Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502/NYSE:TAK) annonce ce jour que la Commission européenne (EC) a élargi l'actuelle autorisation de mise sur le marché d'ALUNBRIG (brigatinib) pour inclure son utilisation en tant que monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé à kinase positive du lymphome anaplasique (ALK+) non précédemment traité par un inhibiteur de l'ALK. Cette décision fait suite à l'avis favorable du Comité des médicaments à usage humain (CHMP) du 27 février 2020.

"Les patients atteints d'un CPNPC ALK+, en particulier ceux ayant développé des métastases cérébrales, avaient besoin d'options thérapeutiques supplémentaires avec une efficacité éprouvée dans un protocole de première intention", déclare le professeur Sanjay Popat, consultant médical en oncologie, Royal Marsden NHS Foundation Trust. "Étant donné que le brigatinib a démontré une supériorité face au crizotinib dans ce contexte, y compris avec des patients dont la maladie s'est propagée au cerveau, cette approbation est une avancée de taille pour ces patients et donne aux médecins de l'Union européenne une option supplémentaire pour répondre aux besoins des patients atteints de CPNPC ALK+."

"Chez Takeda, notre engagement envers les patients est le moteur qui nous permet de faire avancer les soins et de répondre aux besoins non satisfaits de la communauté luttant contre le cancer du poumon", déclare Teresa Bitetti, présidente de l'unité mondiale en oncologie chez Takeda. "Nous sommes fiers des résultats positifs qu'ALUNBRIG a démontré dans le cadre d'une première intention, notamment une solide efficacité globale et intracrânienne, et nous nous réjouissons à l'idée de pouvoir proposer ALUNBRIG aux patients atteints d'un CPNPC ALK+ récemment diagnostiqué en Europe."

"Le CPNPC ALK+ est une maladie complexe et nuancée, et les personnes touchées par cette forme de cancer du poumon pourraient bénéficier de la disponibilité d'une variété d'options thérapeutiques", déclare Stefania Vallone, présidente de Lung Cancer Europe (LUCE). "Nous nous félicitons de l'arrivée d'options thérapeutiques supplémentaires dont pourraient bénéficier la communauté européenne luttant contre le cancer et les patients atteints de cette forme grave et rare de la maladie, avec l'espoir que ces options deviennent bientôt accessibles aux patients de l'Europe entière."

L'approbation se base sur les résultats de l'essai ALTA-1L de Phase 3, qui a évalué l'innocuité et l'efficacité d'ALUNBRIG par rapport au crizotinib chez les patients atteints d'un CPNPC ALK+ localement avancé ou métastatique n'ayant pas déjà reçu de traitement avec un inhibiteur de l'ALK. Les résultats de l'essai indiquent la supériorité d'ALUNBRIG face au crizotinib, avec une activité antitumorale significative observée chez des patients présentant des métastases cérébrales au niveau de base. Après plus de deux années de suivi, ALUNBRIG a réduit de 69% le risque de progression intracrânienne de la maladie ou de décès chez les patients présentant des métastases cérébrales au niveau de base (rapport de risque [RR]= 0,31, 95% d'IC: 0,17–0,56), selon l'évaluation en aveugle d'un comité indépendant, et a réduit de 76% le risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients atteints de métastases cérébrales au niveau de base (RR= 0,24, 95% d'IC: 0,12–0,45), selon l'évaluation des chercheurs. ALUNBRIG a également démontré une efficacité globale cohérente (population en intention de traiter), avec une survie sans progression (SSP) médiane de 24,0 mois (95% d'IC: 18,5–NE), soit plus de deux fois plus longue qu'avec le crizotinib (11,0 mois, 95% d'IC: 9,2–12,9), selon l'évaluation en aveugle d'un comité indépendant, et 29,4 mois (95% d'IC: 21,2–NE) vs 9,2 mois (95% d'IC: 7,4–12,9), selon l'évaluation des chercheurs.

Le profil d'innocuité d'ALUNBRIG dans l'essai ALTA-1L était généralement cohérent avec l'actuel résumé des caractéristiques du produit européen. Les événements indésirables apparus durant le traitement les plus communs de grade ≥3 dans le groupe ALUNBRIG étaient une élévation de la CPK (24,3%), une élévation de la lipase (14,0%) et l'hypertension (11,8%); et l'élévation de l'ALT (10,2%), de l'AST (6,6%) et de la lipase (6,6%) dans le groupe crizotinib.

Cette décision de l'Agence européenne des médicaments signifie qu'ALUNBRIG est désormais approuvé pour une mise sur le marché de cette indication dans tous les États membres de l'Union européenne, en plus de la Norvège, du Liechtenstein et de l'Islande. Pour de plus amples renseignements sur cette décision, veuillez visiter le site de l'EMA à l'adresse: www.ema.europa.eu/ema.

À propos de l'essai ALTA-1L

L'essai ALTA-1L (ALK in Lung Cancer Trial of BrigAtinib in 1st Line) de Phase 3 sur ALUNBRIG chez les adultes est une étude mondiale en cours, randomisée, ouverte, comparative et multicentrique, portant sur 275 patients (ALUNBRIG, n=137, crizotinib, n=138) atteints d'un CPNPC ALK+ localement avancé ou métastatique encore jamais traités par un inhibiteur de l'ALK. Les patients ont reçu soit 180 mg d’ALUNBRIG une fois par jour avec une phase préparatoire de sept jours à 90 mg une fois par jour, soit 250 mg de crizotinib deux fois par jour.

L'âge médian était de 58 ans dans le groupe ALUNBRIG et de 60 ans dans le groupe crizotinib. Vingt-neuf pour cent des patients présentaient des métastases cérébrales au niveau de base dans le groupe ALUNBRIG, et 30% dans le groupe crizotinib. Vingt-six pour cent des patients avaient déjà suivi une chimiothérapie pour une maladie en phase avancée ou métastatique dans le groupe ALUNBRIG, contre 27% dans le groupe crizotinib.

La survie sans progression (SSP), évaluée en aveugle par un comité d'examen indépendant, était le critère d’évaluation principal. Les critères d’évaluation secondaires incluaient le taux de réponse objective (TRO) selon RECIST v1.1, le TRO intracrânien, la SSP intracrânienne, la survie globale (SG), l'innocuité et la tolérabilité.

Le profil d'innocuité d'ALUNBRIG dans l'essai ALTA-1L était généralement similaire au Résumé des caractéristiques du produit (RCP) pour l’Europe.

À propos d'ALUNBRIG® (brigatinib)

ALUNBRIG est un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) de nouvelle génération, puissant et sélectif, conçu pour cibler et inhiber les altérations génétiques de la kinase du lymphome anaplasique (ALK). En avril 2017, ALUNBRIG a reçu une autorisation accélérée de l’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA) pour le traitement des patients atteints d’un CPNPC métastatique ALK+ ayant vu leur maladie progresser en prenant du crizotinib ou qui sont intolérants à celui-ci. Cette indication est approuvée dans le cadre de l’autorisation accélérée sur la base du taux de réponse de la tumeur et de la durée de la réponse. Le maintien de l’autorisation pour cette indication peut être soumis à une vérification et à la description des bénéfices cliniques dans le cadre d’un essai confirmatoire.

ALUNBRIG est actuellement approuvé dans plus de 40 pays, notamment aux États-Unis, au Canada et dans l'Union européenne, pour le traitement des patients atteints d'un CPNPC métastatique ALK+ pour lesquels la maladie s'est aggravée durant le traitement par crizotinib ou qui ne peuvent tolérer la prise de crizotinib.

ALUNBRIG a reçu la désignation de traitement révolutionnaire de la FDA pour le traitement des patients atteints d'un CPNPC ALK+ dont les tumeurs sont résistantes au crizotinib, et a reçu la désignation de médicament orphelin de la FDA pour le traitement des CPNPC ALK+, ROS1+ et EGFR+.

À propos du CPNPC ALK+

Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) est la forme la plus commune de cancer du poumon, représentant environ 85% des 1,8 million de nouveaux cas de cancer du poumon diagnostiqués chaque année dans le monde, selon l'Organisation mondiale de la santé.1,2 Des études génétiques indiquent que les réarrangements chromosomiques de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) sont des éléments clés dans un sous-groupe de patients atteints de CPNPC.3 Entre trois et cinq pour cent des patients atteints d'un CPNPC métastatique présentent un réarrangement du gène ALK .4,5,6

Takeda s’est engagée à poursuivre ses efforts de recherche et développement pour le CPNPC en vue d’améliorer la vie des quelques 40 000 patients diagnostiqués avec cette forme grave et rare de cancer du poumon chaque année dans le monde.7

Engagement de Takeda dans le domaine du cancer du poumon

Takeda s'engage à diversifier les options thérapeutiques contre le CPNPC ALK+ et le CPNPC avec mutation de l’EGFR/HER2. Nos programmes exhaustifs comprennent les essais cliniques suivants pour continuer à répondre aux besoins non satisfaits des personnes atteintes d'un cancer du poumon:

ALUNBRIG

  • Essai de Phase 1/2, visant à évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et l'activité antitumorale préliminaire d'ALUNBRIG. Cet essai a terminé son recrutement.
  • Essai pivot ALTA de Phase 2 évaluant l'efficacité et l'innocuité d'ALUNBRIG avec deux posologies chez les patients atteints d'un CPNPC ALK+ localement avancé ou métastatique ayant progressé durant le traitement au crizotinib. Cet essai a terminé son recrutement.
  • Essai ALTA-1L de Phase 3, mondial et randomisé, évaluant l'efficacité et l'innocuité d'ALUNBRIG en comparaison au crizotinib chez les patients atteints d'un CPNPC ALK+, localement avancé ou métastatique, n'ayant pas encore reçu de traitement avec un inhibiteur de l'ALK. Cet essai a terminé son recrutement.
  • Essai J-ALTA de Phase 2, à groupe unique et multicentrique, chez des patients japonais atteints d'un CPNPC ALK+, et ciblant les patients ayant présenté une progression de la maladie pendant la prise d'alectinib. Cet essai a terminé son recrutement.
  • Essai ALTA 2 de Phase 2, mondial et à groupe unique évaluant ALUNBRIG chez les patients atteints d'un CPNPC ALK+ avancé dont la maladie a progressé durant la prise d'alectinib ou de ceritinib. Cet essai a terminé son recrutement.
  • Essai ALTA 3 de Phase 3, mondial et randomisé, comparant l'efficacité et l'innocuité d'ALUNBRIG par rapport à l'alectinib chez les participants atteints d'un CPNPC ALK+ dont la maladie a progressé durant la prise de crizotinib. Cet essai est actuellement en phase de recrutement.

TAK-788, un inhibiteur sélectif des mutations de l’EGFR/HER2, actuellement en cours d'exploration pour les mutations d’insertion dans l'exon 20 de l'EGFR:

  • Étude de Phase 1/2 évaluant l'innocuité, la pharmacocinétique et l'activité antitumorale de TAK-788, un inhibiteur de l’EGFR/HER2, par voie orale chez les patients atteints d'un CPNPC. Cet essai a terminé son recrutement.
  • Groupe de prolongation pivot EXCLAIM de Phase 2 de l'essai de Phase 1/2, visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité de TAK-788 à une dose quotidienne unique de 160 mg chez les patients précédemment traités qui présentent des mutations d’insertion dans l'exon 20 de l’EGFR. Cet essai a terminé son recrutement.
  • Étude EXCLAIM 2 de Phase 3, mondiale et randomisée, évaluant l'efficacité de TAK-788 en tant que traitement de première intention en comparaison à une chimiothérapie en doublet à base de platine chez des patients naïfs de traitement atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique dont les tumeurs comportent des mutations d’insertion dans l'exon 20 de l'EGFR. Cet essai est actuellement en phase de recrutement.
  • Étude de Phase 1, ouverte, multicentrique et à dose croissante évaluant l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de TAK-788 chez des patients japonais atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique. Cet essai a terminé son recrutement.
  • Étude J-EXCLAIM de Phase 2, ouverte et multicentrique, évaluant l'efficacité de TAK-788 en tant que traitement de première intention chez des patients japonais atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique dont les tumeurs comportent des mutations d’insertion dans l'exon 20 de l'EGFR. Cet essai est actuellement en phase de recrutement.
  • Étude de Phase 1, ouverte, à deux périodes et séquence fixe, visant à caractériser l'interaction médicament-médicament entre TAK-788 et soit un puissant inhibiteur de cytochrome P-450 (CYP)3A, l’itraconazole (partie 1), soit un puissant inducteur du CYP3A, la rifampine (partie 2), chez des sujets adultes en bonne santé. Cet essai est actuellement en phase de recrutement.

Pour des renseignements supplémentaires relatifs aux essais cliniques sur ALUNBRIG et TAK-788, veuillez visiter www.clinicaltrials.gov.

INFORMATIONS IMPORTANTES RELATIVES À L’INNOCUITÉ D’ALUNBRIG® (brigatinib)

CONTRE-INDICATIONS

L'hypersensibilité à la substance active ou à tout excipient d'ALUNBRIG est contre-indiquée.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Réactions pulmonaires indésirables: des réactions indésirables graves, mettant en jeu le pronostic vital ou mortelles, y compris des réactions évoquant une maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumonite, sont survenues avec ALUNBRIG. La plupart des réactions pulmonaires indésirables ont été observées dans les sept premiers jours du traitement. Les réactions pulmonaires indésirables de grade 1-2 ont été résolues après interruption du traitement ou modification posologique. Un âge avancé et un intervalle plus court -moins de 7 jours) entre la dernière dose de crizotinib et la première dose d'ALUNBRIG ont été indépendamment associés à un taux accru de ces réactions pulmonaires indésirables. Ces facteurs doivent être pris en considération au moment de démarrer un traitement avec ALUNBRIG. Certains patients ont souffert de pneumonite plus tard durant le traitement avec ALUNBRIG. Surveiller l'apparition ou l'aggravation de symptômes respiratoires (ex., dyspnée, toux, etc.) durant la première semaine de traitement. Évaluer rapidement tout signe de pneumonite chez un patient présentant une aggravation des symptômes respiratoires. En cas de pneumonite suspectée, interrompre la prise d'ALUNBRIG, et rechercher d'autres éventuels symptômes (ex., embolie pulmonaire, progression tumorale, et pneumonie infectieuse).

Hypertension: des cas d'hypertension ont été signalés avec ALUNBRIG. Surveiller régulièrement la tension artérielle durant le traitement avec ALUNBRIG. Traiter l'hypertension conformément aux directives standard afin de contrôler la tension artérielle. Surveiller le rythme cardiaque plus fréquemment si l'administration concomitante d'un médicament connu pour causer une bradycardie ne peut être évitée. En cas d'hypertension grave (≥ Grade 3), interrompre la prise d'ALUNBRIG jusqu'à ce que l'hypertension reviennent au Grade 1 ou au niveau de base. La dose doit être modifiée en fonction.

Bradycardie: des cas de bradycardie ont été signalés avec ALUNBRIG. Procéder avec prudence lors de l'administration d'ALUNBRIG en combinaison avec d'autres agents connus pour causer une bradycardie. Surveiller régulièrement le rythme cardiaque et la pression artérielle. En cas de bradycardie symptomatique, arrêter l'administration d'ALUNBRIG et évaluer les médications concomitantes qui sont connues pour causer de la bradycardie. Si un médicament concomitant connu pour causer de la bradycardie est identifié et son administration interrompue ou ajustée, reprendre l'administration d'ALUNBRIG au même dosage après disparition de la bradycardie symptomatique; sinon, réduire la dose d'ALUNBRIG après disparition de la bradycardie symptomatique. Arrêter l'administration d'ALUNBRIG en cas de bradycardie potentiellement mortelle si aucun médicament contribuant concomitant n'est identifié ou en cas de récurrence.

Troubles visuels: des cas de troubles visuels ont été signalés avec ALUNBRIG. Conseiller aux patients de signaler tout symptôme visuel. Arrêter l'administration d'ALUNBRIG et demander une évaluation ophtalmologique pour les patients présentant des symptômes visuels nouveaux ou s'aggravant.

Élévation de la créatine phosphokinase (CPK): des cas d'élévation de la créatine phosphokinase ont été signalés avec ALUNBRIG. Conseiller aux patients de signaler toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée. Surveiller régulièrement les niveaux de CPK durant le traitement. Arrêter l'administration d'ALUNBRIG en cas d'élévation de la CPK de grade 3 ou 4. En fonction de la gravité de l'élévation de la CPK, et en cas d'association à une douleur ou faiblesse musculaire, le traitement au brigatinib doit être interrompu, et la dose modifiée en conséquence.

Élévation des enzymes pancréatiques: des élévations de l'amylase et de la lipase ont été signalées avec ALUNBRIG. Surveiller régulièrement la lipase et l'amylase. Arrêter l'administration d'ALUNBRIG en cas d'élévation des enzymes pancréatiques de grade 3 ou 4. En fonction de la gravité des anomalies de laboratoire, arrêter le traitement au brigatinib, et modifier le dosage en conséquence.

Hyperglycémie: des élévations du glucose sérique se sont produites chez des patients traités par ALUNBRIG. Évaluer la glycémie à jeun avant de commencer l'administration d'ALUNBRIG et la surveiller périodiquement par la suite. Débuter ou optimiser l'administration de médicaments anti-hyperglycémiques, en fonction des besoins. Si un contrôle de l’hyperglycémie ne peut être obtenu avec une gestion médicale optimale, arrêter l'administration d'ALUNBRIG jusqu'à obtention d'un contrôle approprié de l’hyperglycémie, puis envisager une réduction du dosage d'ALUNBRIG ou l'arrêt définitif du médicament.

Toxicité embryo-fœtale: sur la base de son mécanisme d'action et des résultats obtenus sur les animaux, ALUNBRIG peut nuire au fœtus en cas d'administration à la femme enceinte. Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation d'ALUNBRIG chez la femme enceinte. Informer les femmes enceintes du risque potentiel pour le fœtus. Conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception non hormonal efficace durant un traitement par ALUNBRIG, et pendant au moins 4 mois après l'administration de la dernière dose. Conseiller aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement, et pendant au moins 3 mois après l'administration de la dernière dose d'ALUNBRIG.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les réactions indésirables les plus communes (≥ 25%) signalées chez des patients traités par ALUNBRIG au dosage recommandé ont été les suivantes: élévation de l'AST, élévation de la CPK, hyperglycémie, élévation de la lipase, hyper-insulinémie, anémie, diarrhée, élévation de l'ALT, élévation de l'amylase, nausée, fatigue, hypophosphatémie, réduction du nombre de lymphocytes, toux, éruption cutanée, élévation de la de la phosphatase alcaline, élévation de l'APTT, myalgie, céphalée, hypertension, baisse de la numération leucocytaire, dyspnée et vomissements.

Mis à part les événements liés à la progression des néoplasmes, les réactions indésirables graves les plus communes (2%) signalées chez des patients traités par ALUNBRIG au dosage recommandé ont été la pneumonite, la pneumonie et la dyspnée.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Inhibiteurs du CYP3A: éviter l'administration concomitante d'ALUNBRIG et d'inhibiteurs puissants du CYP3A. Si l’administration concomitante d'un puissant inhibiteur du CYP3A ne peut être évitée, réduire la dose d'ALUNBRIG. Après l'arrêt de l'administration d'un puissant inhibiteur du CYP3A, reprendre la prise d'ALUNBRIG à la dose qui était tolérée avant l'administration du puissant inhibiteur du CYP3A. Aucun ajustement de la dose n'est requis pour ALUNBRIG en combinaison avec les inhibiteurs modérés du CYP3A. Surveiller de près les patients lorsqu'ALUNBRIG est co-administré avec des inhibiteurs modérés du CYP3A. Éviter les pamplemousses et le jus de pamplemousse car ils pourraient également augmenter les concentrations plasmatiques d'ALUNBRIG. Éviter l'administration concomitante d'ALUNBRIG et d'inhibiteurs modérés du CYP3A. Si l'administration concomitante d'un inhibiteur modéré du CYP3A ne peut être évitée, réduire la dose d'ALUNBRIG. Après l'arrêt de l'administration d'un inhibiteur modéré du CYP3A, reprendre la prise d'ALUNBRIG à la dose qui était tolérée avant l'administration de l'inhibiteur modérée du CYP3A.

Inhibiteurs du CYP2C8: aucun ajustement de la dose n'est requis pour ALUNBRIG en combinaison avec des inhibiteurs puissants du CYP2C8.

Inhibiteurs du P-gp et du BCRP: aucun ajustement de la dose n'est requis pour ALUNBRIG en combinaison avec des inhibiteurs du P-gp et du BCRP.

Inducteurs du CYP3A: éviter l'administration concomitante d'ALUNBRIG et d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A. Si l'administration concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A ne peut être évitée, la dose d'ALUNBRIG peut être augmentée par paliers de 30 mg après 7 jours de traitement avec la dose actuellement tolérée, jusqu'à un maximum de deux fois la dose qui était tolérée avant l'administration de l'inducteur modéré du CYP3A. Après l'arrêt de l'administration d'un inducteur modéré du CYP3A, reprendre l'administration d'ALUNBRIG à la dose qui était tolérée avant l'administration de l'inducteur modéré du CYP3A.

Substrats du CYP3A: aucune étude clinique sur l'interaction médicament-médicament avec des substrats sensibles du CYP3A n'a été réalisée. ALUNBRIG peut réduire les concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés et induire d'autres enzymes ou transporteurs (ex. CYP2C, P-gp).

Substrats de transporteur: ALUNBRIG inhibe le P-gp, BCRP, OCT1, MATE1, et MATE2K in vitro. La co-administration d'ALUNBRIG et de substrats de transporteur peut augmenter leurs concentrations plasmatiques. Surveiller de près les patients en cas de co-administration d'ALUNBRIG et de substrats de ces transporteurs dont l'indice thérapeutique est étroit (ex. digoxine, dabigatran, méthotrexate).

POPULATIONS SPÉCIFIQUES DE PATIENTS

Femmes en âge de procréer/Contraception masculine et féminine: conseiller aux femmes en âge de procréer de ne pas tomber enceinte et conseiller aux hommes de ne pas concevoir d'enfant durant un traitement par ALUNBRIG. Conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser un contraceptif non hormonal efficace durant le traitement par ALUNBRIG et pendant au moins 4 mois après la dernière dose. Conseiller aux hommes ayant des partenaires en âge de procréer d'utiliser un contraceptif efficace durant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose d'ALUNBRIG.

Grossesse: ALUNBRIG peut nuire au fœtus. Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation d'ALUNBRIG chez la femme enceinte. ALUNBRIG ne doit pas être utilisé durant la grossesse sauf si la condition clinique de la mère nécessite un traitement. En cas d'utilisation durant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise d'ALUNBRIG, informer la patiente du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement: il n'existe aucune donnée sur la sécrétion d'ALUNBRIG dans le lait maternel. Conseiller aux femmes allaitantes de ne pas allaiter pendant un traitement par ALUNBRIG.

Stérilité: ALUNBRIG peut provoquer une réduction de la fertilité chez les hommes.

Utilisation gériatrique: les données limitées sur l'innocuité et l'efficacité d'ALUNBRIG chez les patients âgés de 65 ans et plus suggèrent qu'un ajustement de la dose n'est pas nécessaire chez les patients âgés. Aucune donnée n’est disponible pour les patients de plus de 85 ans.

Insuffisance hépatique: aucun ajustement de la dose d'ALUNBRIG n'est nécessaire pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-Pugh classe B). Réduire la dose d'ALUNBRIG d'environ 50% (c'est-à-dire de 180 mg à 90 mg, ou de 90 mg à 60 mg) pour les patients atteints d'une insuffisance rénale grave.

Insuffisance rénale: aucun ajustement de la dose d'ALUNBRIG n'est nécessaire pour les patients souffrant d'insuffisance rénale légère ou modérée (taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≥ 30 ml/min). La dose de brigatinib doit être réduite d'environ 40% (c'est-à-dire de 180 mg à 120 mg, de 120 mg à 90 mg, ou de 90 mg à 60 mg) pour les patients atteints d'une insuffisante hépatique grave (Child-Pugh classe C).

Utilisation pédiatrique: l'innocuité et l'efficacité d'ALUNBRIG chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Informations posologiques pour les États-Unis: https://www.alunbrig.com/assets/pi.pdf

Résumé des caractéristiques du produit pour l'Union européenne:https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/alunbrig

Monographie du produit pour le Canada: https://www.takeda.com/siteassets/en-ca/home/what-we-do/our-medicines/product-monographs/alunbrig/alunbrig-pm-en.pdf

INFORMATIONS IMPORTANTES RELATIVES À L’INNOCUITÉ D'ALUNBRIG (ÉTATS-UNIS)

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumonite: des réactions indésirables graves, mettant en jeu le pronostic vital ou mortelles, de nature pulmonaire et évoquant une maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumonite, sont survenues avec ALUNBRIG. Dans l’essai ALTA (ALTA), une MPI/pneumonite est survenue chez 3,7% des patients dans le groupe à 90 mg (dose quotidienne unique de 90 mg) et chez 9,1% des patients dans le groupe 90→180 mg (dose quotidienne unique de 180 mg après une période préparatoire de sept jours à 90 mg en dose quotidienne unique). Des réactions indésirables évoquant une possible MPI/pneumopathie sont survenues précocement (dans un délai de 9 jours après avoir commencé la prise d’ALUNBRIG; délai d’apparition médian de 2 jours) chez 6,4% des patients, des réactions de grade 3 ou 4 survenant chez 2,7% d’entre eux. Surveiller l’apparition ou l’aggravation de symptômes respiratoires (par ex. dyspnée, toux, etc.), en particulier durant la première semaine de prise d’ALUNBRIG. Ne pas administrer ALUNBRIG à un patient présentant des symptômes respiratoires nouveaux ou s'aggravant, et évaluer rapidement pour détecter une éventuelle MPI/pneumopathie ou d'autres causes de symptômes respiratoires (per ex. embolie pulmonaire, progression tumorale ou pneumonie infectieuse). Pour une MPI/pneumopathie de grade 1 ou 2, vous pouvez soit reprendre l'administration d'ALUNBRIG en réduisant la dose après récupération jusqu'au niveau de base, soit arrêter définitivement l'administration du médicament. Arrêter définitivement l'administration d'ALUNBRIG en cas de MPI/pneumopathie de grade 3 ou 4, ou de réapparition d’une MPI/pneumonite de grade 1 ou 2.

Hypertension: durant l'essai ALTA, une hypertension a été signalée chez 11% des patients du groupe à 90 mg ayant reçu ALUNBRIG et chez 21% des patients du groupe 90→180 mg. Une hypertension de grade 3 s'est produite chez 5,9% de l'ensemble des patients. Contrôler la tension artérielle avant un traitement par ALUNBRIG. Surveiller la tension artérielle après 2 semaines, puis au moins une fois par mois durant un traitement par ALUNBRIG. Arrêter l'administration d'ALUNBRIG en cas d'hypertension de grade 3 malgré un traitement antihypertenseur optimal. Après résolution ou retour à une gravité de grade 1, reprendre l'administration d'ALUNBRIG en réduisant la dose. Envisager un arrêt définitif du traitement par ALUNBRIG en cas d'hypertension de grade 4 ou de réapparition d'une hypertension de grade 3. Soyez prudent en cas d'administration d'ALUNBRIG en combinaison avec des agents antihypertenseurs causant une bradycardie.

Bradycardie: une bradycardie peut subvenir avec ALUNBRIG. Durant l'essai ALTA, des rythmes cardiaques inférieurs à 50 battements par minute se sont produits chez 5,7% des patients du groupe à 90 mg et chez 7,6% des patients du groupe 90→180 mg. Une bradycardie de grade 2 s'est produite chez 1 (0,9%) patient du groupe à 90 mg. Surveiller la fréquence cardiaque et la tension artérielle durant un traitement par ALUNBRIG. Surveiller plus fréquemment les patients si l'utilisation concomitante d'un médicament connu pour causer de la bradycardie ne peut être évitée. En cas de bradycardie symptomatique, arrêter l'administration d'ALUNBRIG et évaluer les médications concomitantes qui sont connues pour causer une bradycardie. Si un médicament concomitant connu pour causer une bradycardie est identifié et son administration interrompue ou ajustée, reprendre l'administration d'ALUNBRIG au même dosage après disparition de la bradycardie symptomatique; sinon, réduire la dose d'ALUNBRIG après disparition de la bradycardie symptomatique. Arrêter l'administration d'ALUNBRIG en cas de bradycardie potentiellement mortelle si aucun médicament contribuant concomitant n'est identifié.

Troubles visuels: durant l'essai ALTA, des réactions indésirables conduisant à des troubles visuels, notamment une vision floue, une diplopie et une acuité visuelle réduite, ont été signalées chez 7,3% des patients traités avec ALUNBRIG dans le groupe à 90 mg et chez 10% des patients dans le groupe 90→180 mg. Un œdème maculaire de grade 3 et une cataracte se sont produits chez un patient du groupe 90→180 mg dans chaque cas. Conseiller aux patients de signaler tout symptôme visuel. Arrêter l'administration d'ALUNBRIG et demander une évaluation ophtalmologique pour les patients présentant des symptômes visuels nouveaux ou s'aggravant, de grade 2 ou d'une gravité supérieure. Après retour des troubles visuels de grade 2 ou 3 au grade 1 ou au niveau de référence, reprendre l'administration d'ALUNBRIG en réduisant la dose. Arrêter définitivement le traitement par ALUNBRIG en cas de troubles visuels de grade 4.

Élévation de la créatine phosphokinase (CPK): durant l'essai ALTA, une élévation de la créatine phosphokinase (CPK) s'est produite chez 27% des patients recevant ALUNBRIG dans le groupe à 90 mg et chez 48% des patients dans le groupe 90→180 mg. L'incidence de l'élévation de la CPK de grade 3 ou 4 était de 2,8% dans le groupe à 90 mg et de 12% dans le groupe 90→180 mg. Une réduction de dose en raison d'une élévation de la CPK a été effectuée chez 1,8% des patients dans le groupe à 90 mg et chez 4,5% de ceux du groupe 90→180 mg. Conseiller aux patients de signaler toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée. Surveiller les niveaux de CPK durant un traitement par ALUNBRIG. Arrêter l'administration d'ALUNBRIG en cas d'élévation de la CPK de grade 3 ou 4. Après résolution ou retour au grade 1 ou au niveau de référence, reprendre l'administration d'ALUNBRIG à la même dose ou à une dose réduite.

Élévation des enzymes pancréatiques: durant l'essai ALTA, une élévation de l'amylase s'est produite chez 27% des patients du groupe à 90 mg et chez 39% des patients du groupe 90→180 mg. Une élévation de la lipase s'est produite chez 21% des patients du groupe à 90 mg et chez 45% des patients du groupe 90→180 mg. Une élévation de l'amylase de grade 3 ou 4 s'est produite chez 3,7% des patients du groupe à 90 mg et chez 2,7% des patients du groupe 90→180 mg. Une élévation de la lipase de grade 3 ou 4 s'est produite chez 4,6% des patients du groupe à 90 mg et chez 5,5% des patients du groupe 90→180 mg. Surveiller la lipase et l'amylase durant un traitement par ALUNBRIG. Arrêter l'administration d'ALUNBRIG en cas d'élévation des enzymes pancréatiques de grade 3 ou 4. Après résolution ou retour au grade 1 ou au niveau de référence, reprendre l'administration d'ALUNBRIG à la même dose ou à une dose réduite.

Hyperglycémie: durant l'essai ALTA, 43% des patients ayant reçu ALUNBRIG ont souffert d'une hyperglycémie nouvelle ou s’aggravant. Une hyperglycémie de grade 3, basée sur une évaluation en laboratoire des niveaux de glycémie à jeun, s'est produite chez 3,7% des patients. Deux patients sur 20 (10%) atteints de diabète ou d'intolérance au glucose au départ ont eu besoin de commencer une insulinothérapie durant l'administration d'ALUNBRIG. Évaluer la glycémie à jeun avant de commencer l'administration d'ALUNBRIG et la surveiller périodiquement par la suite. Débuter ou optimiser l'administration de médicaments anti-hyperglycémiques, en fonction des besoins. Si un contrôle approprié de l’hyperglycémie ne peut être obtenu avec une gestion médicale optimale, arrêter l'administration d'ALUNBRIG jusqu'à obtention d'un contrôle approprié de l’hyperglycémie, et envisager une réduction du dosage d'ALUNBRIG ou l'arrêt définitif du médicament.

Toxicité embryo-fœtale: compte tenu de son mécanisme d'action et des résultats obtenus sur les animaux, ALUNBRIG peut nuire au fœtus en cas d'administration à la femme enceinte. Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation d'ALUNBRIG chez la femme enceinte. Informer les femmes enceintes du risque potentiel pour le fœtus. Conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception non hormonal efficace durant un traitement par ALUNBRIG, et pendant au moins 4 mois après l'administration de la dernière dose. Conseiller aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement, et pendant au moins 3 mois après l'administration de la dernière dose d'ALUNBRIG.

EFFETS INDÉSIRABLES

Des réactions indésirables graves se sont produites chez 38% des patients dans le groupe à 90 mg et chez 40% des patients dans le groupe 90→180 mg. Les réactions indésirables graves les plus courantes ont été la pneumonie (5,5% au total, 3,7% dans le groupe à 90 mg et 7,3% dans le groupe 90→180 mg) et la MPI/pneumonite (4,6% au total, 1,8% dans le groupe à 90 mg et 7,3% dans le groupe 90→180 mg). Des réactions indésirables mortelles se sont produites chez 3,7% des patients et ont pris les formes suivantes: une pneumonie (2 patients), un décès soudain, une dyspnée, une insuffisance respiratoire, une embolie pulmonaire, une méningite bactérienne et une infection urinaire (1 patient pour chaque affection).

Les réactions indésirables les plus communes (≥25%) dans le groupe à 90 mg ont été les nausées (33%), la fatigue (29%), les céphalées (28%) et la dyspnée (27%) et, dans le groupe 90→180 mg, les nausées (40%), la diarrhée (38%), la fatigue (36%), la toux (34%) et les céphalées (27%).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Inhibiteurs du CYP3A: éviter l'administration concomitante d'ALUNBRIG et d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A. Éviter les pamplemousses et le jus de pamplemousse car ils pourraient également augmenter les concentrations plasmatiques de brigatinib. Si l'administration concomitante d'un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A ne peut être évitée, réduire la dose d'ALUNBRIG.

Inducteurs du CYP3A: éviter l'administration concomitante d'ALUNBRIG et d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A. Si l'administration concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A ne peut être évitée, augmenter la dose d'ALUNBRIG.

Substrats du CYP3A: l’administration concomitante d'ALUNBRIG et de substrats sensibles du CYP3A, y compris des contraceptifs hormonaux, peut provoquer une réduction des concentrations et une perte d'efficacité des substrats sensibles du CYP3A.

UTILISATION DANS DES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

Grossesse: ALUNBRIG peut nuire au fœtus. Informer les femmes en âge de procréer du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement: il n'existe aucune donnée sur la sécrétion de brigatinib dans le lait maternel ni sur ses effets sur le nourrisson allaité ou la production de lait. En raison du risque d'effets indésirables chez les nourrissons allaités, il faut conseiller aux femmes allaitantes de ne pas allaiter pendant un traitement par ALUNBRIG.

Femmes et hommes en âge de procréer:

Test de grossesse: confirmer une éventuelle grossesse chez les femmes en âge de procréer avant de débuter un traitement par ALUNBRIG.

Contraception: conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception non hormonal efficace durant un traitement par ALUNBRIG, et pendant au moins 4 mois après l'administration de la dernière dose. Conseiller aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception efficace durant un traitement par ALUNBRIG, et pendant au moins 3 mois après l'administration de la dernière dose.

Stérilité: ALUNBRIG peut provoquer une réduction de la fertilité chez les hommes.

Utilisation pédiatrique: l'innocuité et l'efficacité d'ALUNBRIG chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique: les études cliniques sur ALUNBRIG ne comprenaient pas un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans ou plus pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes.

Insuffisance hépatique ou rénale: aucun ajustement de la dose n'est recommandé pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée ou une insuffisance rénale légère ou modérée. Réduire la dose d'ALUNBRIG pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance rénale sévère.

Veuillez consulter les informations de prescription complètes d’ALUNBRIG pour les États-Unis sur le site www.ALUNBRIG.com

L'engagement de Takeda en oncologie

Notre principale mission en R&D est de fournir de nouveaux médicaments aux patients atteints de cancer dans le monde entier grâce à notre engagement à l'égard de la science, à l'innovation révolutionnaire et à notre passion pour l'amélioration de la vie des patients. Que ce soit avec nos thérapies d'hématologie, notre solide portefeuille de projets, ou nos médicaments contre les tumeurs solides, nous cherchons à rester à la fois innovants et compétitifs pour fournir aux patients les traitements dont ils ont besoin. Pour plus d'information, veuillez consulter le site www.takedaoncology.com.

À propos de Takeda Pharmaceutical Company Limited

Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502/NYSE:TAK) est un leader biopharmaceutique mondial, axé sur la R&D et fondé sur des valeurs ayant son siège social au Japon, qui s'engage à améliorer la santé et l'avenir des patients en traduisant la science en médicaments très innovants. Takeda concentre ses efforts de R&D sur quatre domaines thérapeutiques: l’oncologie, les maladies rares, les neurosciences et la gastroentérologie (GI). Nous réalisons par ailleurs des investissements de R&D ciblés dans les thérapies dérivées du plasma et les vaccins. Nous nous concentrons sur le développement de médicaments très innovants qui contribuent à faire une différence dans la vie des personnes en repoussant les limites des nouvelles options de traitement et en tirant profit de notre moteur de R&D collaboratif perfectionné et de nos capacités pour créer un robuste pipeline aux modalités diverses. Nos employés s'engagent à améliorer la qualité de vie des patients et à travailler avec nos partenaires dans le secteur de la santé dans environ 80 pays.

Pour de plus amples renseignements, veuillez visiter https://www.takeda.com.

Avis important

Aux fins du présent avis, le terme « communiqué de presse » désigne le présent document, toute présentation orale, toute séance de questions-réponses, et tout matériel écrit ou oral, discutés ou distribués par Takeda Pharmaceutical Company Limited (« Takeda ») et ayant trait au présent communiqué. Le présent communiqué (y compris tout compte-rendu oral et toute séance de questions et réponses en connexion avec ce dernier) n’est pas censé constituer, représenter ou faire partie et ne constitue pas, ne représente pas ni ne fait partie d’une quelconque offre, invitation ou sollicitation d’offre d’achat, d’acquisition, de souscription, d’échange, de vente ou de cession de valeurs mobilières ou la sollicitation d’un vote ou d’une approbation dans une juridiction quelconque. Aucune action ou autre valeur mobilière n’est offerte au public par le biais du présent communiqué. Aucune offre de valeurs mobilières ne sera faite aux États-Unis, sauf dans le cas d’un enregistrement en vertu de la U.S. Securities Act de 1933, et ses amendements, ou d’une dispense de celle-ci. Le présent communiqué de presse (ainsi que les autres informations pouvant être fournies au destinataire) est fourni à condition d'être utilisé par le destinataire uniquement à des fins d’information (et non pour l’évaluation d’un investissement, d’une acquisition, d’une cession ou de toute autre transaction). Tout manquement à ces restrictions pourra constituer une violation des lois applicables sur les valeurs mobilières.

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Énoncés prospectifs

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2 American Cancer Society. What is Non-Small Cell Lung Cancer? https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/what-is-non-small-cell-lung-cancer.html. Consulté le 11 mai 2019.
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