Mirum Pharmaceuticals, Inc. et Incyte ont annoncé les résultats pivots de phase 2 de la cohorte 1 de l'étude PROGRESS évaluant le zilurgisertib, un inhibiteur oral expérimental de la kinase 2 de type récepteur de l'activine (ALK2), chez des adolescents et des adultes (âgés de 12 ans et plus) atteints de fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP). Les résultats de la cohorte 1 de l'étude PROGRESS ont démontré un effet thérapeutique constant à travers les mesures de l'activité de la maladie et de sa durabilité jusqu'à la 48e semaine. Au cours de la phase d'extension en ouvert, aucune nouvelle lésion d'ossification hétérotopique (OH) n'a été observée chez les patients ayant continué à recevoir du zilurgisertib, ni chez les patients sous placebo ayant basculé vers le traitement actif à la 24e semaine.

La cohorte 1 de l'étude PROGRESS a évalué le zilurgisertib à raison de 100 mg une fois par jour chez 63 adolescents et adultes (âgés de 12 ans et plus) atteints de FOP. Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit le zilurgisertib (n=32), soit un placebo (n=31) pendant une période de 24 semaines en double aveugle contrôlée par placebo, suivie d'une période d'extension en ouvert. Les données démographiques de base et les caractéristiques de la maladie étaient globalement équilibrées entre les groupes de traitement, avec un âge moyen d'environ 21 ans et des signes d'activité récente de la maladie avant l'inclusion.

Au total, 61 patients disposaient de données de scanner corporel complet à 48 semaines au moment de l'analyse de l'extension en ouvert. Les principaux résultats d'efficacité incluent : une proportion moindre de patients sous zilurgisertib ayant développé de nouvelles lésions d'OH à la 24e semaine, soit une réduction de 81 % par rapport au placebo (p=0,0986). Une réduction de 99,9 % du volume total des nouvelles lésions d'OH a été enregistrée chez les patients recevant le zilurgisertib par rapport au placebo à la 24e semaine.

Nombre (%) de patients ayant développé de nouvelles lésions d'OH : Zilurgisertib (ZGB) (n=32) Semaine 24 : 1 (3,1), Placebo (n=31) Semaine 24 : 5 (16,7), soit une réduction de 81 % par rapport au placebo. Aucun patient présentant de nouvelles lésions d'OH n'a été observé à la 48e semaine (n=61). Nombre total moyen (écart-type) de nouvelles lésions d'OH : 0,06 (0,35) pour le ZGB, 0,23 (0,63) pour le placebo. Moins de nouvelles lésions par rapport au placebo, aucune nouvelle lésion observée à la 48e semaine (n=61). Volume moyen (écart-type) des nouvelles lésions, en cm³ : 0,003 (0,02) pour le ZGB, 6,57 (20,70) pour le placebo, soit une réduction de 99,9 % par rapport au placebo. Aucune nouvelle lésion observée à la 48e semaine (n=61).

Variation moyenne (écart-type) du volume total des lésions, en cm³ : -3,24 (19,86) pour le ZGB, 24,64 (51,94) pour le placebo. Réduction constatée contre une augmentation sous placebo. La réduction s'est poursuivie après la 24e semaine : -6,37 (19,43) pour le ZGB (n=32), -5,32 (20,91) pour le groupe ayant basculé vers le traitement actif (n=29). Nombre moyen (écart-type) de nouvelles poussées (annualisé) : 2,34 (6,06) pour le ZGB, 4,55 (7,71) pour le placebo. Activité inflammatoire plus faible par rapport au placebo, maintenue à un niveau bas : 1,01 (3,26) pour le ZGB (n=32), 1,22 (2,54) pour le groupe de bascule (n=30). Le zilurgisertib a été généralement bien toléré pendant la période de 24 semaines contrôlée par placebo.

Les données ont montré que : la plupart des événements indésirables étaient de sévérité légère ou modérée. Aucun événement indésirable n'a entraîné l'arrêt du traitement ou une réduction de la dose. Les événements indésirables graves et les événements de grade ≥3 sont survenus à des taux faibles dans les deux groupes de traitement.

Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant le zilurgisertib étaient les poussées de FOP ou les douleurs liées à la maladie (25 %), les céphalées (21,9 %), les infections des voies respiratoires supérieures (21,9 %), les arthralgies (18,8 %), l'épistaxis (12,5 %) et les nausées (12,5 %). La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a accepté la demande de mise sur le marché (NDA) pour le zilurgisertib dans le traitement de la FOP chez les patients de 12 ans et plus, et lui a accordé un examen prioritaire. La date d'action cible fixée par la Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) pour le zilurgisertib est le 26 septembre 2026.

Le zilurgisertib est une petite molécule expérimentale, administrée par voie orale, agissant comme inhibiteur de la kinase 2 de type récepteur de l'activine (ALK2), en développement pour le traitement de la fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP). Le zilurgisertib est conçu pour inhiber le récepteur ALK2, qui est anormalement actif chez la plupart des patients atteints de FOP et entraîne la formation d'os dans les tissus mous, un processus connu sous le nom d'ossification hétérotopique (OH). La FOP est une maladie génétique ultra-rare qui touche environ 300 patients aux États-Unis et 900 dans le monde, le diagnostic intervenant généralement dans la petite enfance.

Le zilurgisertib a été évalué dans l'étude pivot de phase 2 PROGRESS, qui a servi de base à la demande de mise sur le marché (NDA). La FDA a accepté la NDA pour le zilurgisertib dans la FOP sous le régime de l'examen prioritaire, avec une échéance PDUFA fixée au 26 septembre 2026. Mirum Pharmaceuticals, Inc. a obtenu la licence du zilurgisertib auprès d'Incyte pour son développement et sa commercialisation à l'échelle mondiale.

PROGRESS est une étude mondiale de phase 2, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, évaluant l'efficacité et la sécurité du zilurgisertib chez les patients atteints de fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP). La cohorte 1 de l'étude PROGRESS a inclus des patients âgés de 12 ans et plus, randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir 100 mg de zilurgisertib une fois par jour ou un placebo pendant une période de traitement en double aveugle de 24 semaines, suivie d'une extension en ouvert. D'autres cohortes de l'étude PROGRESS évalueront l'efficacité et la sécurité du zilurgisertib chez des patients âgés de 6 ans et plus.