4D Molecular Therapeutics a annoncé des données provisoires actualisées sur la sécurité et l'efficacité des deux essais cliniques de phase 1/2 du 4D-310 INGLAXA pour la cardiomyopathie de la maladie de Fabry. Les trois patients avec un suivi de 12 mois ont démontré une amélioration de la contractilité cardiaque, de la capacité d'exercice et des critères d'évaluation de la qualité de vie. Le traitement a été généralement bien toléré, le SHUA aigu transitoire étant le seul événement indésirable significatif.

Suite à une enquête détaillée sur l'étiologie de l'aHUS, 4DMT s'engage avec la FDA à reprendre le recrutement sur la base de critères d'exclusion mis à jour et du régime immunosuppresseur très efficace rituximab/sirolimus. Les données seront également présentées lors du WORLDSymposiumo 2023 à Orlando, Floride, le 25 février 2023. Conception des essais cliniques de phase 1/2 d'INGLAXA : Essai d'escalade et d'expansion de dose évaluant une perfusion intraveineuse unique de 4D-310 dans une population large et diverse de patients atteints de la maladie de Fabry.

Patients traités dans trois régions géographiques : INGLAXA-1 (États-Unis) et INGLAXA-2 (Taïwan et Australie). Recrutement de six patients, chacun traité avec 1E13 vg/kg de 4D-310 et un régime immunosuppresseur corticostéroïde prophylactique. Évalué les critères cardiaques recommandés par la FDA pour l'essai pivot chez trois patients ayant terminé 12 mois de suivi (date limite du 5 décembre 2022), notamment Contractilité du ventricule gauche u Changement par rapport à la ligne de base à 12 mois de la déformation longitudinale globale à l'échocardiographie (GLS on ECHO).

Capacité d'exercice u Changement par rapport aux valeurs de base à 12 mois dans l'épreuve d'exercice cardio-pulmonaire (VO2 maximale par CPET). État de la qualité de vie u Changement par rapport aux valeurs initiales à 12 mois dans le questionnaire sur la cardiomyopathie de Kansas City (KCCQ). Biopsie cardiaque disponible chez un patient de l'essai INGLAXA-2.

Résultats cardiaques : Contractilité cardiaque (GLS) évaluée sur ECHO : amélioration significative chez 3 des 3 patients (GLS s'est aggravé sur l'étude de l'histoire naturelle de l'ERT). Capacité d'exercice (VO2 maximale) évaluée par CPET : amélioration significative chez 2 des 3 patients (aggravation lors de l'étude de l'historique naturel de l'ERT). Qualité de vie cardiaque (limitations physiques, symptômes) évaluée par le KCCQ : amélioration cliniquement significative chez 2 des 2 patients, et le troisième est resté stable à 100% (aucune possibilité d'amélioration par rapport à la ligne de base).

Biopsie cardiaque : tissu sain, pas d'inflammation et expression généralisée du transgène dans 50% des cardiomyocytes ; l'expression du transgène était hautement sélective pour les cardiomyocytes : 4,4 génomes/cardiomyocyte (qPCR) et 16,2 transcriptions d'ARN/cardiomyocyte (RT-qPCR). Sécurité et tolérabilité : Le traitement a été généralement bien toléré à l'exception de ce qui est indiqué ci-dessous : aucune toxicité hépatique, cardiaque ou DRG n'a été observée. SHUA aigu transitoire (n=3) : Apparition au 3e-7e jour ; résolution amorcée dans les 1-4 jours.

Effet de classe connu de l'AAV administré par voie IV en raison de la montée rapide des anticorps IgM anti-capside AAV, de la liaison de la capside et de l'activation de la voie du complément. L'investigation d'un seul patient atteint de SHA de grade 4 DLT a indiqué que l'activation de la voie du complément, qui entraîne le SHA, était présente avant l'administration du 4D-310. L'étude du SHUA associé à l'administration IV d'AAV et le développement de stratégies d'atténuation ont été menés en étroite collaboration avec des experts mondiaux en immunologie et en thérapie génique, notamment Paul J. Utz, M.D., professeur de médecine, d'immunologie et de rhumatologie à l'Université de Stanford ; Dimitris Mastellos, PhD, National Center for Research, Grèce ; et Barry Byrne, MD, PhD, Université de Floride.

Prochaines étapes pour le développement du 4D-310 : S'aligner avec la FDA sur le plan de levée de la suspension clinique et de reprise du recrutement suite à la modification du protocole, y compris ce qui suit : Mettre en œuvre un régime immunosuppresseur rituximab/sirolimus hautement efficace. Exclure les patients présentant une activation du complément avant le dosage. Poursuivre le suivi du protocole actuel pour les six patients enrôlés à ce jour, y compris les évaluations de l'efficacité cardiaque soutenant l'approbation réglementaire : VO2 maximale (CPET), qualité de vie (KCCQ) et fonction ventriculaire gauche (GLS sur ECHO).

Plans CMC de la phase 3, essais et conception des essais alignés avec la FDA. Fournir une mise à jour du programme dans la seconde moitié de 2023.