Spark Therapeutics : annonce l'avis favorable du CHMP pour la thérapie génique en dose unique LUXTURNA® (voretigene neparvovec) dans l'Union européenne

LUXTURNA pourrait devenir la seule thérapie génique autorisée aux États-Unis et dans l'UE pour le traitement d'une maladie génétique.

LUXTURNA pourrait devenir la première et la seule thérapie génique autorisée dans l'UE pour traiter les patients atteints de cécité à cause d'une dystrophie rétinienne héréditaire liée à des mutations bialléliques du RPE65 et possédant suffisamment de cellules rétiniennes viables, une pathologie entraînant une cécité totale chez la plupart des patients.

L'avis favorable est basé sur un ensemble de données tangibles démontrant l'efficacité, l'innocuité et la durabilité de la réponse pendant une période pouvant atteindre trois ans après un traitement en dose unique avec LUXTURNA.

PHILADELPHIE, le 25 septembre 2018  (GLOBE NEWSWIRE) -- Spark Therapeutics (NASDAQ : ONCE), une entreprise de thérapie génique totalement intégrée dont la mission est de remettre en cause le caractère inévitable des maladies génétiques, a annoncé aujourd'hui que le comité des médicaments à usage humain (CHMP - Committee for Medicinal Products for Human) de l'Agence européenne des médicaments (EMA - European Medicines Agency) a émis un avis favorable recommandant l'autorisation de LUXTURNA® (voretigene neparvovec), un traitement génétique en dose unique destiné aux patients adultes et pédiatriques atteints de cécité à cause d'une dystrophie rétinienne héréditaire liée à des mutations bialléliques du RPE65 et possédant suffisamment de cellules rétiniennes viables.

« Cette décision est encourageante et valide notre programme clinique d'avant-garde et rapproche encore plus LUXTURNA des patients dans l'Union européenne souffrant de dystrophie rétinienne héréditaire (IRD) provoquée par des mutations dans les deux copies du gène RPE65 », a déclaré Katherine A. High, M.D., présidente et directrice de la recherche et du développement chez Spark Therapeutics. « Aux côtés de Novartis, nous sommes impatients de poursuivre notre dialogue productif avec l'EMA afin de continuer d'avancer vers la l'autorisation potentielle de commercialisation et faire de LUXTURNA le premier et le seul traitement pour les patients appropriés souffrant de dystrophie rétinienne héréditaire (IRD) dans l'Union européenne. »

L'avis favorable du CHMP est basé sur les données d'un essai clinique de phase 1, de l'essai de suivi et d'un essai de phase 3 qui, ensemble, ont recruté 43 participants souffrant d'une maladie rétinienne héréditaire provoquée par les mutations des deux copies du gène RPE65. L'essai de phase 3 était le premier essai de thérapie génique randomisé, contrôlé, de phase 3 pour une maladie génétique. Spark Therapeutics a reçu de l'EMA la désignation de médicament orphelin pour LUXTURNA, pour le traitement des dystrophies rétiniennes héréditaires.

« Les maladies rétiniennes héréditaires sont un groupe hétérogène de pathologies dégénératives constituant la cause principale de cécité dans l'enfance et pendant la vie active. Cet avis est une étape prometteuse pour les patients actuels et futurs qui au final bénéficieront de la thérapie génique », a déclaré Christina Fasser, présidente de Retina International, une organisation parapluie de plus de 43 organisations de patients dans le monde entier soutenant la recherche de traitements pour les maladies rétiniennes dégénératives héréditaires.

Une décision d'autorisation de commercialisation de la Commission européenne est attendue dans les deux mois environ. Si l'autorisation est accordée, elle sera valide dans les 28 pays membres de l'Union européenne, ainsi qu'en Islande, au Liechtenstein et en Norvège. En janvier 2018, Spark Therapeutics a passé un accord de licence et de fourniture avec Novartis pour la commercialisation de LUXTURNA lorsque l'autorisation éventuelle de commercialisation sera accordée en Europe et pour tous les marchés en dehors des États-Unis.

LUXTURNA (voretigene neparvovec-rzyl) a été autorisé par la Food & Drug Administration (FDA) en décembre 2017.

Présentation de l'essai clinique de LUXTURNA® (voretigene neparvovec)
L'innocuité et l'efficacité de LUXTURNA ont été évaluées dans le cadre d'une étude d'innocuité de phase 1 ouverte et de dosage (n = 12), une seconde étude d'innocuité pour évaluer l'innocuité des injections dans l'oeil contralatéral (n = 11) et une étude contrôlée, randomisée, ouverte d'efficacité et d'innocuité de phase 3 (n = 31) impliquant des patients pédiatriques et adultes (de 4 à 44 ans) présentant des mutations bialléliques du RPE65 associées à une maladie rétinienne et avec suffisamment de cellules rétiniennes viables.

Sur les 31 participants recrutés pour l'étude de phase 3, 21 ont été randomisés pour recevoir une injection sous-rétinienne de LUXTURNA et 10 ont été randomisés dans le groupe de contrôle (non intervention). Un participant du groupe d'intervention s'est retiré de l'étude avant le traitement et un participant du groupe de contrôle a annulé son consentement et a quitté l'étude. Chacun des neuf participants randomisés dans le groupe de contrôle a choisi de changer de groupe et de recevoir LUXTURNA après une année d'observation. Tous les participants à ces études font toujours l'objet d'un suivi pour l'innocuité et l'efficacité à long terme. Les données de l'essai clinique de phase 3 de LUXTURNA, y compris les données du groupe d'intervention de tous les participants randomisés, collectées au cours du délai d'un an, ont déjà été publiées dans The Lancet.

L'efficacité de LUXTURNA dans l'étude de phase 3 a été établie sur la base de l'évolution du score du test de mobilité à luminance variable binoculaire (multi-luminance mobility test - MLMT) entre le point de départ et 12 mois. Le MLMT a été conçu pour mesurer les évolutions de la vision fonctionnelle évaluée sur la base de la capacité d'un participant à effectuer un parcours de façon précise et à une vitesse raisonnable, en fonction de sept niveaux d'illumination allant de 400 lux (correspondant à un bureau à forte luminosité) à 1 lux (correspondant à une nuit d'été sans lune). Chaque niveau de luminosité faisait l'objet d'un score allant de 1 à 6, un score plus élevé indiquant qu'un participant était capable de réussir le MLMT avec une luminosité diminuée. Un score de -1 était donné aux participants incapables de réussir le MLMT avec une luminosité de 400 lux. L'évolution du score MLMT était définie comme étant la différence entre le score au point de départ et le score à 12 mois, un score positif indiquant qu'un participant était capable d'effectuer le MLMT avec un niveau de luminosité plus faible. Les résultats cliniques supplémentaires incluaient un test du seuil de sensibilité plein champ à la lumière blanche (white light full-field light sensitivity threshold - FST) et l'acuité visuelle, en établissant une moyenne pour les deux yeux. Les critères d'évaluation secondaire incluaient un test du seuil de sensibilité plein champ à la lumière blanche avec une moyenne établie pour les deux yeux, le premier oeil ayant subi un MLMT et l'acuité visuelle.

Les résultats de l'étude clinique de phase 3 de LUXTURNA ont montré une différence statistiquement significative entre le groupe d'intervention (n = 21) et les participants du groupe de contrôle (n = 10) au bout d'un an dans l'évolution médiane du score MLMT binoculaire (différence entre le groupe d'intervention et le groupe de contrôle de 1,6 ; 95 % IC, 0,72, 2,41 ; p= 0,001). Après avoir changé de groupe pour être traités avec LUXTURNA, les participants du groupe de contrôle ont présenté une réponse similaire à ceux du groupe d'intervention. Dans l'étude clinique de phase 3, l'évolution du score a été maintenue pendant au moins trois ans dans le groupe d'intervention original et au moins deux ans dans le groupe constitué par les participants originaires du groupe de contrôle et ayant changé. En outre, les participants auxquels LUXTURNA a été administré ont montré une amélioration statistiquement considérable à partir du point de départ jusqu'à un an pour le test du seuil de sensibilité plein champ à la lumière blanche, (p < 0,001) et pour l'évolution du score du premier oeil ayant suivi un MLMT (p = 0,001) comparé au groupe de contrôle. Le changement de l'acuité visuelle entre le point de départ et 12 mois n'était pas considérable entre les participants du groupe d'intervention et ceux du groupe de contrôle.

Trois effets indésirables graves (SAE) ont été signalés au cours du programme clinique. Un SAE concerne la procédure chirurgicale dans l'oeil d'un patient de l'essai de phase 3 qui a suscité un amincissement fovéal et une réduction soutenue de l'acuité visuelle. Un autre participant à l'essai de phase 3 a indiqué un SAE consistant en un décollement de la rétine, 4 ans après l'administration vectorielle, et qui a été évalué comme étant associé à la procédure d'administration. Le troisième SAE oculaire a été signalé dans l'oeil d'un participant à l'essai de phase 1, pour lequel le traitement de l'endophtalmie bactérienne a entraîné une pression intraoculaire élevée suivie d'une atrophie optique. Ce sont les trois effets indésirables non graves de dépôt rétinien (précipité sous-rétinien) pour trois participants (trois yeux) qui ont été considérés comme étant associés à LUXTURNA. Ces trois évènements étaient d'une faible intensité, de nature transitoire et ont été résolus sans conséquences. Aucune réponse immunitaire délétère n'a été observée. Les effets secondaires les plus courants associés à LUXTURNA, signalés pour 5 % ou plus des participants à l'essai de phase 1 et à l'essai de phase  3, étaient l'hyperhémie conjonctivale, la cataracte, la pression intraoculaire accrue, la déchirure rétinienne, le dellen (amincissement du stroma de la cornée), le trou maculaire, les dépôts sous-rétiniens, l'inflammation oculaire, les douleurs oculaires et la maculopathie (rides sur la surface de la macula).

Utilisation et informations importantes de sécurité pour LUXTURNA aux États-Unis
LUXTURNA(TM) (voretigene neparvovec-rzyl) est une thérapie génique basée sur les vecteurs de virus adéno-associés destinée au traitement des patients atteints d'une dystrophie rétinienne confirmée liée à une mutation biallélique du RPE65.

Les patients doivent, sur l'avis des médecins traitants, posséder des cellules rétiniennes viables.

Avertissements et précautions

• L'endophthalmie peut apparaître suite à toute procédure chirurgicale ou injection intraoculaire. Veuillez utiliser une technique d'injection aseptique adaptée pour l'administration de LUXTURNA et veuillez contrôler mais aussi demander aux patients de signaler, tout signe ou symptôme d'infection ou d'inflammation pour permettre un traitement précoce.
• Une baisse permanente de l'acuité visuelle peut également survenir suite à une injection sous-rétinienne de LUXTURNA. Suivez les patients pour contrôler l'apparition éventuelle de problèmes visuels.
• Des anomalies rétiniennes peuvent apparaître pendant ou suite à l'injection sous-rétinienne de LUXTURNA, y compris des trous maculaires, un amincissement de la fovéa, la perte de la fonction fovéale, la déhiscence fovéale et l'hémorragie rétinienne. Contrôlez et gérez de façon appropriée ces anomalies rétiniennes. N'administrez pas LUXTURNA directement à côté de la fovéa. Des anomalies rétiniennes peuvent survenir suite à, ou pendant, une vitrectomie, y compris des déchirures rétiniennes, une membrane épirétinienne ou un décollement de la rétine. Contrôlez les patients pendant et après l'injection afin de traiter de façon précoce ces anomalies rétiniennes. Demandez aux patients de signaler immédiatement tout signe ou symptôme de déchirures rétiniennes et/ou de décollement.
• Une pression intraoculaire accrue est possible après une injection sous rétinienne de LUXTURNA. Contrôlez et gérez la pression intraoculaire de façon appropriée.
• Expansion de la bulle d'air intraoculaire. Demandez aux patients d'éviter les voyages en avion à des altitudes élevées ou la plongée sous-marine, jusqu'à la disparition complète dans l'oeil de la bulle d'air créée par l'administration de LUXTURNA. Il faut parfois une semaine ou plus après l'injection pour que cette bulle d'air disparaisse. Un changement d'altitude lorsque la bulle d'air est toujours présente peut entraîner une cécité irréversible. Confirmez la dissipation de la bulle d'air à l'aide d'un examen ophtalmique.
• Cataracte. L'injection sous-rétinienne de LUXTURNA, en particulier pour la vitrectomie, est associée à une incidence accrue du développement de la cataracte et/ou à sa progression.

Effets secondaires indésirables

• Dans les études cliniques, des réactions oculaires adverses ont été remarquées chez 68 % des participants à l'étude (57 % des yeux injectés) et peuvent avoir été associées à LUXTURNA, à la procédure d'injection sous-rétinienne, à l'usage concomitant de corticostéroïdes ou une combinaison de ces procédures et produits.
• Les effets secondaires les plus courants (incidence plus grand ou égal à 5 % des participants à l'étude) étaient l'hyperhémie conjonctivale (22 %), la cataracte (20 %), la pression intraoculaire accrue (15 %), la déchirure rétinienne (10 %), le dellen (amincissement du stroma cornéen) (7 %), le trou maculaire (7 %), les dépôts sous-rétiniens (7 %), l'inflammation oculaire (5 %), les douleurs oculaires (5 %) et la maculopathie (rides sur la surface de la macula) (5 %).

Immunogénicité
Les immunoréactions et l'exposition extra-oculaire à LUXTURNA dans les études cliniques étaient faibles. Aucune réponse cliniquement significative des cellules cytotoxiques T à soit AAV2 ou RPE65 n'a été observée.

Dans les études cliniques, l'intervalle entre les injections sous-rétiniennes dans les deux yeux allaient de 7 à 14 jours et de 1,7 à 4,6 années. Des corticostéroïdes ont été administrés dans chaque oeil des participants à l'étude, avant et après l'injection sous-rétinienne de LUXTUNA ce qui a peut-être permis de diminuer l'immunoréaction potentielle à soit AAV2 ou RPE65.

Utilisation pédiatrique
Le traitement avec LUXTURNA n'est pas recommandé pour les patients de moins de 12 mois car les cellules rétiniennes sont encore en cours de prolifération et LUXTURNA risque d'être dilué ou perdu pendant cette prolifération. L'innocuité et l'efficacité de LUXTURNA ont été établies pour les patients pédiatriques. Il n'y avait pas de différence significative en matière d'innocuité entre les différentes tranches d'âge.

Veuillez consulter les informations complètes de prescription pour LUXTURNA ici.

À propos de la maladie rétinienne héréditaire provoquée par des mutations bialléliques confirmées du RPE65
Les maladies rétiniennes héréditaires (également appelées dystrophies rétiniennes héréditaires) constituent un groupe de pathologies rares de la vision provoqués par un des plus de 220 gènes différents et affectant, souvent de façon disproportionnée, les enfants et les jeunes adultes. Sur la base de son évaluation des données épidémiologiques disponibles, Spark Therapeutics estime à environ 6 000, le nombre total de personnes présentant des mutations bialléliques du RPE65, aux États-Unis, en Europe et dans d'autres marchés spécifiques en Amérique du Nord et du Sud, et en Asie-Pacifique.

Les personnes souffrant de maladies rétiniennes héréditaires à cause de mutations du gène RPE65 deviennent presque tous complètement aveugles. Elles souffrent souvent d'héméralopie (cécité crépusculaire) à cause d'une réduction considérable de l'acuité visuelle lorsque la lumière diminue, au cours de l'enfance et au début de l'âge adulte et de mouvements oscillatoires involontaires, conjugués des deux yeux (nystagmus). Au fur et à mesure de la progression de la maladie, les individus peuvent subir une perte de la vision périphériques, développer une vision tunnellaire et finissent par perdre également leur vision centrale, résultant dans une cécité totale. Les déplacements indépendants deviennent très limités et les activités quotidiennes nécessitant la vue sont affectées.

À propos de l'accord de licence et fourniture entre Novartis et Spark Therapeutics
En janvier 2018, Spark Therapeutics a passé un accord de licence et fourniture avec Novartis pour les droits de développement, d'enregistrement et de commercialisation de LUXTURNA dans les marchés en dehors des États-Unis. Les droits de commercialisation seront transférés à Novartis lorsque l'enregistrement sera terminé et l'autorisation de commercialisation sera accordée. Novartis possède les droits exclusifs de développement, d'enregistrement et de commercialisation dans tous les autres pays en dehors des États-Unis et Spark Therapeutics s'engage à fournir la thérapie génique à Novartis.

À propos de la thérapie génique
La thérapie génique est une méthode pour traiter ou éviter les maladies génétiques en essayant d'améliorer, de remplacer ou de supprimer un ou plusieurs gènes mutants avec des copies fonctionnelles. La thérapie s'attaque aux causes profondes des maladies héréditaires en permettant au corps de produire une/des protéine(s) nécessaire(s) pour rétablir la santé ou pour arrêter la production d'une ou de protéine(s) nocive(s), avec la possibilité de rétablir la fonction dans les cellules malades et/ou de ralentir la progression de la maladie. Afin d'insérer le gène fonctionnel dans la cellule, un vecteur est utilisé pour transporter le gène désiré. Le gène fonctionnel est délivré soit de façon intraveineuse, soit injecté dans un tissu spécifique. L'objectif est d'obtenir, grâce à une seule administration du traitement génétique, un effet thérapeutique durable.

À propos de Spark Therapeutics
Chez Spark Therapeutics, une entreprise totalement intégrée dont les activités sont la découverte, la mise au point et la fourniture de thérapies géniques, nous remettons en cause le caractère inévitable des maladies génétiques, y compris la cécité, l'hémophilie et les affections neurodégénératives. Nous avons appliqué avec réussite notre technologie dans la première thérapie génique autorisée par la FDA pour une maladie génétique. Par ailleurs trois de nos programmes font actuellement l'objet d'essais cliniques, y compris des produits candidats ayant obtenu des résultats préliminaires prometteurs pour les hémophiles. Chez Spark, nous pensons qu'un monde dans lequel la vie d'aucune personne ne sera limitée par des maladies génétiques est possible. Pour plus de renseignements, veuillez consulter www.sparktx.com et suivez-nous sur Twitter et LinkedIn.

Avertissement concernant les énoncés prospectifs
Le présent communiqué contient des « énoncés prospectifs » conformément aux définitions de la loi Private Securities Litigation Reform Act de 1995, y compris les déclarations concernant LUXTURNA(TM) (voretigene neparvovec-rzyl). Les verbes « anticiper », « croire », « s'attendre à », « avoir l'intention de », « pouvoir », « planifier », « prédire », « continuer » ainsi que l'utilisation du futur ou du conditionnel, et toute autre expression similaire, servent à identifier des énoncés prospectifs, bien que certains de ces énoncés ne contiennent pas ces mots d'identification. Nous sommes susceptibles de ne pas concrétiser les plans, les intentions ou les attentes mentionnés dans nos énoncés prospectifs et vous ne devez pas vous y fier indûment. Tout énoncé prospectif est basé sur les attentes actuelles de la direction en ce qui concerne des événements futurs et sont soumis à plusieurs risques et incertitudes susceptibles de provoquer des écarts considérables et négatifs entre les résultats réels et ceux indiqués, ou sous entendus, par les énoncés prospectifs. Ces risques et incertitudes incluent sans limitation, les risques suivants : (i) notre demande d'autorisation de commercialisation pour LUXTURNA peut ne pas être approuvée par l'EMA, dans les délais prévus ou être complètement refusée et (ii) les améliorations de la vision fonctionnelle provoquées par LUXTURNA au cours de nos essais cliniques peuvent ne pas durer pendant des périodes prolongées. Pour une présentation d'autres risques et des incertitudes et d'autres facteurs importants, pouvant tous provoquer des écarts considérables entre les résultats réels et les énoncés prospectifs, veuillez consulter la section « Risk factors », ainsi que les présentations des risques et des incertitudes potentiels et d'autres facteurs importants dans notre rapport annuel sur formulaire 10-K, notre rapport trimestriel sur formulaire 10-Q et nos autres soumissions auprès de la Commission des opérations de bourse. Toutes les informations du présent communiqué sont valides à la date de publication et Spark se dégage de toute responsabilité de mettre à jour ces informations sauf obligation légale.