. Ces risques, incertitudes et autres facteurs sont susceptibles de faire sensiblement varier les résultats réels par rapport à ceux auxquels il est fait référence dans les déclarations prévisionnelles. Il est recommandé au lecteur de ne pas se fier outre mesure aux présentes déclarations prévisionnelles. Ces risques, ainsi que d’autres, sont décrits en détail dans le rapport annuel de Gilead sur formulaire 10-K pour l’exercice clos au 31 décembre 2014, tel que déposé auprès de la commission boursière des États-Unis. Toutes les déclarations prévisionnelles sont fondées sur des informations dont Gilead dispose à l’heure actuelle, et la société rejette toute obligation de mise à jour desdites déclarations prévisionnelles, quelles qu’elles soient.

Les informations posologiques complètes pour les États-Unis, y compris l’ENCADRÉ DE MISES EN GARDE, pour le Stribild et le Viread, sont disponibles sur le site www.gilead.com.

Stribild et Viread sont des marques déposées de Gilead Sciences, Inc. ou de ses sociétés apparentées.

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