Alnylam Pharmaceuticals, Inc. a annoncé des résultats positifs de l'étude de phase 3 APOLLO-B du patisiran, un ARNi thérapeutique expérimental en développement pour le traitement de l'amylose à médiation par la transthyrétine (ATTR) avec cardiomyopathie. Les résultats ont été présentés lors d'une session de clôture au 18e Symposium international sur l'amyloïdose (ISA). La société a précédemment annoncé des résultats de base positifs de l'étude APOLLO-B en août 2022.

L'étude de 12 mois a atteint son critère d'évaluation principal, patisiran ayant démontré un avantage statistiquement significatif et cliniquement significatif sur la capacité fonctionnelle, mesurée par le test de marche de 6 minutes (6-MWT), par rapport au placebo, avec une différence médiane de 14,7 mètres (valeur p de 0,0162) en faveur de patisiran. L'étude a également atteint son premier critère d'évaluation secondaire, démontrant un bénéfice statistiquement significatif et cliniquement significatif sur l'état de santé et la qualité de vie, tel que mesuré par le score du Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary (KCCQ-OS), par rapport au placebo avec une différence moyenne des moindres carrés (LS) de 3,7 points (valeur p de 0,0397) en faveur de patisiran. L'étude comprenait également d'autres critères d'évaluation secondaires des résultats composites.

Un résultat non significatif (valeur p de 0,0574) a été trouvé sur le critère composite de la mortalité toutes causes confondues, de la fréquence des événements cardiovasculaires et de la variation par rapport à la ligne de base de la 6-MWT sur 12 mois par rapport au placebo. Par conséquent, aucun test statistique formel n'a été effectué sur les deux derniers critères d'évaluation composites. Patisiran a également démontré un profil de sécurité et de tolérance encourageant chez les patients atteints d'amyloïdose ATTR avec cardiomyopathie.

Résultats de l'étude APOLLO-B : APOLLO-B est une étude mondiale multicentrique de phase 3, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, conçue et alimentée pour évaluer les effets du patisiran sur la capacité fonctionnelle et la qualité de vie des patients atteints d'amyloïdose ATTR avec cardiomyopathie. L'étude a recruté 360 patients adultes atteints d'amyloïdose ATTR (héréditaire ou de type sauvage) avec cardiomyopathie sur 69 sites dans 21 pays. Les patients ont été randomisés 1:1 pour recevoir 0,3 mg/kg de patisiran ou un placebo par voie intraveineuse toutes les trois semaines pendant une période de traitement de 12 mois.

Après 12 mois, tous les patients recevront du patisiran dans le cadre d'une extension ouverte. A 12 mois, les résultats de l'étude présentés sont les suivants : Pour 6-MWT, le changement médian entre le début de l'étude et le 12e mois était de -8,15 mètres pour le groupe patisiran et de -21,345 mètres pour le groupe placebo ; l'estimation de Hodges-Lehmann de la différence médiane était de 14,7 mètres (valeur p de 0,0162) en faveur de patisiran. Pour le KCCQ-OS, le changement moyen LS de la ligne de base au 12ème mois était de +0,300 pour le groupe patisiran et de -3,408 pour le groupe placebo, avec une différence moyenne LS de 3,7 points (valeur p de 0,0397) en faveur de patisiran.

Les critères d'évaluation des résultats composites secondaires ont été testés de manière hiérarchique ; cependant, les critères d'évaluation des résultats composites secondaires n'ont pas atteint la signification statistique. Un résultat non significatif (win ratio 1,27, IC 95 % : 0,99, 1,61 ; valeur p 0,0574) a été trouvé sur le critère composite secondaire de la mortalité toutes causes confondues, la fréquence des événements cardiovasculaires et le changement par rapport à la ligne de base de la 6-MWT sur 12 mois par rapport au placebo. Les deux derniers critères composites n'avaient pas la puissance nécessaire pour être statistiquement significatifs étant donné la taille de l'échantillon et la courte durée de l'étude — ; la mortalité toutes causes confondues et la fréquence des hospitalisations toutes causes confondues et des visites urgentes pour insuffisance cardiaque chez les patients qui n'étaient pas sous tafamidis au départ (rapport de risque (RR) 0,997, IC à 95% : 0,620, 1,602 ; valeur p nominale 0,9888), et dans la population globale de l'étude (RR 0,883, IC à 95% : 0,582, 1,341 ; valeur p nominale 0,5609).

L'analyse d'efficacité de la mortalité toutes causes confondues a exclu les décès dus à COVID-19 (1 patient patisiran) et a traité les transplantations cardiaques de la même manière que les décès (2 patients placebo), comme spécifié au préalable dans le plan d'analyse statistique. Selon cette définition, 4 décès (2,2%) ont été observés chez les patients traités par patisiran et 10 décès (5,6%) dans le groupe placebo. Patisiran a permis une réduction rapide et soutenue des niveaux de TTR sérique, avec une réduction moyenne en pourcentage par rapport à la ligne de base de la réduction de la TTR sérique de 87 % au mois 12. Un effet bénéfique sur le critère d'évaluation exploratoire, NT-proBNP, une mesure du stress cardiaque, a été observé dans le groupe patisiran par rapport au placebo.

La moyenne géométrique ajustée du changement de pli par rapport à la ligne de base au mois 12 du NT-proBNP était de 1,11 pour le groupe patisiran et de 1,38 pour le groupe placebo, indiquant une réduction de 20 % dans le bras patisiran par rapport au placebo (valeur p nominale de 1,825x10-5). Patisiran a également démontré un profil de sécurité et de tolérance encourageant, y compris aucun problème de sécurité cardiaque par rapport au placebo, pendant la période de traitement de 12 mois. La majorité des événements indésirables (EI) étaient de sévérité légère ou modérée.

Les EI liés au traitement survenus chez 5 % ou plus des patients du groupe patisiran et observés au moins 3 % plus souvent que dans le groupe placebo comprenaient des réactions liées à la perfusion (12,2 % contre 9,0 %), des arthralgies (7,7 % contre 4,5 %) et des spasmes musculaires (6,6 % contre 2,2 %). Dans l'analyse de la sécurité, 5 décès (2,8 %) ont été observés chez les patients traités par patisiran et 8 décès (4,5 %) dans le groupe placebo. Alnylam prévoit de déposer une demande supplémentaire de nouveau médicament (sNDA) pour le patisiran comme traitement potentiel de l'amylose ATTR avec cardiomyopathie aux États-Unis à la fin de 2022.

Des résultats supplémentaires de l'étude APOLLO-B seront présentés lors de la prochaine réunion annuelle de la Heart Failure Society of America (HFSA) qui se tiendra à Washington DC du 30 septembre au 3 octobre 2022.