4D Molecular Therapeutics, Inc. a annoncé les données cliniques intermédiaires de la cohorte 1 de l'essai clinique de phase 1/2 du 4D-150 intravitréen pour la DMLA humide. Les données portaient sur l'innocuité, la tolérabilité, l'expression du transgène aflibercept et l'activité clinique anti-VEGF du médicament génétique 4D-150 chez les patients inscrits dans la cohorte 1 (n=5 ; 3E10 vg/oeil) ; la date limite des données était le 13 octobre 2022. 4D Molecular Therapeutics organisera une conférence téléphonique le 14 novembre 2022 à 8h00 HNE pour discuter des données cliniques intermédiaires.

Contexte du 4D-150 : Le produit candidat 4D-150 comprend une charge utile transgénique double, exprimant aflibercept et un ARNi anti-VEGF-C, et le vecteur propriétaire R100 pour une administration intravitréenne à faible dose. Le R100 a été inventé chez 4DMT grâce à la technologie primée par le prix Nobel, l'évolution dirigée (plateforme Therapeutic Vector Evolution), pour l'administration intravitréenne, la pénétration à travers la barrière de la membrane limitante interne, et la transduction efficace et l'expression du transgène dans les cellules rétiniennes dans une large distribution à travers toute la rétine. Conception de l'essai clinique de phase 1/2 avec le 4D-150 en intravitréen chez les patients atteints de DMLA humide : Cet essai clinique de phase 1/2 consiste en une étape d'exploration de la dose suivie d'une étape de phase 2 randomisée dans laquelle les patients seront randomisés pour recevoir l'un des deux niveaux de dose de 4D-150 par rapport à l'aflibercept dans un rapport 2:2:1 (n=50 patients).

L'étape d'exploration de la dose est maintenant terminée avec trois cohortes inscrites (5 patients dans chaque cohorte ; 15 patients au total) et les trois niveaux de dose ont été approuvés pour la sécurité par un comité de surveillance de la sécurité des données. Chaque patient a reçu une dose intravitréenne unique de 4D-150. Des corticostéroïdes topiques ont été administrés et réduits progressivement sur 20 semaines.

Les patients de la cohorte 1 ont reçu une dose intravitréenne de 4D-150 de 3E10 vg/oeil. Toutes les données ci-dessous sont à la date de clôture des données, le 13 octobre 2022. Résultats de sécurité clinique de la cohorte 1 : Le 4D-150 a été sûr et bien toléré jusqu'à présent, aucun événement indésirable grave ou toxicité limitant la dose n'ayant été signalé.

Aucune inflammation intraoculaire cliniquement significative, aucune endophtalmie, aucune vascularite rétinienne, aucune occlusion d'artère rétinienne, aucun épanchement choroïdien et aucune hypotonie n'ont été signalés à ce jour. Résultats cliniques des biomarqueurs de l'aflibercept de la cohorte 1 : L'expression de la protéine transgénique de l'aflibercept par le 4D-150 a été démontrée dans l'humeur aqueuse de l'œil 12 semaines après l'injection du 4D-150 dans tous les échantillons des patients évalués à ce jour (n=3). Chez les trois patients, les concentrations d'aflibercept se situaient dans une fourchette thérapeutiquement active.

Données sur l'activité clinique de la cohorte 1 : Le taux moyen annualisé d'injections d'anti-VEGF dans les 12 mois précédant le traitement au 4D-150 était de 11 dans la cohorte 1, ce qui indique qu'il s'agissait de patients ayant des besoins élevés et nécessitant des injections fréquentes. Après le traitement intravitréen au 4D-150, le taux annualisé d'injections anti-VEGF a été réduit de 96,7 %. 80 % des patients sont restés sans injection d'anti-VEGF, ce qui signifie qu'ils n'ont pas eu besoin d'injections supplémentaires d'aflibercept à ce jour, avec un suivi à ce jour de 40, 36, 32 ou 16 semaines.

Orientations futures pour le 4D-150 et le vecteur intravitréen R100 : La société prévoit de lancer le recrutement de la phase 2 randomisée de l'essai au premier trimestre 2023. Sur la base des données à ce jour, la société prévoit que les niveaux de dose à étudier seront de l'ordre de 3E10 à 1E10 vg/oeil. La société prévoit de publier des données cliniques supplémentaires provenant des trois cohortes d'exploration de dose de cet essai au deuxième trimestre 2023.

La société développe activement d'autres produits candidats en pipeline préclinique pour d'autres maladies de grand marché en utilisant le vecteur intravitréen R100. À propos de 4D-150 et de la DMLA humide : 4D-150 est composé d'un vecteur intravitréen ciblé et évolué, le R100, et d'une charge utile qui exprime l'aflibercept et un VEGF-C RNAi. Cette charge utile à double transgène inhibe 4 facteurs angiogéniques : VEGF A, B, C et PlGF.

Le 4D-150 est conçu pour une administration intravitréenne à faible dose. La DMLA humide est un type de dégénérescence maculaire où des vaisseaux sanguins anormaux (néovascularisation choroïdienne ou NVC) se développent dans la macula, la zone centrale de la rétine. En conséquence, la NVC provoque un gonflement et un œdème de la rétine, des saignements et des cicatrices, et entraîne une distorsion visuelle et une baisse de l'acuité.

La prolifération et la fuite de vaisseaux sanguins anormaux sont stimulées par le VEGF. Ce processus déforme et peut potentiellement détruire la vision centrale et peut évoluer vers la cécité sans traitement. À propos de 4DMT : 4DMT est une société biothérapeutique en phase clinique qui exploite la puissance de l'évolution dirigée pour des médicaments génétiques ciblés.

4DMT cherche à libérer tout le potentiel des médicaments génétiques en utilisant sa plateforme, Therapeutic Vector Evolution, qui combine la puissance de l'évolution dirigée avec environ un milliard de séquences synthétiques dérivées de la capside d'AAV pour inventer des vecteurs ciblés et évolués à utiliser dans les produits. La société se concentre initialement sur cinq produits en phase clinique dans trois domaines thérapeutiques pour des maladies rares et de grand marché : ophtalmologie, cardiologie (y compris la maladie de Fabry) et pneumologie. Les vecteurs ciblés et évolués de 4DMT sont inventés dans le but d'être délivrés à des doses relativement faibles par des voies d'administration cliniquement courantes, bien tolérées et peu invasives, de transduire efficacement les cellules malades dans les tissus cibles, d'avoir une immunogénicité réduite et, le cas échéant, de présenter une résistance aux anticorps préexistants.

Les cinq produits candidats 4DMT en développement clinique sont : 4D-150 pour la DMLA humide et la DME, 4D-310 pour la maladie de Fabry, 4D-710 pour la mucoviscidose, 4D-125 pour la XLRP et 4D-110 pour la choroïdérémie. Les produits 4D-150, 4D-310, 4D-710, 4D-125 et 4D-110 sont en cours d'essais cliniques et n'ont pas encore été approuvés pour la commercialisation par la FDA américaine ou toute autre autorité réglementaire. Aucune déclaration n'est faite quant à la sécurité ou l'efficacité de 4D-150, 4D-310, 4D-710, 4D-125 et 4D-110 pour l'usage thérapeutique pour lequel ils sont étudiés.

4D Molecular Therapeutics, 4DMT, Therapeutic Vector Evolution, et le logo 4DMT sont des marques de commerce de 4DMT.