AB Science SA a annoncé qu'elle a reçu une lettre d'autorisation de la FDA (Investigational New Drug - IND) pour lancer une étude de phase III (AB21004) chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (AD) légère à modérée. Cette décision fait suite à des autorisations similaires reçues de plusieurs pays européens, dont l'Agence française du médicament (ANSM). L'étude AB21004 est une étude de phase 3 randomisée en double aveugle visant à évaluer la sécurité et l'efficacité du masitinib chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer légère à modérée, en tant que traitement d'appoint au traitement standard, aux inhibiteurs de la cholinestérase et/ou à la mémantine.

L'étude recrutera 600 patients dont le diagnostic clinique de la maladie d'Alzheimer légère et modérée a été confirmé, correspondant à un score au Mini Mental State Examination (MMSE) compris entre 14 et 25, inclus. L'objectif de l'étude AB21004 est de confirmer les résultats de la première étude de phase 2B/3, AB09004, qui a montré que le masitinib administré à la dose de 4,5 mg/kg/jour ralentissait significativement la détérioration cognitive par rapport au placebo et réduisait également la perte de capacité fonctionnelle dans les activités de la vie quotidienne dans la population ciblée de la MA. Le critère d'évaluation principal de l'étude AB21004 sera d'évaluer l'effet du masitinib sur le changement absolu par rapport à la ligne de base du score ADCS-ADL et de l'ADAS-Cog-11.

Le positionnement du masitinib est différent de celui des autres médicaments contre la maladie d'Alzheimer tels que lecanemab, aduhelm, donanemab et crenenzumab, qui ciblent les stades les plus précoces du continuum de la maladie d'Alzheimer, y compris la démence très légère, la maladie d'Alzheimer prodromique ou asymptomatique (c'est-à-dire MMSE>22 et jusqu'à 30, un score MMSE de 27-30 étant associé à une fonction cognitive normale). Le mécanisme d'action du masitinib est également différent de celui de nombreux autres médicaments en cours de développement pour la maladie d'Alzheimer et peut-être complémentaire dans le sens où le masitinib cible la microglie et les mastocytes pour produire un effet neuroprotecteur modifiant la maladie, alors que le lécanemab, l'aduhelm, le donanemab et le crenenzumab sont des anticorps anti-amyloïdes qui visent à éliminer les agrégats toxiques de bêta-amyloïde (Aß). En outre, le masitinib est une tyrosine kinase administrée par voie orale alors que les anticorps anti-amyloïdes susmentionnés sont administrés par injection.

À propos des résultats de la phase 2B/3 précédente AB09004 : L'étude AB09004 était le premier essai randomisé de phase 2B/3 réussi dans la maladie d'Alzheimer légère à modérée d'un médicament ciblant les cellules immunitaires innées du système neuroimmunitaire. Le masitinib à 4,5 mg/kg/jour a montré un bénéfice significatif par rapport au placebo selon l'analyse primaire, avec un profil de sécurité acceptable. L'analyse primaire de l'efficacité (basée sur des critères d'évaluation multiples, chacun testé à un niveau de signification de 2,5 %) était le changement moyen des moindres carrés entre le début de l'étude et la semaine 24, soit dans l'échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer en 11 points - sous-échelle cognitive (ADAS-cog), soit dans l'échelle d'inventaire des activités de la vie quotidienne de l'Alzheimer's Disease Cooperative Study (ADCS-ADL).

Les résultats ont montré que le masitinib peut générer un effet de traitement significatif par rapport au placebo dans le critère principal de changement par rapport à la ligne de base de l'ADAS-Cog, un instrument qui mesure l'effet sur la cognition et la mémoire. Plus précisément, le masitinib 4,5 mg/kg/jour (n=182) a montré un bénéfice significatif par rapport au placebo (n=176), avec un changement respectif de l'ADAS-cog par rapport à la ligne de base de -1,46 (représentant une amélioration globale de la cognition) contre +0,69 (représentant une détérioration cognitive accrue) ; une différence ADAS-cog correspondante entre les groupes de -2,15 (97,5%CI [-3,48, -0,81]), p=0,0003. On a également constaté que le masitinib générait une tendance non significative à l'amélioration de la fonction globale par rapport au placebo, mesurée par le score ADCS-ADL, un instrument qui évalue les soins personnels et les activités de la vie quotidienne.

Plus précisément, le masitinib 4,5 mg/kg/jour a montré un changement de l'ADCS-ADL par rapport à la ligne de base de +1,01 (représentant une amélioration fonctionnelle globale) contre -0,81 pour le placebo (représentant une détérioration fonctionnelle accrue) ; une différence entre les groupes ADCS-ADL correspondante de +1,82 (97,5%CI [(-0,15, 3,79]), p=0,038. La sécurité du masitinib en tant qu'adjuvant d'un inhibiteur de la cholinestérase et/ou de la mémantine était acceptable et conforme à son profil de tolérance connu. Il convient de noter que ce résultat s'inscrit dans le contexte d'une population relativement âgée (âge moyen d'environ 73 ans) présentant des comorbidités.

L'incidence des patients présentant au moins un événement indésirable (EI) lié au traitement après 24 semaines de traitement était de 87% pour le masitinib 4,5 mg/kg/jour contre 77,5% pour le groupe témoin placebo. Cela correspond à un ratio de taux d'incidence (masitinib/placebo) de 1,1. L'incidence des EI sévères pour le masitinib 4,5 mg/kg/jour était de 26,5% contre 19,3% pour le groupe contrôle placebo, ce qui correspond à un ratio de taux d'incidence de 1,4. A propos du mécanisme d'action du masitinib dans la maladie d'Alzheimer : Le masitinib (AB1010) est un inhibiteur oral de la tyrosine kinase qui a démontré une action neuroprotectrice dans les maladies neurodégénératives via l'inhibition de l'activité des mastocytes et de la microglie/macrophage, peut-être en faisant passer le système neuroimmunitaire d'un état neurotoxique à un état neuroprotecteur par le remodelage du microenvironnement neuronal. Les mastocytes, les macrophages et la microglie sont des types de cellules immunitaires innées présentes dans le système nerveux central, et pour lesquelles il existe un nombre croissant de preuves les impliquant dans la physiopathologie des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, les formes progressives de sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique (SLA).

La justification de l'utilisation du masitinib chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer est étayée par des preuves précliniques démontrant que l'action pharmacologique du masitinib sur les mastocytes peut restaurer les performances normales d'apprentissage spatial dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer et favorise la récupération des marqueurs synaptiques [1]. Malgré des décennies de recherches approfondies, l'écrasante majorité des essais sur l'homme (testant principalement des thérapeutiques à base d'amyloïdes) n'ont pas réussi à démontrer leur efficacité clinique. Cela souligne le besoin d'approches innovantes, non basées sur l'amyloïde, y compris des thérapies qui modulent la réponse neuro-immune dans la maladie d'Alzheimer, qui a été impliquée dans la pathophysiologie de la maladie [2u6].