Amoeba : Document d'information en vue de l'admission sur Euronext Growth de l'ensemble des actions ordinaires composant le capital de la société

Sommaire

2.Description de l'opération et des titres faisant l'objet de l'admission aux négociations

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2. Description de l'opération et des titres faisant l'objet de l'admission aux négociations sur le marché Euronext Growth Paris

2.1. Motivations de la demande de transfert

Ce projet de transfert des titres Amoeba d'Euronext Paris vers Euronext Growth Paris, vise à permettre à Amoeba d'être coté sur un marché plus approprié à la taille de l'entreprise. Le transfert sur Euronext Growth Paris devrait permettre de simplifier les contraintes administratives s'imposant

• Amoeba et de diminuer les coûts liés à la cotation, tout en lui permettant de continuer à bénéficier des attraits des marchés financiers.

2.2. Caractéristiques des actions de la Société

Nature et nombre de titres dont l'admission aux négociations est demandée

Les titres de la Société dont l'admission aux négociations sur Euronext Growth Paris est demandée sont les 14 898 389 actions existantes composant le capital social de la Société d'une valeur nominale de 0,02 euro chacune. Aucune action nouvelle ne sera émise dans le cadre de l'admission.

Libellé des actions : AMOEBA

Code ISIN : FR0011051598

Mnémonique : ALMIB

Secteur d'activité

Code NAF : 7219Z

Classification ICB : 1357 - Chimie de spécialité.

2.3. Calendrier du transfert de marché de cotation

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4. Situation de trésorerie au 31 mai 2020

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6.2. Communication Corporate (communiqué)

2020

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6.3. Information réglementée

La date de la 1ère assemblée générale annuelle d'actionnaire post candidature est prévue pour fin mai 2021.

2020

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ANNEXE I : Extrait du Document d'Enregistrement Universel 2019

AMOEBA

Société Anonyme au capital de 287 620,72 euros

Siège social : 38 Avenue des frères Montgolfier, 69680 Chassieu

R.C.S LYON 523 877 215

EXTRAIT DU DOCUMENT D'ENREGISTREMENT

UNIVERSEL

incluant le Rapport Financier Annuel

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TABLE DES MATIERES

1. Responsable du Document d'Enregistrement Universel 27
2. Attestation de la personne responsable 27

1.4 Nom, adresse, qualifications et intérêts potentiels des personnes intervenant en qualité d'experts 27

2. CONTROLEURS LEGAUX DES COMPTES 28

3.1.1 Le Groupe a procédé à une revue spécifique de son risque de liquidité et estime pouvoir faire face à ses échéances à venir sur les douze prochains mois

à la date d'enregistrement du Document d'Enregistrement Universel. La trésorie disponible au 31 mars 2020 permet à la Société de poursuivre ses activités jusqu'à fin août 2021 sous condition de l'approbation par

3.1.2 Le Groupe est exposé à un risque de liquidité lié aux financements existants à court et moyen terme, notamment au prêt (d'un montant en total, intérêts courus compris de 7,3 millions d'euros au 31 décembre 2019), assorti d'un covenant financier à respecter, contracté auprès de la BEI, ou planifiés du

Groupe, comme l'émission d'OCA soumise à l'approbation de l'AG du 13 mars

3.1.3 La propagation du Covid-19 pourrait ralentir ou arrêter les activités du

3.1.4 Depuis sa création, la Société n'a constaté que des pertes au titre de ces exercices comptables, situation qui devrait perdurer voire s'aggraver, car le groupe devra investir significativement au cours des prochaines années dans

3.2.1 L'activité de la Société est règlementée. La commercialisation des produits biocides et fongicides développés par le Groupe dans un territoire est soumise à l'obtention préalable, et incertaine à ce stade, d'une autorisation

3.2.2 Risques relatifs à l'existence de technologies alternatives et l'apparition de nouvelles technologies, qui pourraient être développées par des concurrents

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3.2.3 Risques de dépendance vis-à-vis de dirigeants et salariés clés pour la poursuite du développement des produits biocides et fongicides et des

3.2.4 Si une autorisation de mise sur le marché était obtenue par la Société, la commercialisation de la substance pourrait être interdite par la suite. La règlementation applicable aux produits biocides et fongicides développés par le Groupe, des modifications de cette règlementation et/ou de nouvelles contraintes règlementaires pourraient empêcher la commercialisation des

3.3.1 La Société poursuit des processus de demande d'autorisation de commercialisation de ses produits biocides et fongicides en Europe et en Amérique du Nord. La commercialisation elle-même de ces produits peut

3.3.2 Le Groupe pourrait ne pas être en mesure de développer ni d'animer un réseau de distributeurs suffisant et nécessaire en adéquation avec ses conditions d'expansion envisagées. La Société a signé des contrats de distributions pour son produit biocide mais la pleine exécution de ces contrats est soumise à l'obtention préalable d'autorisations de

3.3.3 Si une autorisation de commercialisation était obtenue, le développement du Groupe dépendra pour partie du rythme d'adhésion des industriels et des traiteurs d'eau à son biocide biologique pour le traitement de l'eau et des agriculteurs à son agent de biocontrôle pour la prévention des maladies des

3.3.4 Le Groupe pourrait, s'il obtient des autorisations de commercialisation, se retrouver en situation de dépendance vis-à-vis du nombre de produits

3.4.1 Le site de production actuel est dimensionné pour la phase de recherche et développement. Le lancement d'un nouveau site de production après obtention des autorisations de mise sur le marché et, de ce fait, de la fabrication à une échelle industrielle de la solution biologique développée par

3.4.2 Le Groupe pourrait rencontrer des difficultés à s'approvisionner en matériel et consommables de laboratoire, à optimiser le processus de fabrication de sa solution biologique et gérer ses stocks de produits finis, notamment la solution liquide de l'application biocide contenant des amibes vivantes

3.4.3 Le Groupe pourrait ne plus disposer d'une quantité suffisante de l'amibe

Willaertia magna C2c Maky nécessaire à la production de sa solution

3.4.4 Risqués liés à la mise en jeu de la responsabilité du fait des produits une fois

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3.5.1 Le Groupe pourrait ne pas être en mesure de prévenir la divulgation à des tiers d'informations confidentielles susceptibles d'avoir un impact sur ses

3.5.2 La protection conférée au Groupe par ses brevets et autres droits de propriété intellectuelle n'est pas absolue. La Société pourrait perdre la

3.5.3 Le contrat de licence de brevets conclu avec l'Université Claude Bernard jusqu'en 2027 dont bénéficie le Groupe pourrait être remis en cause et restreindre l'exploitation des produits qu'il développe dans le cadre de

3.5.4 A ce jour, le Groupe ne peut garantir l'absence de violation de droits de

3.6.1 En raison de l'éclatement du capital, la Société pourrait ne pas obtenir le

3.6.2 Les actionnaires ont été fortement dilués par le programme d'OCAPI autorisé par l'assemblée générale du 14 janvier 2019 et pourraient être fortement dilués par le nouveau programme d'OCAPI dont l'émission est prévue au

3.6.3 La Société est cotée sur un marché règlementé et le cours de cotation de ses actions est soumis à une volatilité importante notamment liée aux annonces

4.2 Lieu, numéro d'enregistrement et d'identifiant d'entité juridique de l'émetteur 62

5.1.6 Une compréhension claire des interactions entreWillaertia magna C2c Maky

5.2.1 Application biocide : un potentiel de €1 milliard dans le traitement du risque

5.2.2 Application bio-controle : un potentiel de €1 milliard dans le traitement du

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5.3.2 Renégociation du financement bancaire avec la BEI et signature d'un contrat

5.3.3 Poursuite des recherches scientifiques sur la substance active développée par la Société, notamment au travers des partenariats de recherche avec des

5.3.4 Projet de transfert de la Société du marché règlementé d'Euronext à Paris

5.4.1 Évolution du modèle économique de production au regard des avancées

5.6.2 Investissements importants en cours de réalisation ou pour lesquels des

5.6.3 Informations relatives aux coentreprises et aux entreprises dans lesquelles

7.3 Présentation des comptes annuels et méthodes d'evaluation - Résultats des activités de la

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8.4 Restriction éventuelle à l'utilisation de capitaux196

1. Principales tendances depuis la fin du dernier exercice 197
2. Tendance connue, incertitude, demande d'engagement ou événement raisonnablement

1. PREVISIONS OU ESTIMATIONS DU BENEFICE 198
2. ORGANES D'ADMINISTRATION, DE DIRECTION ET DE SURVEILLANCE ET DIRECTION GENERALE198

1. Direction de la Société 198
2. Informations concernant les membres du Conseil d'Administration, la direction générale de la

12.2.3 Liste des mandats et fonctions exercés dans toute société durant l'exercice

13.1.1 Élements de la rémunération versée en 2019 ou attribuée au titre de ce même exercice aux dirigeants mandataires sociaux soumis à l'approbation de la prochaine assemblée générale des actionnaires (vote « ex post »

13.1.2 Informations sur les rémunérations octroyées au cours de l'exercice clos au 31 décembre 2019 aux mandataires sociaux et soumises à l'approbation de l'assemblée générale en application de l'article L.225-100 ii du Code de

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13.1.3 Informations sur les rémunerations octroyées aux administrateurs au titre de

13.1.4 Ratio d'équité entre le niveau de la rémuneration des dirigeants et la rémuneration moyenne et médiane des salariés de la société et évolution annuelle de la rémunération, de la performance de la société et des ratios

13.2.1 Principes généraux de la politique de rémunération des mandataires sociaux

13.2.4 Accords prévoyant des indemnités pour les membres du Conseil d'administration ou les salariés, s'ils démissionnent ou sont licenciés sans cause réelle ou sérieuse ou si leur emploi prend fin en raison d'une offre

14.3.1 Conditions de préparation et d'organisation des travaux du Conseil

15. SALARIES 236

15.1 Emploi et informations sociales 236

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1. Participations et stock-options 243
2. Accord prévoyant une participation des salariés dans le capital 243

16. PRINCIPAUX ACTIONNAIRES 245

1. Actionnaires détenant plus de 5 % du capital à la date du Document d'Enregistrement Universel 245

17.1.4 Conventions et engagements antérieurs dont l'exécution s'est poursuivie au

17.1.5 Rapport spécial des commissaires aux comptes sur les conventions

18. INFORMATIONS FINANCIERES CONCERNANT L'ACTIF ET LE PASSIF, LA SITUATION

FINANCIERE ET LES RESULTATS DE L'EMETTEUR 254

1. Comptes annuels sociaux (normes françaises) pour l'exercice clos au 31 décembre 2019 312
2. Rapport des commissaires aux comptes sur les comptes sociaux établis pour l'exercice clos le

18.5.7 Informations financières figurant dans le Document d'Enregistrement

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19.1.5 Etat récapitulatif des opérations des dirigeants et des personnes mentionnées

• l'article L.621-18-2 du Code monétaire et financier sur les titres de la société

19.1.7 Capital autorisé non emis - Tableau récapitulatif des délégations en cours de validité accordées par l'assemblée générale des actionnaires dans le domaine des augmentations de capital, par application des articles L.225-129-1 et

19.1.8 Capital de la Société faisant l'objet d'une option ou d'un accord conditionnel

19.2.2 Dispositions statutaires ou autres relatives aux membres des organes

19.2.6 Dispositifs permettant de retarder, différer ou empêcher un changement de

21. DOCUMENTS DISPONIBLES 379

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GLOSSAIRE

Dans le cadre des ses demandes d'AMM sur les différents marchés et pour ses produits de biocontrôle et biocide, la Société poursuit des procédures avec les autorités suivantes :

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REMARQUES GENERALES

Définitions

Dans le présent Document d'Enregistrement Universel, et sauf indication contraire :

Les termes la « Société » ou « Amoéba » désignent la société Amoéba SA dont le siège social est situé 38, avenue des frères Montgolfier, 69680 Chassieu, France, immatriculée au Registre du Commerce et des Sociétés de Lyon sous le numéro 523 877 215.

Le terme le « Groupe » renvoie à la Société et à l'ensemble des sociétés rentrant dans son périmètre de consolidation.

Avertissement

Le présent Document d'Enregistrement Universel contient des informations relatives à l'activité du Groupe ainsi qu'aux marchés sur lesquels celui-ci opère. Ces informations proviennent d'études réalisées soit par des sources internes soit par des sources externes (ex : publications des secteurs, études spécialisées, informations publiées par des sociétés d'études de marché, rapports d'analystes). La Société estime que ces informations donnent à ce jour une image fidèle de ses marchés de référence et de son positionnement concurrentiel sur ces marchés. Toutefois, ces informations n'ont pas été vérifiées par un expert indépendant et le Groupe ne peut pas garantir qu'un tiers utilisant des méthodes différentes pour réunir, analyser ou calculer des données sur les marchés obtiendrait les mêmes résultats.

Informations prospectives

Le présent Document d'Enregistrement Universel comporte également des informations sur les objectifs et les axes de développement du Groupe. Ces indications sont parfois identifiées par l'utilisation du futur, du conditionnel et de termes à caractère prospectif tels que « estimer »,

• considérer », « avoir pour objectif », « s'attendre à », « entend », « devrait », « souhaite » et
• pourrait » ou toute autre variante ou terminologie similaire. L'attention du lecteur est attirée sur le fait que ces objectifs et axes de développement ne sont pas des données historiques et ne doivent pas être interprétés comme une garantie que les faits et données énoncés se produiront, que les hypothèses seront vérifiées ou que les objectifs seront atteints. Il s'agit d'objectifs qui par nature pourraient ne pas être réalisés et les informations produites dans le présent Document d'Enregistrement Universel pourraient se révéler erronées sans que le Groupe se trouve soumis de quelque manière que ce soit à une obligation de mise à jour, sous réserve de la règlementation applicable, notamment, le Règlement (UE) n° 596/2014 du Parlement européen et du Conseil du 16 avril 2014 sur les abus de marché et le Règlement général de l'Autorité des marchés financiers
  (l'« AMF »).

Facteurs de risque

Les investisseurs sont également invités à prendre en considération les facteurs de risques décrits au Chapitre 3 « Facteurs de risques » du présent Document d'Enregistrement Universel avant de prendre leur décision d'investissement. La réalisation de tout ou partie de ces risques serait susceptible d'avoir un effet négatif sur les activités, la situation, les résultats financiers ou objectifs du Groupe. Par ailleurs, d'autres risques, non encore actuellement identifiés ou considérés comme

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non significatifs par la Société à la date du Document d'Enregistrement Universel, pourraient avoir le même effet négatif et les investisseurs pourraient ainsi perdre tout ou partie de leur investissement.

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Date d'expiration du mandat : lors de l'assemblée générale des actionnaires statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2022

Bruno Genevois, membre de la compagnie régionale des commissaires aux comptes de Lyon, 149, Boulevard Stalingrad, 69 100 Villeurbanne

Suppléant de ORFIS

Date de nomination : 7 avril 2015

Durée du mandat : 6 exercices

Date d'expiration du mandat : lors de l'assemblée générale des actionnaires statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2020

2.2 Contrôleurs légaux ayant démissionné ou ayant été écartés

Néant.

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A la première ligne du tableau :

P : indique la probabilité d'occurrence du risque (1 : faible probabilité, 5 : très forte probabilité) ;

I : indique l'impact négatif que pourrait avoir la réalisation du risque sur la Société (1 : faible

impact, 5 : très fort impact) ;

C : indique la criticité totale du risque pour la Société (1 : criticité minimale, 5 : très forte criticité).

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3.1 Risques de liquidité et rentabilité

3.1.1 Le Groupe a procédé à une revue spécifique de son risque de liquidité et estime pouvoir faire face à ses échéances à venir sur les douze prochains mois à la date d'enregistrement du Document d'Enregistrement Universel. La trésorie disponible au 31 mars 2020 permet à la Société de poursuivre ses activités jusqu'à fin août 2021 sous condition de l'approbation par l'assemblée générale du 28 mai 2020 de l'émission de BSA en faveur de la BEI.

Au 31 mars 2020, la trésorerie et les équivalents de trésorerie du Groupe s'élèvent à 2.967 K€. Ils s'élevaient à 4.760K€ au 31 decembre 2019. Le Groupe fait appel pour ses placements de trésorerie à des institutions financières de premier plan et estime ne pas supporter de risque de crédit significatif sur sa trésorerie.

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Les comptes clos au 31 décembre 2019 ont été arrêtés par le Conseil d'Administration selon le principe de continuité d'exploitation au vu des prévisions d'activité et de trésorerie à plus de 12 mois.

Dans ce contexte, la Société a procédé à une analyse de sa prévision de trésorerie et qui lui permet de financer ses besoins jusqu'en août 2021. Il ressort de cette analyse que la poursuite du développement de la Société est conditionnée à l'approbation par l'assemblée générale du 28 mai 2020 de l'émission de BSA en faveur de la BEI et de la suppression consécutive du covenant attaché au prêt BEI.

La non-approbation par l'assemblée générale de mai 2020 de l'émission du contrat de BSA à destination de la BEI et le non-respect du covenant actuel rattaché au prêt BEI pourrait remettre en cause l'application de certains principes comptables et notamment l'évaluation de certains actifs et passifs. Si l'assemblée générale, appelée à autoriser l'émission des BSA en mai 2020, refusait cette autorisation, ou si le contrat signé avec la BEI concernant la suspension du covenant était résilié, la liquidité de la Société ne pourrait être assurée au-delà de juillet 2020 du fait de l'exigibilité immédiate de l'emprunt BEI pour une valeur de 7,7 M€ au 30 juin 2020.

Dans le contexte de l'épidémie du Coronavirus, à compter du 18 mars 2020, la Société maintient son activité de recherche pour produire et livrer la substance active nécessaire aux tests en champ dans le cadre de l'application biocontrôle. En fonction de l'évolution de la situation, notamment la limitation possible des déplacements en Europe, la Société pourrait constater certains retards dans l'exécution de ses projets. La situation est extrêmement évolutive, partout dans le monde et, à ce stade, il est difficile d'anticiper ce que pourront être les impacts d'ici la fin de l'année. Le Groupe travaille sur des plans de contingence et a mis en place des mesures pour ses collaborateurs, et également pour répondre au mieux aux besoins de la continuité de son activité.

Le rapport d'audit des commissaires aux comptes de la Société sur les comptes consolidés de l'exercice clos le 31 décembre 2019, établis en normes IFRS, indique ce qui suit :

• Sans remettre en cause l'opinion exprimée ci-dessus, nous attirons votre attention sur l'incertitude significative liée à des événements ou à des circonstances susceptibles de mettre en cause la continuité d'exploitation décrite dans la note « continuité d'exploitation » de l'annexe des comptes consolidés »

A plus long terme, le développement de la technologie du Groupe et la poursuite de son programme de développement et d'industrialisation continueront à générer des besoins de financement importants. Il se pourrait que le Groupe se trouve dans l'incapacité d'autofinancer sa croissance. En effet, la durée d'un processus d'autorisation d'une substance active pour une application de biocide ou de biocontrôle en Europe ou aux Etats-Unis est, en moyenne d'un minimum de 3 à 4 ans (voir section 5.4 Stratégie et Objectifs). Ces processus sont longs et nécessitent de lever des fonds au fur et à mesure de leur avancement comme la Société l'a fait par le passé. Cela conduira la Société à rechercher d'autres sources de financement dans le futur, en particulier par le biais de nouvelles augmentations de capital. Le Groupe ne peut pas garantir qu'il parviendra à obtenir ces financements complémentaires nécessaires à la poursuite de ses activités.

Le niveau des besoins de financement du Groupe et leur échelonnement dans le temps dépendent d'éléments qui échappent largement au contrôle du Groupe tels que :

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• des coûts associés à d'éventuelles demandes de modification des études ou des travaux complémentaires pour l'obtention des autorisations de mise sur le marché en Europe et aux Etats-Unis ;
• des coûts de préparation, de dépôt, de défense et de maintenance de ses brevets et autres droits de propriété intellectuelle ;
• des coûts plus élevés et des délais plus longs que ceux anticipés pour l'obtention des autorisations réglementaires de mise sur le marché de ses produits, y compris le temps de préparation des dossiers de demandes auprès des autorités compétentes.

Le risque relatif aux coûts plus élevés et des délais plus longs qu'anticipés pour l'obtention des autorisations règlementaires de mise sur le marché de ses produits s'est déjà matérialisé pour l'application Biocide. En novembre 2018, l'ECHA (l' « ECHA », l'European Chemical Agency) a refusé d'accorder une autorisation pour cette application et en août 2019, Amoéba a décidé de retirer volontairement sa demande d'autorisation auprès de l'U.S. EPA. Pour cette application, de nouvelles procédures de demandes d'autorisation doivent être poursuivies. Ce risque pourrait également se réaliser pour l'application biocontrôle.

Le Groupe pourrait ne pas réussir à se procurer des capitaux supplémentaires quand il en aura besoin, ou ces capitaux pourraient ne pas être disponibles à des conditions financières acceptables pour le Groupe. Si les fonds nécessaires n'étaient pas disponibles, le Groupe pourrait devoir :

• retarder, réduire ou supprimer le nombre ou l'étendue de son programme de développement ; et
• conclure de nouveaux accords de collaboration à des conditions moins favorables pour lui que celles qu'il aurait pu obtenir dans un contexte différent.

Dans le cas où le Groupe lèverait des capitaux par émission d'actions nouvelles, la participation de ses actionnaires pourrait être diluée. Le financement par endettement, dans la mesure où il serait disponible, pourrait par ailleurs comprendre des engagements contraignants pour le Groupe et ses actionnaires.

3.1.2 Le Groupe est exposé à un risque de liquidité lié aux financements existants à court et moyen terme, notamment au prêt (d'un montant en total, intérêts courus compris de 7,3 millions d'euros au 31 décembre 2019), assorti d'un covenant financier à respecter, contracté auprès de la BEI, ou planifiés du Groupe, comme l'émission d'OCA soumise à l'approbation de l'AG du 13 mars 2020 d'un montant planifié de 6,24M€.

Depuis sa création, le Groupe a financé sa croissance principalement par un renforcement ou une reconstitution de ses fonds propres par voie d'augmentations successives de capital, par l'obtention d'avances remboursables et de subventions, de remboursement de créances liés aux crédit impôt recherche (« CIR »), par des versements provenants de partenaires, par des emprunts bancaires et un emprunt obligataire. Chacun de ces financements est essentiel au financement du Groupe. Si l'un d'eux venait à être exigible de manière anticipée ou remis en cause, la poursuite des activités du Groupe pourrait être définitivement arrêtée.

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Suppression de l'exigibilité anticipée de l'emprunt bancaire auprès de la Banque Européenne d'Investissement (BEI) conditionnée à l'approbation du contrat de BSA au profit de la BEI lors de l'assemblée générale du 28 mai 2020

Au cours de l'exercice 2017, la Société a obtenu un prêt bancaire auprès de la Banque Européenne d'Investissement (BEI) d'un montant de 20 millions d'euros. Ce prêt a pour objectif de financer le développement de la Société jusqu'en 2020 à hauteur de 50% de l'ensemble des investissements de production et des dépenses opérationnelles. Le déblocage des fonds est conditionné à l'atteinte de différents objectifs règlementaires et commerciaux.

Cet emprunt est soumis au respect d'un covenant caractérisé par une formule « Capitaux propres/total passif » qui doit être supérieure à 35%. Ce covenant est plus amplement décrit à la note 12 de l'annexe des états financiers consolidés IFRS figurant à la section 20.1 du Document de Référence 2018. Au 31 décembre 2019, la BEI a déjà versé à la Société un montant de 5 000 000 € (première tranche). La seconde et la troisième tranche restantes ont expiré le 26 septembre 2019 et ont été annulées.

La première tranche de 5 000 000€, encaissée le 20 novembre 2017, génère un taux d'intérêt de 20% dont 3% sont payés annuellement (soit 212 K€ en 2020) et 17% (s'élevant à 2 M€ au 31/12/2019) sont capitalisés et seront réglés à l'échéance de la tranche en 2022 (60 mois à la date d'encaissement de la tranche).

Ainsi, la charge d'intérêt en compte de résultat s'établit à 2.266 K€ au 31 décembre 2019 et a été provisionnée dans les comptes clos au 31 décembre 2019. Le montant total de la dette au

31 décembre 2019 s'établit à 7 266 K€. La charge d'intérêt en compte de résultat s'établira à 2.7 M€ au 30 juin 2020, pour une créance totale d'un montant total estimé à 7,7 M€.

La Société a obtenu en septembre 2019, pour les comptes clos au 30 juin 2019 et à clôturer au 31 décembre 2019, une suspension de l'application de son covenant sur le prêt BEI, qu'elle ne respectait pas au 31 décembre 2019 (le ratio était effectivement de 30.6% à cette date, contre un ratio contractuel de 35%). L'exigibilité de la dette (intérêts capitalisés et payable in fine et intérêts annuels dus et payables en novembre de chaque année) est à cet effet classée à moins d'un an au 31 décembre 2019 conformément à la norme IAS 1. Ce classement en court terme imposé par les normes IFRS ne modifie pas l'exigibilité contractuelle de la dette BEI prévue en 2022 du fait de la suspension de l'application du covenant sur les deux prochaines périodes.

Le 31 mars 2020, la Société a conclu un avenant au contrat de prêt bancaire avec la BEI au terme duquel le covenant relatif au ratio « Capitaux propres/total passif » a été supprimé de ce contrat. En conséquence, il ne subsiste plus de risque d'exigibilité anticipée de la dette en raison du non respect de ce covenant, à la date du présent Document d'Enregistrement Universel, sous condition d'approbation par l'assemblée générale du 28 mai 2020 de l'émission de BSA au profit de la BEI.

Emission d'emprunt obligataire convertible en actions (« OCAPI ») 2020

Le 16 décembre 2019, la Société a signé un nouveau contrat d'émission et de souscription d'obligations convertibles en actions avec Nice & Green (cf. communiqué de presse du 16 décembre 2019 et Chapitre 16 Contrats Importants du présent Document d'Enregistrement Universel). Ce

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financement est destiné à assurer la continuité d'exploitation de la Société jusqu'à la fin août 2021

par voie d'émission par la Société et la souscription par Nice & Green d'obligations convertibles en actions selon un calendrier préétabli durant une période d'engagement de 12 mois pour 12 tranches d'égal montant, commençant à courir à compter de la date d'émission de la première tranche en avril 2020, jusqu'à une dernière dernière tranche devant être émise en avril 2021, pour un montant nominal total de 6 240 K€.

Au titre du contrat d'émission, l'émission et la souscription de ces obligations convertibles en actions sont soumises à la réalisation de conditions suspensives1, à la date du présent Document d'Enregistrement Universel. Les tranches d'obligations convertibles en actions peuvent être suspendues et il existe en conséquence un risque que l'ensemble ou une partie de ce financement ne soit finalement pas obtenu. Par ailleurs, si ce financement était obtenu, il serait susceptible de faire l'objet d'une exigibilité anticipée ce qui aurait un impact défavorable significatif sur la liquidité de la Société.

Endettement financier

Le Groupe a eu recours à différents financements bancaires (emprunts et contrats de locations financement ou simple) ainsi qu'à des avances remboursables, présentés ci-dessous :

Ces informations sont extraites de la note 12 de l'annexe des états financiers consolidés IFRS figurant

• la section 20.1 du Document de Référence 2018 et de la note 13 de l'annexe des états financiers consolidés annuels figurant au 18.1 du présent Document d'Enregistrement Universel. Les passifs financiers ne sont pas assortis de clauses susceptibles d'en modifier les montants. L'ensemble des impacts de la norme IFRS 16 sur les dettes financières s'établit au 1er janvier 2019 à 571K€ (cf note

1 Telles que présentées dans le Communiqué de presse de la Société du 17 décembre 2019

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2.1.2 des états financiers annuels clos au 31 décembre 2019 au Chapitre 18.1 du présent Document d'Enregistrement Universel).

Le non-respect par la Société de ses engagements au titre des financements bancaires susvisés ou la survenance d'évènements (tels le défaut de paiement d'une somme quelconque à l'échéance, la violation d'une obligation contractuelle, l'insolvabilité de la Société, le changement du domaine d'activité de la Société, la survenance d'un évènement important de nature juridique ou financière, le changement de contrôle de la Société sans information préalable du prêteur, en cas de déclaration inexacte ou de comportement répréhensible de l'emprunteur) pourrait entraîner l'exigibilité anticipée desdits financements bancaires.

Crédit Impot Recherche

Pour financer ses activités, le Groupe bénéficie également, via la Société, du dispositif fiscal incitatif appelé Crédit d'Impôt Recherche (le « CIR ») prévu à l'article 244 quater B du CGI, qui prévoit un mécanisme d'incitation fiscale au développement de l'effort de recherche scientifique et technique des entreprises françaises par voie d'octroi d'un crédit d'impôt. Les dépenses de recherche éligibles au CIR incluent, notamment, les salaires et rémunérations des chercheurs et techniciens de recherche, les amortissements des immobilisations affectées à la réalisation d'opérations de recherche, les prestations de services sous-traitées à des organismes de recherche agréés (publics ou privés) et les frais de prise et de maintenance des brevets.

Les montants reçus par le Groupe au titre du CIR sont les suivants :

• 2017 : 556 K€ (encaissés courant 2018) ;
• 2018 : 325 K€ (non encore encaissé à la date du présent Document d'Enregistrement Universel) ;
• 2019 : 525 K€ (encaissé le 20 avril 2020).

La Société doit justifier sur demande de l'Administration fiscale française du montant de la créance de CIR et de l'éligibilité des travaux pris en compte pour bénéficier du dispositif. L'Administration fiscale recommande aux sociétés de constituer un guide comprenant les justificatifs nécessaires au contrôle de ce crédit d'impôt. Il ne peut être exclu que les services fiscaux remettent en cause les modes de calcul des dépenses de recherche et développement retenus par la Société pour la détermination des montants du CIR. Le risque d'une contestation de ce CIR ne peut donc être écarté (étant précisé que le droit de reprise s'exerce jusqu'à la fin de la troisième année suivant celle du dépôt de la déclaration spéciale prévue pour le calcul du crédit d'impôt recherche).

Cependant, si le CIR était remis en cause par un changement de réglementation, d'interprétation ou par une contestation des services fiscaux alors même que la Société se conforme aux exigences de documentation et d'éligibilité des dépenses, cela pourrait avoir un effet défavorable sur les résultats, la trésorerie, la situation financière et les perspectives du Groupe.

Au cours du second semestre 2019, la Société a fait l'objet d'une procédure de vérification fiscale sur son CIR établi au cours des trois derniers exercices (2016 à 2018). La Société a reçu un avis de rectification définitif qui s'élève à 63 K€ dont une remise en cause du CIR des trois dernières années pour un montant total de 9K€.

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Le Groupe devra investir significativement au cours des prochaines années, dans ses activités de recherche et développement et dans l'outil de production de ses produits biologiques.

De ce fait, la Société pourrait connaître des pertes opérationnelles plus importantes que par le passé, en particulier du fait :

• de l'engagement de nouvelles procédures d'obtention des autorisations de mises sur le marché, à la suite notamment du retrait de la demande d'autorisation du biocide auprès de l'U.S. EPA et pour l'autorisation de l'agent de biocontrôle ;
• de la construction et mise en service de lignes de production industrielle ; et
• de l'augmentation des coûts de recherche et développement liés aux futures applications possibles de la solution biologique.

Par ailleurs, la non approbation de la substance active pour les produits biocide et de biocontrôle sur les marchés visés ou un décalage dans le temps de l'obtention des autorisations de commercialisation des produits à base de la substance active seraient susceptibles d'affecter la continuité d'exploitation compte tenu de la structure de financement actuelle de la Société. Dans cette hypothèse, la direction rechercherait des financements nouveaux via des opérations d'augmentation de capital auprès d'investisseurs privés français ou étrangers pour poursuivre son développement. La Société pourrait également rechercher à se financer par la souscription d'emprunts bancaires, obligataires ou autres financements par la dette ce qui pourait avoir un impact négatif sur les résultats de la Société et accroitre encore son endettement.

Lorsque la Société développera une activité commerciale devant lui permettre d'être rentable et de dégager un résultat fiscal positif, elle imputera sur ce résultat ses déficits fiscaux antérieurs.

Au titre de l'exercice 2019, le Groupe a généré un déficit fiscal, en France d'un montant de 6 432 K€ et disposait de déficits fiscaux reportables pour un montant de 31 045 K€ (soit un total de déficits reportables de 38 614 K€ au 31 décembre 2019). Le montant total des déficits fiscaux reportables disponibles aux Etats-Unis et au Canada s'établit à 4 512K€ au 31 décembre 2019 dont la disponibilité est comprise entre 10 et 20 ans.

En France, l'imputation de ces déficits est plafonnée à 1 million d'euros, majoré de 50% de la fraction des bénéfices excédant ce plafond. Le solde non utilisé du déficit reste reportable sur les exercices suivants, et est imputable dans les mêmes conditions sans limitation dans le temps. Il ne peut être exclu que les évolutions fiscales à venir remettent en cause ces dispositions en limitant ou supprimant les possibilités d'imputation en avant de déficits fiscaux.

3.2 Risques liés aux marchés, à la réglementation applicable aux produits développés par le Groupe et à son évolution possible

Les produits développés par le Groupe font l'objet d'une réglementation stricte et en constante évolution qui régit tant leur mise à disposition à des fins de recherche et de développement, que leur mise sur le marché à titre commercial. Ces contraintes réglementaires sont susceptibles d'impacter fortement l'ensemble des activités du Groupe (développement, contrôle, fabrication et vente des produits). Des concurrents, particulièrement les sociétés du secteur de la chimie d'importance

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mondiale ou régionale, pourraient par ailleurs rendre obsolètes ou non commercialisables les produits biocides et fongicides développés par le Groupe.

3.2.1 L'activité de la Société est règlementée. La commercialisation des produits biocides et fongicides développés par le Groupe dans un territoire est soumise à l'obtention préalable, et incertaine à ce stade, d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le territoire concerné. La Société ne dispose à ce jour d'aucune autorisation de commercialisation.

Les procédures nécessaires à l'octroi des autorisations de mise sur le marché de ces produits peuvent être longues et coûteuses.

Comme il est précisé à la Section 5.3 du présent Document d'Enregistrement Universel, la commercialisation par le Groupe de ses produits sur un territoire est assujettie à l'obtention préalable d'autorisations réglementaires de la substance active et des produits envisagés.

Concernant l'application biocide, en novembre 2018, l'ECHA (l' « ECHA », l'European Chemical Agency) a refusé d'accorder une autorisation de mise sur le marché (voir communiqué de presse du 29 novembre 2018) et en août 2019, Amoéba a décidé de retirer volontairement sa demande d'autorisation auprès de l'U.S. EPA (voir communiqué de presse du 19 août 2019).

La non approbation de la substance active biocide en Europe a fait suite à un rapport d'évaluation de l'ANSES de mars 2017 qui considérait qu'elle ne pouvait recommander l'approbation de la substance active en raison d'observations qu'elle souhaitait voir clarifiées avec les experts au niveau européen. Au niveau européen, le dossier de demande d'autorisation a fait l'objet d'une non-approbation fondée notamment sur l'estimation qu'il subsistait des risques inacceptables pour la santé humaine qui ne peuvent être exclus, en lien avec un effet « Cheval de Troie » par lequel l'amibe agirait comme un réservoir pour des bactéries pathogènes qu'elle avait digérées.

Ce refus d'approuver la substance active comme produit biocide par l'ECHA a fait perdre à la Société la possibilité d'une commercialisation du produit dans le délai qu'elle s'était impartit initialement. La Société a donc dû redéposer en 2019 un dossier de demande d'approbation en Europe de la substance active de son produit biocide. Cette procédure d'approbation qui dure en moyenne d'un minimum de 3 à 4 ans implique des coûts supplémentaires significatifs pour la Société qui nécessiteront de faire appel à de nouveaux financements externes car la Société ne dispose à ce jour d'aucune autorisation de commercialisation pour l'un de ses produits et ne réalise presque aucun chiffre d'affaires.

Si des demandes d'autorisations relatives aux produits du Groupe devaient être rejetées une nouvelle fois par une autorité publique compétente, ou la délivrance desdites autorisations devaient être retardée pour quelque raison que ce soit, ou si les autorisations ainsi octroyées devaient être annulées à la suite de recours (gracieux ou contentieux) de tiers ou tout autre raison, le Groupe ne pourrait pas commercialiser ou devrait arrêter la commercialisation de ses produits sur le marché concerné, selon le cas, ou pourrait être amené à mettre en œuvre d'autres procédures, plus longues

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et plus coûteuses, pour obtenir ses autorisations, voire, si le Groupe n'obtenait aucune autorisation sur aucun territoire, pourrait ne pas être en mesure de commercialiser ses produits.

En outre, il ne peut pas non plus être exclu qu'en complément des autorisations de mise sur le marché (Union européenne), enregistrement (Etats-Unis) et homologation (Canada) nécessaires à la commercialisation des produits du Groupe, des autorisations et/ou autres formalités soient requises au niveau local (par exemple, dans chaque Etat membre de l'Union européenne, ou au niveau étatique aux Etats-Unis ou encore au niveau provincial au Canada).

Ainsi, le Groupe ne peut garantir qu'il obtiendra l'ensemble des autorisations nécessaires dans l'ensemble des pays dans lesquels il souhaite commercialiser ses produits ni, le cas échéant, dans des délais compatibles avec sa stratégie commerciale et les besoins du marché.

Enfin, en cas d'obtention de ces autorisations, aucune garantie ne peut être donnée quant à leur pérennité ou à leur renouvellement.

En cas de refus de délivrance d'une autorisation de mise sur le marché de produits biocides ou de biocontrôle, ou de modification, ré-examen, suspension, non-renouvellement ou annulation de cette autorisation, notamment à la suite de recours (gracieux ou contentieux) de tiers, la commercialisation des produits biocides ou de biocontrôle du Groupe pourrait être interdite dans les pays concernés.

3.2.2 Risques relatifs à l'existence de technologies alternatives et l'apparition de nouvelles technologies, qui pourraient être développées par des concurrents rendant les produits biocides et fongicides basés sur l'amibe Willaertia magna C2c Maky en cours de développement par la Société obsolètes ou non commercialisables. Certains concurrents sont de taille très significative par rapport à la Société.

Les produits biocides et fongicides développés par le Groupe se positionnent actuellement sur les marchés du traitement de l'eau pour les tours aéroréfrigérantes industrielles et de la protection des plantes, sur lesquels il existe déjà des solutions chimiques anciennes, dont l'utilisation est très largement répandue auprès des acteurs spécialisés dans ces domaines.

Le Groupe estime, à ce jour, que les produits biologiques développés par le Groupe présentent des avantages compétitifs par rapport aux solutions disponibles actuellement. Toutefois, des technologies concurrentes, existantes ou en cours de développement, pourraient, dans un avenir plus ou moins proche, prendre des parts de marché significatives et restreindre la capacité du Groupe à commercialiser ses produits avec succès.

Les concurrents du Groupe pourraient également mettre au point de nouvelles technologies plus efficaces, moins polluantes et/ou moins coûteuses que celles développées par le Groupe, ce qui pourrait conduire à une baisse de la demande des produits biologiques développés par le Groupe ou les rendre obsolètes ou non commercialisables.

Les secteurs du traitement des eaux et de la prévention des maladies des plantes sont des marchés concurrentiels dominés, notamment, par de grands acteurs internationaux solidement établis (tels

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que BASF, Solvay, Syngenta...). Ces concurrents disposent de ressources bien supérieures à celle du Groupe, et notamment :

• de budgets plus importants affectés à la recherche et développement, à la commercialisation de leurs produits et à la protection de leur propriété intellectuelle ;
• d'une plus grande expérience dans l'obtention et le maintien d'autorisations règlementaires pour leurs produits et les améliorations apportées aux produits existants ;
• de réseaux de distribution mieux implantés ;
• d'une plus grande expérience et de moyens plus importants en matière de marketing, promotion, commercialisation et distribution de produits ;
• d'infrastructures, notamment de production ou de logistique, mieux implantées ; et
• d'une plus forte notoriété.

Bien que le Groupe prévoit de commercialiser une innovation de rupture qui lui permettra, grâce à sa substance active, l'amibe Willaertia magna C2c Maky, de proposer des solutions de traitement des eaux ou de prévention des maladies des plantes ayant des profils toxicologiques et écotoxicologiques plus favorables, et de ne pas être en situation de concurrence directe avec les autres opérateurs du marché, un concurrent pourrait développer une technologie alternative, présentant des caractéristiques similaires voire supérieures en tout ou partie à celles des solutions proposées par le

Groupe. Même si le temps requis pour le développement d'une telle technologie et l'obtention d'une

autorisation de mise sur le marché auprès des autorités locales compétentes y afférents seraient

relativement longs (la durée d'obtention des autorisations réglementaires étant actuellement, en Europe et aux Etats Unis, d'un minimum de deux ans), et si les produits développés pourraient ne pas

posséder les mêmes propriétés techniques que les produits développés par le Groupe (catégorie de

biocide, type de bactéries visées par la solution, efficacité du traitement, quantité nécessaire…), cette éventualité ne peut être exclue et serait susceptible d'avoir un effet défavorable significatif sur le

Groupe, son activité, sa situation financière, ses résultats, son développement et ses perspectives.

En complément de sa politique de protection de la propriété, le Groupe consacre des efforts

significatifs à l'amélioration de sa solution biologique existante et à son adaptation à de nouvelles

applications afin de conserver son avance technologique.

3.2.3 Risques de dépendance vis-à-vis de dirigeants et salariés clés pour la poursuite du développement des produits biocides et fongicides et des processus d'obtention d'AMM

Le succès du Groupe dépend largement de l'implication et de l'expertise de ses dirigeants et de son personnel qualifié. Le Groupe pourrait perdre des collaborateurs clés et ne pas être en mesure d'attirer de nouvelles personnes qualifiées. Les collaborateurs clefs identifiés par la Société sont à ce jour, le Président Directeur Général, le Directeur Général Adjoint, le Responsable de la recherche, le Responsable des affaires règlementaires, le Business Developper biocontrôle.

Le Groupe a souscrit une assurance dite « homme clé » ne couvrant, à ce jour, que le Président Directeur Général. Le départ d'un ou plusieurs membres du Comité de Direction ou d'autres collaborateurs clés du Groupe pourrait entraîner :

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• des pertes de savoir-faire et la fragilisation de certaines activités, d'autant plus forte en cas de transfert à la concurrence ; ou
• des carences en termes de compétences techniques pouvant ralentir l'activité et pouvant altérer,
  à terme, la capacité du Groupe à atteindre ses objectifs.

Le Groupe aura par ailleurs besoin de recruter de nouveaux dirigeants, commerciaux et du personnel scientifique qualifié pour le développement de ses activités. Il est en concurrence avec d'autres sociétés, organismes de recherche et institutions académiques notamment pour recruter et fidéliser les personnels scientifiques, techniques et de gestion hautement qualifiés. Dans la mesure où cette concurrence est très intense, le Groupe pourrait ne pas être en mesure d'attirer ou de retenir ces personnels clés à des conditions qui soient acceptables d'un point de vue économique.

L'incapacité du Groupe à attirer et retenir ces personnes clés pourrait l'empêcher globalement d'atteindre ses objectifs et ainsi avoir un effet défavorable significatif sur son activité, ses résultats, sa situation financière, son développement et ses perspectives.

Face à ce risque, le Groupe a mis en place des systèmes de motivation et de fidélisation du personnel sous la forme de rémunérations variables en fonction de la performance et d'attribution de valeurs mobilières ou autres droits, donnant accès au capital de la Société (notamment bons de souscription de part de créateurs d'entreprise ou bons de souscription d'actions ou attributions gratuites d'actions de la Société), ayant un impact dilutif sur les actionnaires de la Société et qui pourraient se révéler insuffisants (voir Sections 21.1.4 et 26.3 du Document de Référence 2018 et le Chapitre 10 du présent Document d'Enregistrement Universel).

3.2.4 Si une autorisation de mise sur le marché était obtenue par la Société, la commercialisation de la substance pourrait être interdite par la suite. La règlementation applicable aux produits biocides et fongicides développés par le Groupe, des modifications de cette règlementation et/ou de nouvelles contraintes règlementaires pourraient empêcher la commercialisation des produits

Même si le Groupe prend en considération, dans le cadre de son activité, l'évolution potentielle de la législation ou les changements de normes ou de réglementations applicables dans les Etats dans lesquels le Groupe commercialisera ou envisage de commercialiser ses produits, des modifications de la réglementation concernée et/ou de nouvelles contraintes réglementaires pourraient empêcher la commercialisation des produits du Groupe en cas notamment de modification, ré-examen, suspension, non-renouvellement ou annulation des autorisations de commercialisation, notamment

• la suite de recours (gracieux ou contentieux) de tiers, ou la ralentir en rendant, notamment, leur production et/ou leur développement plus coûteux.

Si des problèmes, inconnus avant la mise sur le marché des produits du Groupe, étaient découverts ultérieurement, des amendes administratives et/ou civiles (suspension de l'autorisation de mise sur le marché, saisies ou rappels de produits, etc.) pourraient être adoptées et des poursuites pénales pourraient être engagées à l'égard du Groupe.

Une telle situation, si elle se produisait, serait susceptible d'avoir un effet défavorable significatif sur le Groupe, son activité, sa situation financière, ses résultats, son développement ou ses perspectives.

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De plus, la validité de certaines clauses prévues par les contrats de distribution pourrait être contestée au regard du cadre législatif et réglementaire notamment français, européen ou nord- américain. Ainsi, selon le contexte de marché et la manière dont elles sont mises en œuvre, certaines clauses pourraient être considérées comme abusives ou restrictives de concurrence. De telles infractions, si elles étaient retenues, pourraient donner lieu à des amendes à l'encontre du Groupe. Elles pourraient également entraîner la nullité des clauses ou contrats affectés, ainsi que des actions en dommages-intérêts à l'encontre du Groupe.

Un distributeur pourrait ne pas respecter le plan de développement ou l'une ou plusieurs de ses obligations convenues contractuellement avec le Groupe. En particulier, il pourrait ne pas être en mesure d'honorer ses obligations de paiement vis-à-vis du Groupe.

Le succès de la commercialisation de la solution biologique dans les zones géographiques où le Groupe disposera d'une unité de production dépendra également de sa capacité à mettre en place une logistique efficiente et à attirer, recruter et fidéliser un personnel qualifié.

Le Groupe ne peut garantir que les autorisations réglementaires qui lui seront accordées ne pourront faire l'objet de restrictions d'usage, d'un réexamen, d'une modification, d'un non-renouvellement ou d'une annulation ou qu'elles seront reconduites dans les mêmes termes en cas de sélection par le Groupe de tel ou tel distributeur.

3.3.3 Si une autorisation de commercialisation était obtenue, le développement du Groupe dépendra pour partie du rythme d'adhésion des industriels et des traiteurs d'eau à son biocide biologique pour le traitement de l'eau et des agriculteurs à son agent de biocontrôle pour la prévention des maladies des plantes.

Le Groupe anticipe que les industriels et les traiteurs d'eau, qui sont tenus de traiter les eaux utilisées sur leurs sites de production, notamment celles utilisées dans les TAR, n'utiliseront couramment son biocide biologique que lorsqu'ils auront acquis la conviction, grâce notamment à des tests et essais sur site industriel, que cette amibe offre des avantages ou constitue une alternative utile et pertinente aux solutions déjà existantes sur le marché du traitement de l'eau et dont ils maîtrisent à ce jour l'utilisation.

De même, le Groupe anticipe que les agriculteurs n'utiliseront couramment son produit de biocontrôle que lorsqu'ils auront acquis la conviction, grâce notamment à des tests et essais en champ, que le lysat de l'amibe Willaertia magna C2c Maky offre des avantages ou constitue une alternative utile et pertinente aux produits chimiques, ou un complément efficace à ces produits et dont ils maîtrisent à ce jour l'utilisation.

Le développement du Groupe et sa capacité à générer des revenus dépendront également pour partie de sa capacité à commercialiser ses produits sur le segment des TAR pour les biocides et sur les segments de la rouille et du mildiou pour son agent de biocontrôle mais également sur de nouveaux segments du marché du traitement de l'eau et du biocontrôle qui reposera elle-même sur plusieurs facteurs tels que :

• l'adhésion des industriels et des agriculteurs à une solution innovante ;

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• la capacité du Groupe à développer un outil de production et un réseau logistique efficients et adaptés à sa couverture géographique ;
• la capacité du Groupe à conclure des contrats de distribution afin de se doter des forces de vente nécessaires ; et/ou
• l'obtention des autorisations, enregistrement ou homologation nécessaires à la commercialisation des produits du Groupe dans l'ensemble des territoires visés.

Sans l'adhésion des industriels, des traiteurs d'eau, des distributeurs et des agriculteurs, le rythme de

déploiement à grande échelle du biocide biologique et de l'agent de biocontrôle développés par le

Groupe pourrait se trouver fortement ralenti, ce qui serait susceptible d'avoir un effet défavorable significatif sur le Groupe, son activité, sa situation financière, ses résultats, son développement et ses perspectives.

3.3.4 Le Groupe pourrait, s'il obtient des autorisations de commercialisation, se retrouver en situation de dépendance vis-à-vis du nombre de produits développés et autorisés.

A la date du présent Document d'Enregistrement Universel, le Groupe développe principalement

deux produits : un biocide biologique capable d'éliminer le risque bactérien dans l'eau, et un produit

de biocontrôle pour la prévention des maladies des plantes.

Le succès futur du Groupe et sa capacité à générer des revenus dépendront de la réussite technique et commerciale de ces produits et notamment, de la survenance de facteurs tels que :

• la réussite des essais et des programmes de recherche et développement ;
• l'obtention des autorisations réglementaires nécessaires à la commercialisation de ces produits biologiques dans les différents pays où le Groupe souhaite commercialiser ces derniers ;
• le succès du lancement commercial du biocide biologique sur le marché des TAR et du produit de biocontrôle sur le marché du traitement des maladies des plantes ;
• la capacité du Groupe à étendre la commercialisation de sa technologie à des marchés autres que le traitement de l'eau des TAR et le traitement des maladies des plantes (voir en ce sens la Section 5.3 du présent Document d'Enregistrement Universel).

Le Groupe poursuit ses efforts de recherche et développement afin de perfectionner sa solution

biologique et développer de nouvelles applications pour compléter l'offre actuelle.

Outre le fait que le développement de produits alternatifs impliquerait de mettre en œuvre des

efforts de recherche et développement importants et de procéder à des investissements financiers

conséquents, le Groupe ne peut garantir qu'il disposera d'un portefeuille de produits variés ni que la

Société obtiendra les autorisations réglementaires nécessaires à la commercialisation desdits produits alternatifs.

Si le Groupe ne parvenait pas à développer et commercialiser sa solution biologique, l'activité du

Groupe, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats, son développement ou ses perspectives pourraient être significativement affectés.

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3.4 Risques liés à l'industrialisation des produits biocides et fongicides

3.4.1 Le site de production actuel est dimensionné pour la phase de recherche et développement. Le lancement d'un nouveau site de production après obtention des autorisations de mise sur le marché et, de ce fait, de la fabrication à une échelle industrielle de la solution biologique développée par le Groupe pourrait être retardé notamment, par manque de financements

Pour le développement de ses produits biocides ou de biocontrôle, le Groupe doit produire une quantité significative de l'amibe Willaertia magna C2c Maky. Pour ce faire, une première installation de production a été installée dans les locaux du siège social de la Société situés à Chassieu.

L'outil industriel du site de Chassieu est en fonctionnement, pour produire la quantité de substance nécessaire à la poursuite des tests aux champs dans le cadre de l'application biocontrôle et assurer la poursuite des tests complémentaires qui pourraient être demandés par les autorités compétentes pour l'application biocide. Cette ligne de production est opérationnelle depuis 2016. Sa destruction, pour quelque raison que ce soit ou son indisponibilité aurait un impact significatif défavorable à très court terme pour le Groupe.

Le site, moins grand, installé au Canada fait l'objet d'une interruption temporaire d'activité. Les installations industrielles ont été démontées et sont stockées sur site. Il sera réactivé une fois les autorisations de commercialisation en Amérique de Nord obtenues. Sa réactivation pourrait entrainer de nouveaux coûts pour la Société.

Si la Société reçoit une autorisation de mise sur le marché pour l'une de ses applications, elle pourrait devoir lancer une nouvelle ligne de production.

Le lancement d'un site de production est un processus couteux, long et complexe faisant intervenir de nombreux paramètres. La survenance de certains évènements imprévus pourrait entraîner des coûts supplémentaires, des retards dans le calendrier raisonnablement fixé par le Groupe ou une suspension voire l'abandon du projet envisagé. Le lancement d'un nouveau site de production nécessiterait d'obtenir au préalable les financements adéquats.

Une fois le site de production opérationnel, le Groupe pourrait également se heurter à des difficultés pour recruter les salariés chargés de gérer l'unité de développement industriel et pour parvenir à une utilisation optimum de l'unité.

3.4.2 Le Groupe pourrait rencontrer des difficultés à s'approvisionner en matériel et consommables de laboratoire, à optimiser le processus de fabrication de sa solution biologique et gérer ses stocks de produits finis, notamment la solution liquide de l'application biocide contenant des amibes vivantes présentant une durée de vie courte de 15 jours.

Le Groupe est dépendant de tiers pour son approvisionnement en divers éléments constituant le milieu de culture nécessaire à la production de sa solution biologique.

La Société fait appel à un réseau d'une trentaine de fournisseurs leaders dans la distribution de consommables, de matériels de laboratoire et de prestations de recherche. La Société n'a pas conclu

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de contrat d'approvisionnement exclusif et, à ce jour, tous les produits des fournisseurs pourraient être obtenus auprès d'un ou plusieurs de leurs concurrents à des conditions de marché raisonnables.

L'approvisionnement du Groupe en l'une quelconque de ses matières premières ou consommables pourrait toutefois être réduit ou interrompu. Dans un tel cas, le Groupe pourrait ne pas être capable de trouver d'autres fournisseurs de matières premières ou consommables de qualité convenable, dans des volumes appropriés et à un coût acceptable. Si ses principaux fournisseurs lui faisaient défaut ou si son approvisionnement en ces matières premières était réduit ou interrompu, le Groupe pourrait ne pas être en mesure de continuer de développer ou fabriquer sa solution biologique à temps et de manière compétitive. Le Groupe pourrait alors se voir dans l'impossibilité de livrer ses distributeurs.

Pour faire face à ces risques, le Groupe dispose de plusieurs sources d'approvisionnement. De plus, afin de réduire sa dépendance envers une matière première ou un fournisseur donné, l'équipe de recherche et développement du Groupe s'est attachée à développer une technique de fabrication n'impliquant que des produits standards et interchangeables.

Par ailleurs, le Groupe entend mettre en place un système de production industriel de sa solution biologique. Ceci devrait lui permettre d'optimiser le rendement, et donc la capacité de production de son outil industriel. Cette optimisation et cette industrialisation sont une composante essentielle de la stratégie commerciale (délai de mise à disposition du produit optimisé, augmentation du volume de production) et financière (réduction du coût de production) du Groupe.

A cet effet, la Société a conclu un contrat de prestation de recherche avec l'Institut national de recherche agroalimentaire (INRA) arrivé à son terme au début de l'année 2019, portant sur le développement de la culture en suspension de l'amibe Willaertia magna C2c Maky et de l'accroissement de la production de cette amibe. Les résultats obtenus à l'issue de la mise en place de ce processus optimisé de production pourraient s'avérer différents ou moins performants que ceux obtenus préalablement.

Dans ce cadre, le Groupe pourrait être contraint de mener des études complémentaires ce qui aurait pour conséquence de l'amener à engager des dépenses supplémentaires, voire de retarder la commercialisation de sa solution biologique. En outre, une période d'adaptation sera nécessaire afin d'optimiser ces procédés dans l'outil de production du Groupe.

De manière générale, le Groupe devra obtenir toute autorisation et tout agrément nécessaire notamment au titre des législations applicables pour les installations industrielles à risque, ce qui pourrait avoir pour conséquence de retarder la mise en place des procédés de fabrication souhaités ou d'entrainer des investissements complémentaires.

Enfin, le Groupe envisage, lors de sa phase de commercialisation, de produire et stocker à son siège social français les produits qui seront vendus dans une partie de l'Europe. Malgré une politique d'approvisionnement éprouvée grâce à un savoir-faire acquis depuis l'origine du Groupe, ce dernier ne peut certifier qu'il ne sera pas confronté à une rupture de stock, en cas notamment de retard d'approvisionnement de matières premières.

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La durée de vie au stockage du biocide biologique, une solution liquide qui contient des amibes vivantes, développé par le Groupe est aujourd'hui relativement courte (à ce jour, la date limite d'utilisation du produit s'élève à 15 jours en moyenne). La durée de conservation du produit biocide développé par le Groupe est substantiellement plus courte que pour des produits chimiques, ce qui peut présenter des contraintes très fortes dans la commercialisation auprès de certains clients et nécessiterait la mise en place d'une supply chain très efficace pour éviter des ruptures d'approvisionnement de ces clients. Afin de se prémunir de ce risque, le Groupe travaille à optimiser ses stocks, notamment en travaillant sur les conditions de stockage des produits finis de manière à prolonger leur durée de vie.

Concernant l'application de la solution sous forme de lysat, la société vise une durée de stockage du produit fini de l'ordre d'un an. A ce stade, tout le lysat fabriqué en 2019 a été utilisé pour les besoins des tests en champs réalisés en 2019 et la Société ne peut confirmer que cette durée de stockage d'un an est réaliste.

Concernant les fournitures qu'elle utilise, la Société estime que le risque de dépréciation porte principalement sur les poches servant à préparer les milieux de culture et conserver les récoltes. Le fournisseur ne garantit pas la stérilité des poches au-delà d'une date de péremption de 2 ans. La Société tient compte de cette date dans le calcul de la provision sur stocks. Les autres produits utilisés dans le process de production sont principalement des produits consommables classiques, qui sont facilement accessibles auprès de distributeurs spécialisés et pour lesquels la Société a un stock correspondant en général à un mois de production.

Par ailleurs, en cas de forte dépréciation de ses stocks, le Groupe pourrait être amené à passer une provision pour dépréciation de stocks significative, ce qui pourrait avoir un effet défavorable sur ses activités, ses résultats, sa situation financière et ses perspectives de développement.

3.4.3 Le Groupe pourrait ne plus disposer d'une quantité suffisante de l'amibe Willaertia magna C2c Maky nécessaire à la production de sa solution biologique

L'amibe Willaertia magna est un organisme naturellement présent dans la nature. Cet organisme, et plus particulièrement la souche Willaertia magna C2c Maky, est commercialisé au niveau mondial sous autorisation préalable de l'Université Claude Bernard Lyon I et du Groupe.

Bien que le Groupe ait mis en place de nombreuses mesures afin d'éviter la perte totale de Willaertia magna C2c Maky, il ne peut garantir qu'aucun évènement intervenant hors de son contrôle n'entraine la disparition totale de cette souche d'amibe. Selon la Société, la disparation totale d'une souche d'amibe connue est un événement rare à l'échelle planétaire. Des exemplaires de cette souche sont stockés dans différents conditionnements adaptés, conformément aux usages de la profession, dans différents sites sécurisés. Par ailleurs, cette souche a été enregistrée auprès de l'American Type Culture Collection (ATC) qui, par mesure de sécurité, conserve des échantillons de ladite souche sur différents sites à sa disposition.

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La perte totale de Willaertia magna C2c Maky pourrait avoir un effet défavorable significatif sur l'activité, la situation financière, les résultats, le développement et les perspectives de la Société à court, moyen et long terme.

3.4.4 Risqués liés à la mise en jeu de la responsabilité du fait des produits une fois que le ou les produits biocides ou de biocontrôle seraient commercialisés.

Pour la fabrication de ses produits, le Groupe envisage de construire ses propres lignes de production ou, pour certains territoires, de disposer d'un réseau de sous-traitants sélectionnés et qualifiés pour la fabrication et l'assemblage du biocide ou de l'agent de biocontrôle. Le Groupe dépend ainsi de ses sous-traitants et fournisseurs en matière de qualité. Bien que le Groupe fabrique directement certains lots de solutions biologiques et qu'il compte procéder à un contrôle de la qualité des produits qui seront fabriqués par ses sous-traitants, le Groupe ne peut garantir le même niveau de supervision et de contrôle sur ces opérations sous-traitées que si elles étaient internalisées. Par ailleurs, les produits fabriqués par le Groupe sont composés d'éléments organiques dont le Groupe ne peut garantir la survie en toute circonstance.

La non-conformité des produits commercialisés par le Groupe pourrait entraîner des dépenses liées au traitement des retours de produits par ses distributeurs et leurs clients et à leur remplacement, de nouvelles dépenses de recherche et développement afin de revoir la conception et le fonctionnement des produits défectueux et réduire voire monopoliser des ressources techniques et financières nécessaires au développement d'autres projets du Groupe. L'existence de produits défectueux pourrait en outre porter atteinte à la réputation commerciale du Groupe et entrainer notamment une remise en cause des contrats de distribution.

Le Groupe pourrait être exposé à un risque de mise en cause de sa responsabilité lors de la commercialisation de ses produits, en particulier en ce qui concerne sa responsabilité du fait des produits.

Des défauts de fabrication nuisant à la fiabilité des produits pourraient également faire subir des dommages aux distributeurs. De tels dommages pourraient entrainer la résiliation des contrats de distribution conclus avec des distributeurs locaux. Outre les difficultés liées au fait de retrouver de nouveaux partenaires, la responsabilité contractuelle du Groupe pourrait être engagée. Parallèlement, des plaintes pénales ou des actions judiciaires pourraient être déposées ou engagées contre le Groupe par ses distributeurs, tout autre tiers utilisant ou commercialisant ses produits ou par tout tiers ayant subi un préjudice, notamment en raison de conséquences sanitaires graves liées

• tout type de rejet dans l'environnement (émissions liquides et gazeuses, aérosols…) qui serait en lien avec l'activité du Groupe. La défense du Groupe lors de ces actions pourrait prendre du temps et se révéler coûteuse. De telles actions pourraient également nuire à la réputation du Groupe, entrainant une remise en cause des contrats de distribution.

Bien que le Groupe n'ait fait l'objet d'aucune action en responsabilité ou autre plainte liée à la mise en œuvre de sa technologie ou à l'utilisation de ses produits à ce jour il ne peut garantir que sa couverture d'assurance actuelle (voir la section 4.8 « Assurances et couverture des risques » du Document de Référence 2018) ou que les engagements d'indemnisation, le cas échéant

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rémunération, sont régies par l'article L. 611-7 du Code de la propriété intellectuelle qui est d'ordre public.

Dans le cadre de contrats de collaboration, de partenariat, de recherche ou autre type de coopération conclus entre le Groupe avec des instituts de recherche ainsi qu'avec d'autres entités publiques ou privées, des sous-traitants, ou tout tiers cocontractant, diverses informations et/ou des produits peuvent leur être confiés notamment afin de conduire certains tests et essais. Dans ces cas, le Groupe s'efforce d'obtenir la signature d'accords de confidentialité. Par ailleurs, en règle générale, le Groupe veille à ce que les contrats de collaboration ou de recherche qu'il signe lui donnent accès à la pleine propriété, à la copropriété des résultats et/ou des inventions résultant de cette collaboration ou à une licence exclusive sur ces résultats et/ ou inventions résultant de cette collaboration. Toutefois, par exception, le Groupe a pu conclure certains accords aux termes desquels les brevets et savoir-faire développés seront, dans un champ spécifique, exclusivement détenus par le cocontractant ou pour ses seuls besoins de recherche.

Il ne peut être exclu que les accords mis en place pour protéger la technologie et les secrets commerciaux du Groupe et/ou les savoir-faire mis en place n'assurent pas la protection recherchée ou soient violés, que le Groupe n'ait pas de solutions appropriées contre de telles violations, que ses secrets commerciaux soient divulgués à ses concurrents ou développés indépendamment par eux. Dans le cadre des contrats qu'il conclut avec des tiers, le Groupe prend parfois la précaution de prévoir que ces derniers ne sont pas autorisés à recourir aux services de tiers ou qu'ils ne peuvent le faire qu'avec l'accord préalable du Groupe. Toutefois, il ne peut être exclu que certains de ses cocontractants aient néanmoins recours à des tiers. Dans cette hypothèse, le Groupe n'a aucun contrôle sur les conditions dans lesquelles les tiers avec lesquels il contracte protègent ses informations confidentielles et ce indépendamment du fait que le Groupe prévoie dans ses accords avec ses cocontractants qu'ils s'engagent à répercuter sur leurs propres cocontractants ces obligations de confidentialité.

De tels contrats exposent donc le Groupe au risque de voir les tiers concernés (i) revendiquer le bénéfice de droits de propriété intellectuelle sur les inventions ou autres droits de propriété intellectuelle du Groupe, (ii) ne pas assurer la confidentialité des innovations ou perfectionnements non brevetés des informations confidentielles et du savoir-faire du Groupe, (iii) divulguer les secrets commerciaux du Groupe à ses concurrents ou développer indépendamment ces secrets commerciaux et/ou (iv) violer de tels accords, sans que le Groupe n'ait de solution appropriée contre de telles violations.

En conséquence, les droits du Groupe sur ses informations confidentielles, ses secrets commerciaux et son savoir-faire pourraient ne pas conférer la protection attendue contre la concurrence et le Groupe ne peut pas garantir de manière certaine :

• que son savoir-faire et ses secrets commerciaux ne pourront être obtenus, usurpés, contournés, transmis ou utilisés sans son autorisation ;
• que les concurrents du Groupe n'ont pas déjà développé une technologie, des produits ou dispositifs semblables ou similaires dans leur nature ou leur destination à ceux du Groupe ;
• qu'aucun cocontractant ne revendiquera le bénéfice de tout ou partie de droits de propriété intellectuelle sur des inventions, connaissances ou résultats que le Groupe détient en propre ou en copropriété, ou sur lesquels il serait amené à bénéficier d'une licence ; ou

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• que des salariés du Groupe ne revendiqueront pas des droits ou le paiement d'un complément de rémunération ou d'un juste prix en contrepartie des inventions à la création desquelles ils ont participé.

3.5.2 La protection conférée au Groupe par ses brevets et autres droits de propriété intellectuelle n'est pas absolue. La Société pourrait perdre la protection de ses droits de propriété intellectuelle.

Le projet économique du Groupe dépend notamment de sa capacité à obtenir via la Société, maintenir et assurer l'obtention de ses demandes de brevets et à terme la protection de ses brevets s'ils sont délivrés par les offices de propriété industrielle (notamment ceux relatifs à l'amibe Willaertia magna C2c Maky), marques et demandes y afférents ainsi que de ses autres droits de propriété intellectuelle ou assimilés (tels que notamment ses secrets commerciaux, secrets d'affaires et son savoir-faire) ou de ceux qu'elle est autorisée à exploiter dans le cadre de ses activités, en Europe, aux Etats-Unis, et dans les autres marchés principaux sur lesquels la Société pourrait vendre, directement ou indirectement, ses produits. La Société, qui y consacre d'importants efforts financiers et humains, accompagnée pour cela d'un conseil en propriété industrielle, entend poursuivre sa politique de protection par de nouveaux dépôts de brevets dès lors qu'elle le jugera opportun.

A ce jour, la Société détient quatre familles de brevets visant plus particulièrement des applications biocides spécifiques des souches de protozoaires.

Ainsi, l'ensemble de ces familles de brevets a pour objet notamment de permettre à la Société de conserver l'exclusivité d'utilisation des souches de protozoaire de l'espèce Willaertia magna, constituant essentiel de la technologie développée par la Société, et de prolonger la durée de vie de cette technologie au travers des nouvelles utilisations spécifiques.

La couverture géographique des brevets, dont la Société est licenciée ou propriétaire, telle que précisée dans les tableaux ci-après, est en adéquation avec ses marchés ciblés.

Lorsque la Société initie ses dépôts de brevets, les dépôts prioritaires sont effectués en France sous la forme d'une demande de brevet français déposée auprès de l'Institut National de la Propriété Industrielle (l'« INPI »). Ces dépôts français donnent ensuite lieu dans un délai de 12 mois à une demande PCT1 (i.e. demande internationale, via le Patent Cooperation Treaty ou Traité de coopération en matière de brevets) afin d'étendre la couverture géographique, mais également de potentiellement bénéficier d'une protection supplémentaire d'une durée de 12 mois s'ajoutant aux 20 années de protection généralement conférées par les brevets.

Les demandes de brevets déposés par la Société sont la propriété de la Société dans la mesure où leurs inventeurs sont ou ont été salariés au moment de la conception des inventions, à l'exception de M. Fabrice Plasson dont l'intégralité des droits sur ses inventions a été cédée à la Société conformément à un protocole d'accord transactionnel conclu entre M. Plasson et la Société le

1 Le PCT (Patent Cooperation Treaty) est un système de dépôt centralisé permettant de couvrir, à titre conservatoire et de manière simple, un nombre important de territoires. L'office compétent pour instruire la demande internationale PCT effectue une recherche d'antériorité et transmet le rapport correspondant accompagné d'une opinion préliminaire sur le caractère brevetable de l'invention au déposant. A l'issue de la phase internationale d'une demande PCT (qui dure 30 mois à compter de la date de priorité), il convient de choisir les pays/régions dans lesquels l'instruction de la demande devra être effectivement engagée.

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23 avril 2014. En effet, conformément à l'article L. 611-7 du Code de la propriété intellectuelle, appartiennent à l'employeur (i) les inventions réalisées par des salariés disposant d'une mission inventive ou (ii) les inventions dites « hors mission attribuables », soit les inventions réalisées dans le cours de l'exécution des fonctions des salariés, ou dans le domaine des activités de la Société, ou par la connaissance ou l'utilisation des techniques ou de moyens spécifiques à la Société, ou de données procurées par elle.

A ce jour, 4 inventions ont été protégées directement par la Société par des dépôts de demandes de brevets, constituant 4 familles distinctes.

Le portefeuille de la Société est ainsi constitué de :

• 24 brevets et demandes de brevet appartenant à la Société, dont 15 ont été délivrés et 9 sont en cours d'examen ;
• 9 brevets délivrés, pour lesquels la Société bénéfice d'une licence exclusive.

Le statut de chaque brevet est détaillé dans les sections ci-dessous :

Procédé de lutte biologique contre les Listeria (Application biocide)

Les titres de cette famille ont été déposés en décembre 2012. A ce jour, seuls deux brevets (Brésil et Inde) restent en attente de délivrance ; les autres pays et zones de protection visés ayant délivré le brevet. Cette famille de brevets vise à protéger un procédé de lutte contre la prolifération de Listeria monocytogenes, utilisant les protozoaires de l'espèce Willaertia magna, ou plus généralement les utilisations d'un agent désinfectant contenant des protozoaires de l'espèce Willaertia magna comme biocide sur les Listeria.

Procédé de lutte biologique contre les Pseudomonas (Application biocide)

Les titres de cette famille ont été déposés en décembre 2012. A ce jour, seuls deux brevets (Brésil et Inde) restent en attente de délivrance ; les autres pays et zones de protection visés ayant délivré le brevet. Cette famille de brevets vise à protéger un procédé de lutte contre la prolifération de Pseudomonas, utilisant les protozoaires de l'espèce Willaertia magna, ou plus généralement les utilisations d'un agent désinfectant contenant des protozoaires de l'espèce Willaertia magna comme biocide sur les Pseudomonas.

Procédé de lutte biologique contre Naegleria fowleri (Application biocide)

Les titres de cette famille ont été déposés en octobre 2013. La demande internationale PCT a fait l'objet d'entrée en phases nationales dans le courant du deuxième trimestre 2016. A ce jour, trois brevets (Brésil, Inde et Europe) restent en attente de délivrance ; les autres pays et zones de protection visés ayant délivré le brevet.

Utilisation thérapeutique ou non-thérapeutique de protozoaires du genre Willaertia comme fongistatique et/ou fongicide (application biocontrôle)

Les titres de cette famille ont été déposés en août 2017 avec un dépôt prioritaire en France. La demande PCT a été déposée en août 2018. Cette famille de brevets vise à protéger l'utilisation de

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Willaertia Magna C2c Maky comme agent de biocontrôle sur des levures et moisissures pathogènes, notamment celles présentant des résistances aux fongicides.

• la connaissance de la Société, sa technologie est à ce jour efficacement protégée par les brevets et les demandes de brevets qu'elle a déposés ou sur lesquels elle dispose d'une licence exclusive.
  Cependant, la Société pourrait ne pas être en mesure de maintenir la protection de ses droits de propriété intellectuelle et, par là-même, perdre son avantage technologique et concurrentiel.

En premier lieu, la Société pourrait rencontrer des difficultés dans le cadre du dépôt et de l'examen de certaines de ses demandes de brevets, de marques ou d'autres droits de propriété intellectuelle. En effet, au moment du dépôt d'une demande de brevet, d'autres brevets peuvent constituer une antériorité opposable même s'ils ne sont pas encore divulgués. Par ailleurs, l'état de l'art antérieur peut également constituer une antériorité opposable à un brevet. Malgré les recherches d'antériorités et la veille qu'elle effectue, la Société ne peut donc avoir la certitude d'avoir été la première à avoir conçu une invention et à déposer une demande de brevet y afférent. Il convient notamment de rappeler que, dans la plupart des pays, la publication des demandes de brevets a lieu 18 mois après le dépôt des demandes elles-mêmes et que les découvertes ne font parfois l'objet d'une publication ou d'une demande de brevet que des mois, voire souvent des années plus tard. De même, à l'occasion du dépôt de l'une de ses marques dans un pays où il n'est pas couvert, le Groupe pourrait constater que la marque en question n'est pas disponible dans ce pays et fait d'ores et déjà l'objet d'une exploitation par un tiers. Une nouvelle marque devrait alors être recherchée pour le pays donné ou un accord négocié avec le titulaire du signe antérieur. Il n'existe donc aucune certitude que les demandes actuelles et futures de brevets, marques et autres droits de propriété intellectuelle du Groupe et/ou de la Société donneront lieu à des enregistrements.

En deuxième lieu, les droits de propriété intellectuelle de la Société offrent une protection d'une durée qui peut varier d'un territoire à un autre (cette durée est par exemple, en matière de brevet, de 20 ans à compter de la date de dépôt des demandes de brevet en France et en Europe).

En troisième lieu, la seule délivrance d'un brevet, d'une marque ou d'autres droits de propriété intellectuelle n'en garantit pas la validité, ni l'opposabilité. En effet, les concurrents du Groupe pourraient à tout moment contester la validité ou l'opposabilité des brevets, marques ou demandes y afférents de la Société devant un tribunal ou dans le cadre d'autres procédures spécifiques, ce qui, selon l'issue desdites contestations, pourrait réduire leur portée, aboutir à leur invalidité ou permettre leur contournement par des concurrents. De plus, des évolutions, changements ou des divergences d'interprétation du cadre légal régissant la propriété intellectuelle en Europe, aux Etats- Unis ou dans d'autres pays pourraient permettre à des concurrents d'utiliser les inventions ou les droits de propriété intellectuelle de la Société, de développer ou de commercialiser les produits du Groupe ou ses technologies sans compensation financière. En outre, il existe encore certains pays qui ne protègent pas les droits de propriété intellectuelle de la même manière qu'en Europe ou aux Etats-Unis, et les procédures et règles efficaces nécessaires pour assurer la défense des droits du Groupe peuvent ne pas exister dans ces pays. Il n'y a donc aucune certitude que les brevets, marques et autres droits de propriété intellectuelle du Groupe, existants et futurs, ne seront pas contestés, invalidés ou contournés ou qu'ils procureront une protection efficace face à la concurrence et aux brevets de tiers couvrant des inventions similaires.

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Par ailleurs, la Société ne peut bénéficier d'un monopole légal dans les pays où elle n'a pas déposé de droit de propriété industrielle, notamment une demande de brevet, où le contrat de licence n'est pas

en vigueur ou encore si elle était déchue de ses droits. Dans ce cas, la Société ne disposerait que des moyens, généralement moins efficaces, de se défendre en fonction du droit de ces pays et devrait davantage compter sur son savoir-faire ou ses éventuels avantages comparatifs pour se protéger au niveau économique.

En conséquence, les droits de la Société sur ses brevets et demandes de brevets, ses marques, les demandes y afférents et ses autres droits de propriété intellectuelle pourraient ne pas conférer la protection attendue contre la concurrence.

Le Groupe ne peut donc garantir de manière certaine :

• qu'il parviendra à développer de nouvelles inventions qui pourraient faire l'objet d'un dépôt ou d'une délivrance d'un brevet ;
• que les demandes de brevets et autres droits en cours d'examen donneront effectivement lieu à la délivrance de brevets, marques ou autres droits de propriété intellectuelle enregistrés ;
• que les brevets ou autres droits de propriété intellectuelle délivrés à la Société ne seront pas contestés, invalidés ou contournés ; et
• que le champ de protection conféré par les brevets, les marques et les titres de propriété intellectuelle de la Société est et restera suffisant pour la protéger face à la concurrence et aux brevets, marques et titres de propriété intellectuelle des tiers couvrant des dispositifs, produits, technologies ou développements similaires.

3.5.3 Le contrat de licence de brevets conclu avec l'Université Claude Bernard jusqu'en 2027 dont bénéficie le Groupe pourrait être remis en cause et restreindre l'exploitation des produits qu'il développe dans le cadre de l'application biocide

Les droits d'exploitation dont bénéficie la Société sur la première famille de brevets dépendent du maintien en vigueur du contrat de licence exclusive conclu par la Société avec l'Université Claude Bernard de Lyon (détaillé dans la section 20 du présent Document Universel d'Enregistrement).

Ce contrat de licence prévoit notamment la possibilité pour l'Université Claude Bernard de Lyon de résilier le contrat avant son terme en cas d'inexécution par la Société de ses obligations contractuelles et qu'une mise en demeure à cet effet soit restée infructueuse pendant plus de trois mois. Cette faculté de résiliation et le risque consécutif que le Groupe perde son droit d'utilisation des brevets concernés n'auraient pas existé si la Société avait été propriétaire desdits brevets.

Il ne peut donc être garanti que la Société conservera un monopole d'exploitation sur les brevets que lui consent en licence l'Université Claude Bernard de Lyon et portant sur le procédé de lutte biologique contre les micro-organismes, les légionelles et les amibes libres.

Ce contrat devrait rester en vigueur jusqu'à l'expiration du dernier des brevets couverts par la licence soit en 2027.

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En outre, des tiers (voire des employés du Groupe) pourraient utiliser ou tenter d'utiliser les éléments de la technologie de la Société protégés ou en voie de protection par un droit de propriété intellectuelle, ce qui créerait une situation dommageable pour le Groupe. Ce dernier pourrait donc être contraint d'intenter à l'encontre de ces tiers des contentieux judiciaire ou administratif afin de faire valoir ses droits notamment de propriété intellectuelle (ses brevets, marques, dessins et modèles ou noms de domaine) en justice.

Tout litige ou contentieux, quelle qu'en soit l'issue, pourrait entraîner des coûts substantiels, affecter la réputation du Groupe, influer négativement sur le résultat et la situation financière du Groupe et éventuellement ne pas apporter la protection ou la sanction recherchée. Certains des concurrents disposant de ressources plus importantes que celles du Groupe pourraient être capables de mieux supporter les coûts et la durée d'une procédure contentieuse.

A la date du présent Document d'Enregistrement Universel, le Groupe n'a été confronté à aucune de ces situations, ni n'a été impliqué dans un quelconque litige, en demande ou en défense, relatif à ses droits notamment de propriété intellectuelle ou ceux d'un tiers.

3.6 Risques liés à la dilution et la volatilité

3.6.1 En raison de l'éclatement du capital, la Société pourrait ne pas obtenir le quorum lors de ses assemblées générales

Le capital de la Société est particulièrement éclaté. La tenue des assemblées générales est donc incertaine, en raison de l'absence d'un ou plusieurs actionnaires de contrôle qui permettrait d'assurer la réunion du quorum nécessaire pour toutes les assemblées générales. Ainsi, l'Assemblée Générale du 13 janvier 2020 n'a pu se tenir sur première convocation faute de quorum tant pour les résolutions relevant de la compétence de l'Assemblée Générale Ordinaire que pour celles relevant de l'Assemblée Extraordinaire.

Pour l'avenir, si cette situation devait se reproduire, la Société pourrait voir son fonctionnement et la poursuite de son développement entravés. Par exemple, si aucune résolution à caractère extraordinaire ne pouvait être votée, en raison d'un défaut de quorum persistant, sur première et seconde convocation, la Société pourrait se trouver dans l'impossibilité de lever les capitaux nécessaires au financement de ses activités.

3.6.2 Les actionnaires ont été fortement dilués par le programme d'OCAPI autorisé par l'assemblée générale du 14 janvier 2019 et pourraient être fortement dilués par le nouveau programme d'OCAPI dont l'émission est prévue au cours de l'exercice 2020/2021.

Depuis sa création, le Groupe a émis ou attribué des bons de souscription d'actions (les « BSA »), des bons de souscription de parts de créateur d'entreprise (les « BSPCE ») et des actions gratuites (les

• AGA »). A la date du présent Document d'Enregistrement Universel, l'exercice intégral de l'ensemble des instruments donnant accès au capital attribués et en circulation à ce jour permettrait

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la souscription de 504.000 actions nouvelles, générant alors une dilution égale à 1,5% sur la base du capital pleinement dilué.

Dans le cadre de sa politique de motivation de ses dirigeants et salariés et afin d'attirer des compétences complémentaires, le Groupe pourrait procéder à l'avenir à l'émission ou l'attribution d'actions ou de nouveaux instruments financiers donnant accès au capital du Groupe pouvant entraîner une dilution supplémentaire, potentiellement significative, pour les actionnaires actuels et futurs du Groupe.

Au titre du programme d'OCA autorisé par l'assemblée générale du 14 janvier 2019, au

15 janvier 2020, toutes les‬obligations ont été totalement converties et ont conduit à la création de 7 563 152 actions nouvelles. Ces opérations de conversion d'OCA ont entrainé une dilution de 56%% du capital de la Société entre le 14 janvier 2019 et le 15 janvier 2020.

En outre, la Société a annoncé le 17 décembre 2019 qu'elle souhaitait mettre en place une nouvelle ligne d'émission d'obligations convertibles en actions auprès de Nice & Green selon les mêmes caractéristiques que le programme d'émission autorisé par l'Assemblée Générale de la Société le

14 janvier 2019, l'autorisation et la réalisation de ce nouveau programme d'émission d'obligations convertibles en actions devant permettre d'assurer la continuité d'exploitation de la Société au-delà de juillet 2020.

Au titre de ce nouveau programme d'OCA, qui a été soumis à et autorisé par l'Assemblée Générale du 13 mars 2020, le taux de conversion des OCA en actions de la Société est basé sur le cours de l'action de la Société. Ainsi, plus le cours de l'action de la Société est bas, plus le nombre d'actions créées sur conversion des OCA est élevé. Le cours de la Société est actuellement très bas. Il s'élevait au 31 décembre 2019 à 0,53 euros, contre 2,22 euros au 31 décembre 2018 et 14,60 euros au

31 décembre 2017.

Ainsi, une telle opération pourrait avoir un effet significatif défavorable sur le maintien du niveau de participation des actionnaires existants, comme l'a eu le premier programme d'émission d'OCA réalisé avec Nice & Green. Les actions nouvelles émises sur conversion des OCA ont vocation à être cédées par l'investisseur à très bref délai sur le marché après la conversion des OCA.

Si ce nouveau programme d'émission d'obligations convertibles en actions devait être mis en place, la cession par le ou les souscripteurs de ces obligations convertibles des actions nouvelles émises ou des actions existantes remises pourrait être susceptible d'avoir un impact défavorable sur le cours de l'action AMOEBA. La Société ne peut prévoir les éventuels effets de ces cessions d'actions sur le cours de bourse.

3.6.3 La Société est cotée sur un marché règlementé et le cours de cotation de ses actions est soumis à une volatilité importante notamment liée aux annonces négatives ou positives relatives au processus d'autorisation de ses produits.

Les marchés boursiers ont connu ces dernières années d'importantes fluctuations qui ont souvent été sans rapport avec les résultats des sociétés dont les actions sont négociées. Les fluctuations de marché et la conjoncture économique pourraient accroître la volatilité des actions de la Société. Le

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prix de marché et la liquidité des actions de la Société pourraient fluctuer significativement, en réaction à différents facteurs et évènements. Parmi ces facteurs et évènements peuvent figurer la survenance des facteurs de risque décrits dans cette section, et en particulier les annonces faites par la Société relatives au processus d'autorisation de la substance active comme cela a été le cas le 26 avril 2018 suite à l'annonce de la décision de refus d'autorisation du biocide par l'ECHA ou le 19 août 2019 suite à l'annonce du retrait du dossier auprès de l'EPA. Suite à ces annonces, le cours de la Société a connu une orientation à la baisse très significative.

4. Informations concernant Amoéba

4.1 Raison sociale et nom commercial de l'émetteur

La Société a pour dénomination sociale : Amoéba.

La société commercialise ou souhaite commercialiser des produits sous d'autres marques comme « BIOMEBA » pour son produit biocide.

4.2 Lieu, numéro d'enregistrement et d'identifiant d'entité juridique de l'émetteur

La Société est immatriculée au Registre du Commerce et des Sociétés de Lyon sous le numéro d'identification unique 523 877 215.

Le code activité de la Société est 7219 Z. Il correspond à l'activité de recherche-développement en autres sciences physiques et naturelles.

Le code LEI d'Amoéba est : 9695005QNE7C8Z0LXU64

4.3 Date de constitution et durée de vie de l'émetteur

La Société a été constituée le 21 juillet 2010 pour une durée de 99 ans arrivant à expiration le 31 décembre 2108, sauf dissolution anticipée ou prorogation.

4.4 Siège social, forme juridique de l'émetteur et législation régissant les activités

Le siège social de la Société est situé à :

38, avenue des frères Montgolfier, 69680 Chassieu Téléphone : 04 26 69 16 00

Adresse électronique : contact@amoeba-biocide.com

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Site internet : www.amoeba-biocide.com

La Société est une société anonyme à conseil d'administration.

La Société, régie par le droit français, est principalement soumise pour son fonctionnement aux articles L.225-1 et suivants du Code de commerce, ainsi que par ses statuts.

Nous attirons l'attention du lecteur sur le fait que, sauf s'il en est disposé autrement au sein du présent Document d'Enregistrement Universel, les informations figurant sur son site internet ne font pas partie du présent document.

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• La biotechnologie blanche qui repose sur l'utilisation de microorganismes au service de procédés industriels,
• La biotechnologie verte qui s'applique aux domaines de l'agriculture et de l'agroalimentaire,
• La biotechnologie rouge qui s'applique au domaine de la santé humaine ou animale,
• La biotechnologie bleue qui concerne le monde aquatique.

Comme représenté dans le tableau ci-dessous, Amoéba a en cours de développement (écriture bleue) ou comme piste de réflexion (écriture grise), des applications réparties dans ces 4 domaines.

Les applications en cours ont une maturité de développement différente et ne couvrent pas nécessairement le même secteur géographique. Pour une bonne compréhension de son cheminement vers une application commerciale, la Société a distingué plusieurs étapes techniques et règlementaires importantes. Le schéma ci- dessous synthétise l'état actuel de ces avancées

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Le produit Amoéba ne nécessitera qu'une livraison par semaine de produit biologique dans des contenants de 10 à 20 litres. L'utilisation d'acide sulfurique n'est pas nécessaire et les anticorrosifs pourraient être abaissés de façon significative.

Dans une utilisation en champs comme produit d'agent de biocontrôle, la mise en solution de notre produit à partir d'un sachet de poudre dans 1 m3 d'eau assure à l'agriculteur/viticulteur une sécurité totale pour lui et son environnement. L'absence de résidus sur le fruit et dans le sol garantit une conduite responsable sur le long terme de son activité.

D'ailleurs dans cette application, la Société a l'intention de demander l'enregistrement de ce produit en Agriculture Biologique (AB) et ainsi pouvoir être utilisé en complément d'autres solutions utilisables en AB.

5.1.4 Une recherche scientifique d'envergure mondiale

5.1.4.1 Une technologie unique brevetée

L'amibe Willaertia magna C2c Maky est un microorganisme non pathogène découvert dans les eaux thermales d'Aix-les-Bains en 1998. Elle appartient au règne des protozoaires, c'est-à-dire qu'elle est constituée d'une seule cellule au sein de laquelle l'ADN est inclus dans un noyau (c'est le domaine des eucaryotes) et qu'elle se nourrit par phagocytose (elle entoure la particule nutritive et la fait entrer à l'intérieur de la cellule). Les amibes sont plus grosses que les bactéries (environ 50 fois plus pour cette amibe) dont elles se nourrissent. Elles jouent un rôle prépondérant dans l'environnement en régulant les populations de bactéries. Leur propre développement est régulé par des organismes plus complexes appelés des nématodes (ce sont de petits vers ronds), eux-mêmes régulés par les vers de terre. Ainsi l'amibe est un régulateur incontournable de la chaine trophique et contribue à la bonne santé des sols. L'amibe Willaertia magna C2c Maky possède une forte capacité à réduire les populations microbiennes, ce qui a conduit l'université de Lyon à déposer un brevet sur la capacité de Willaertia magna C2c Maky à lutter de façon biologique contre la prolifération des légionnelles, pour lequel l'université a concédé une licence exclusive d'exploitation à Amoéba. Quatre autres familles de brevets sur l'utilisation de Willaertia magna C2c Maky dans la lutte contre des pathogènes sont également détenus par la Société (voir section 5.5.1).

5.1.4.2 Une efficacité en laboratoire démontrée

Amoéba a mis au point deux technologies. La première est utilisée pour le traitement de l'eau, des surfaces et des plaies chroniques et utilise pour cela la capacité biocide naturelle de l'amibe vivante Willaertia magna C2c Maky. La seconde technologie est consacrée à l'heure actuelle à l'agriculture et plus précisément au biocontrôle pour la lutte contre les microorganismes phytopathogènes à partir de la forme lysée (non vivante) de l'amibe Willaertia magna C2c Maky.

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La substance active ainsi obtenue sous forme de lysat d'amibes en poudre constitue une avancée scientifique majeure étant donné qu'elle conserve son efficacité contre le mildiou et apporte de

nombreux avantages techniques et réglementaires :

• Une durée de conservation de plusieurs mois au lieu de quelques semaines ;
• Une réduction du volume de plusieurs m3 de liquide à quelques kilogrammes de poudre ;
• L'envoi sans conditions particulières de transport de notre usine de Chassieu vers des destinations internationales comme l'Amérique du Nord ;
• La substance constituée uniquement de lysat d'amibe supprime tout questionnement sur un hypothétique risque pour la santé humaine de l'amibe vivante Willaertia magna C2c Maky. Pour rappel, « un effet 'Cheval de Troie' par lequel l'amibe agirait comme un réservoir pour des bactéries pathogènes » avait conduit à la non-approbation de l'amibe vivante en tant que substance active biocide en Europe (cf. les communiqués de presse du 26 avril 2018 et du 29 novembre, 2018).

D'autres tests seront réalisés pour définir les meilleures conditions d'utilisation.

Nous avons également testé différents types de préparation (formulations). Comme précédemment, après validation sur disques foliaires, nous avons réalisé des tests sur plantes entières, puis au champ (voir 5.1.5.2). Le traitement chimique protège à 100% la vigne. Notre produit formulé est efficace en

serre à 88% (Figure 3) et nous confirmons l'effet dose sur la 2ème formulation qui s'est révélée moins efficace que la première (66% d'efficacité).

Figure 3 : Essai de 2 formules de biocontrôle sur une souche de mildiou contrôlée à 100% par le traitement chimique. BB=Bouillie Bordelaise ; F1 = Formulation 1 ; F2 = Formulation 2 pure et diluée au 1/10.

Il était également important de progresser dans la compréhension du mode d'action du lysat de Willaertia magna C2c Maky contre le mildiou. Des études réalisées par des laboratoires indépendants ont révélé que le lysat d'amibe possède une double action, avec un effet éliciteur sur la vigne, c'est- à-dire qu'il stimule les défenses naturelles de la plante, et une action directe par inhibition de la germination des spores de l'agent du mildiou (cf. communiqué de presse du 7 mars 2019).

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La Figure 4 montre qu'à 3 g/L le lysat d'amibe inhibe la libération des zoospores et que dès 0,3 g/L, il

inhibe complètement leur germination.

Figure 4 : Test d'inhibition de la libération et de la germination des zoospores. En bleu : pourcentage de

germination en fonction de la concentration en substance active ; en orange : pourcentage de libération des zoospores.

Nous avons également exploré d'autres cibles pour le lysat d'amibe. Les rouilles sont des maladies très répandues touchant notamment les grandes cultures céréalières et sont à l'origine d'importantes pertes économiques. Aucune alternative aux produits chimiques n'existe à ce jour. En 2019, nous avons réalisé deux tests sur un modèle de rouille, celui de la féverole, véhiculé par le champignon parasite Uromyces fabae. L'efficacité du lysat de Willaertia magna C2c Maky contre la rouille de la féverole a été démontrée par un laboratoire indépendant à deux reprises (cf. communiqué de presse du 1er juillet 2019). La Figure 5 montre que le lysat seul est efficace, qu'il y a une augmentation de l'efficacité avec une concentration plus forte et que les formulations permettent d'augmenter l'efficacité en réduisant la dose.

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Figure 5 : Test d'efficacité du lysat de Willaertia magna C2c Maky contre la rouille de la féverole. En rouge :

référence chimique ; en vert : lysat pur à 3 concentrations ; en orange : autre lot de lysat pur ; en violet : lysat

formulé en voie sèche ; en jaune : lysat formulé en voie humide.

Nous avons donc démontré l'efficacité de produits de biocontrôle dérivés de l'amibe Willaertia magna C2c Maky dans la lutte contre le mildiou de la vigne et la rouille de la féverole, en laboratoire, mais aussi en serre. A l'heure actuelle, nous pouvons proposer un produit efficace à plus de 80%.

5.1.5 Une efficacité en condition commerciale validée

5.1.5.1 Activité biocide

Pour évaluer l'efficacité du biocide biologique BIOMEBA dans la lutte contre la prolifération des légionelles dans les TAR, plus d'une quinzaine d'expériences ont été conduites sur le terrain. Ce travail a été réalisé en France, aux Pays-Bas, au Canada, en Italie et aux États-Unis en collaboration avec des partenaires locaux, des spécialistes du traitement des eaux et des industriels qui ont accepté de tester le BIOMEBA. Les systèmes de refroidissement testés allaient de 1m3 à 800 m3, couvrant près de trois ordres de grandeur de taille des tours de refroidissement. Leurs caractéristiques étaient très différentes et couvraient un large éventail de situations : des tours neuves aux tours anciennes, des climats et des saisons différents. L'état de corrosion et d'entartrage, ainsi que la qualité de l'eau d'appoint, étaient également extrêmement variés : de l'eau d'appoint très agressive (TH=0°F) à de l'eau d'appoint douce (50°F). Les expériences ont été réalisées selon un protocole permettant d'évaluer l'efficacité par rapport au traitement chimique habituel : une phase chimique était généralement réalisée avant et après le "traitement biologique" avec BIOMEBA. Au cours des phases chimique et biologique, plusieurs paramètres pertinents ont été surveillés, tels que les caractéristiques chimiques et biologiques de l'eau d'appoint et de l'eau de refroidissement, la flore microbienne totale dans le système, la concentration de Willaertia magna C2C Maky dans l'eau des tours de refroidissement et dans le biofilm. Le principal paramètre suivi était le niveau de Legionella pneumophila dans le système de refroidissement, effectué par culture- méthode de référence reconnue d'un point de vue réglementaire dans de nombreux pays.

Les résultats de la surveillance de L. pneumophila dans ces systèmes de refroidissement traités avec le biocide biologique BIOMEBA ont démontré l'efficacité de W. magna C2c Maky pour prévenir la croissance de L. pneumophila dans les systèmes de refroidissement :

• dans différents types de systèmes de refroidissement, avec des caractéristiques et une propreté différente ;
• sous différents climats et saisons ;
• et dans différentes qualités d'eau, avec de larges plages de pH, de conductivité et de dureté.

Sur la base de ces essais sur le terrain sur une période de 6 ans, le mode d'utilisation du BIOMEBA a pu être déterminé pour la gestion opérationnelle dans les TAR.

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Nous avons aussi démontré l'efficacité de nos produits sur feuille (Figure 7) avec notamment AXP07 qui s'est révélé plus efficace que le produit de référence utilisé en biocontrôle (86% d'efficacité contre 72%) lorsque 34% des feuilles étaient atteintes dans le témoin non traité.

Figure 7 : Protection des feuilles de vignes dans l'Hérault. TNT=Témoin Non Traité ; Ref BC = référence biocontrôle AXP01, AXP07 = produits formulés ; BB= Bouillie Bordelaise ; 1000=1000g/ha de substance active (SA) ; 2000=2000h/ha de SA ; 3000=3000g/ha de SA.

Nous avons donc démontré l'efficacité de produits de biocontrôle dérivés de l'amibe Willaertia magna C2c Maky dans la lutte contre le mildiou de la vigne en condition réelle au champ. A l'heure actuelle, nous pouvons proposer un produit efficace jusqu'à 86% au champ.

De nouveaux tests pour affiner notre connaissance du produit sont programmés en 2020.

5.1.6 Une compréhension claire des interactions entre Willaertia magna C2c Maky et les pathogènes ciblés

Comme expliqué en section 5.1.4.1, l'amibe a un rôle de régulateur dans l'environnement. Afin de comprendre le fonctionnement et le rôle de Willaertia magna C2c Maky, nous avons étudié ses interactions avec les bactéries, les autres amibes, les champignons et les virus.

5.1.6.1 Interaction Amibes-Bactéries

La première bactérie étudiée a été Legionella pneumophila en raison de son importance dans les tours aéroréfrigérantes (voir section 5.1.4.1). L'efficacité de Willaertia magna C2c Maky dans la lutte contre les bactéries pathogènes de l'homme a également été démontrée pour les Listeria, et en particulier Listeria monocytogenes, pouvant provoquer de graves infections, parfois mortelles. La capacité de résistance de Listeria monocytogenes à la destruction par les macrophages humains a permis à certains scientifiques d'émettre l'hypothèse que cette bactérie pathogène pourrait résister aux amibes libres dans l'environnement, par analogie des connaissances acquises sur les relations

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bactéries parasites et hôtes amibiens 1. Des études ont effectivement montré que Listeria monocytogenes était capable de proliférer en présence d'amibes libres appartenant au genre Acanthamoeba2.

Nous avons donc réalisé des expérimentations pour déterminer la survie de Listeria monocytogenes en présence de 3 amibes. Nous avons montré que cette bactérie se développe en présence de Acanthamoeba castellanii et de Vermamoeba vermiformis (anciennement nommé Hartmanella vermiformis). Par contre, l'amibe Willaertia magna C2c Maky ne permet pas le développement de Listeria monocytogenes et éradique la bactérie pathogène en 3 heures (Figure 8). Ce procédé de lutte biologique contre les Listeria est breveté dans 8 pays (voir section 5.5.1).

Figure 8 : Survie de la bactérie Listeria monocytogenes en présence de 3 amibes.

De la même façon, nous avons étudié l'activité de l'amibe Willaertia magna C2c Maky dans la lutte contre les Pseudomonas. Cette bactérie peut provoquer différentes infections chez l'homme et résiste à de nombreux antiseptiques et antibiotiques. De plus, la formation d'un biofilm par Pseudomonas aeruginosa est un des mécanismes permettant à la bactérie d'échapper efficacement à la prédation par les amibes libres comme Acanthamoeba polyphaga3. En effet, la bactérie se multiplie en présence de Acanthamoeba castellanii et de Vermamoeba vermiformis. Par

contre, Willaertia magna C2c Maky empêche la multiplication de Pseudomonas et réduit le nombre de bactéries initialement présentes (Figure 9). Ce procédé de lutte biologique contre les Pseudomonas a été breveté dans 8 pays (voir section 5.5.1).

1. Greub G, and Raoult D. Microorganisms resistant to free-living amoebae. Clin Microbiol Rev 17: 413-433, 2004.
2. Ly TMC, and Müller HE. Ingested Listeria monocytogenes survive and multiply in protozoa. J Med Microbiol 33: 51-54, 1990.
3. Weitere M, Bergfeld T, Rice SA, Matz C, and Kjelleberg S. Grazing resistance of Pseudomonas aeruginosa biofilms depends on type of protective mechanism, developmental stage and protozoan feeding mode. Environ Microbiol 7: 1593-1601, 2005.

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Figure 11 : Survie de Vermamoeba vermiformis en présence de Willaertia magna C2c Maky. Symboles noirs :

témoins de culture des amibes seules ; Symboles blancs : cocultures des deux amibes. Triangles : Vermamoeba

vermiformis ; Carrés : Willaertia magna C2c Maky ;

De plus, lorsque Vermamoeba vermiformis est infectée par Legionella pneumophila, Willaertia magna C2c Maky empêche la prolifération de la bactérie dans l'amibe Vermamoeba vermiformis (Figure 12 ; courbe avec les carrés), ce qui n'est pas le cas en présence de Acanthamoeba castellanii (Figure 12 ; courbe avec les triangles).

Figure 12 : Suivi de la phagocytose de Vermamoeba vermiformis infecté par Legionella pneumophila par

Willaertia magna C2c Maky et Acanthamoeba castellanii. Cercles : Contrôle L. Pneumophila intra Vermamoeba

vermiformis ; carrés : L. pneumophila intra V. vermiformis en présence de W. magna ; triangles : L. pneumophila intra V. vermiformis présence de A. castellanii.

En conclusion, nous avons montré que Willaertia magna C2c Maky est capable, non seulement de phagocyter des amibes permissives aux bactéries résistant aux amibes, mais aussi de limiter la prolifération de ces bactéries, que ce soit par une action directe ou par la prédation de leur hôte.

5.1.6.3 Interaction Amibes-Champignons

Jusqu'à présent, les interactions entre les amibes libres et les champignons ont été peu décrites. En effet, très peu de connaissances et de travaux scientifiques ont été publiés dans ce sens.

Les études que nous avons réalisées en 2015 ont permis de mettre en évidence que l'amibe Willaertia magna C2c Maky est capable d'inhiber la germination des spores et la croissance des 20 souches de champignons testées (Tableau 1).

Tableau 1 : Liste des champignons testés

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efficace que son équivalent vivant avec respectivement 87,7% et 92,4% d'efficacité (différence

statistiquement non significative) (Figure 14).

Figure 14 : Comparaison d'efficacité de lutte contre le mildiou entre, les amibes vivantes, le lysat d'amibes et la bouillie bordelaise.

5.1.6.4 Interaction Amibe-Virus

La dernière catégorie de microorganismes avec laquelle les amibes peuvent être en contact dans l'environnement est le règne des virus. Ces organismes sont des agents infectieux ayant besoin d'un hôte pour se multiplier. Un des virus les plus connus est celui de la grippe en raison de son impact sur la santé humaine. En 2011, Amoéba a commandé une étude au Dr Manuel Rosa-Calatrava du laboratoire Lyonnais de référence de la grippe (Laboratoire de virologie et de pathologie humaine des Hospices Civils de Lyon) pour déterminer si le virus de la grippe avait la capacité d'utiliser notre amibe pour se multiplier. Trois souches infectieuses de virus Influenza ont été testées (A/Puerto Rico/8/34 H1N1, A/Moscow/10/99 H3N2 et B/Florida/4/2000). L'infection a été réalisée avec 3 ratios de virus (MOI 0,1 / MOI 1 / MOI 5). Aucun effet cytopathogène n'a été détecté lors de la lecture des titres, quel que soit le virus, la MOI, le temps de contact ou le point de cinétique testés. En conclusion, l'amibe Willaertia magna C2c Maky ne produit pas de virus Influenza infectieux.

Des tests ont également été réalisés sur un virus appartenant au genre Mimivirus (fourni par M. CLAVERIE), isolé en 1992 de l'amibe Acanthamoeba polyphaga qu'il utilise comme hôte pour se multiplier. Comme précédemment, aucun effet du Mimivirus n'a été observé sur l'amibe Willaertia magna C2c Maky (Figure 15)

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Figure 15 : Etude de l'effet du Mimivirus sur Willaertia magna C2c

Maky.

A notre connaissance, il n'y a, à ce jour, aucune preuve scientifique montrant que Willaertia magna C2c Maky pourrait être un hôte pour les virus.

5.1.7 Des partenariats de R&D mondiaux

5.1.7.1 Sur la mise au point d'une production industrielle

Dès 2011, la Société a travaillé à la mise au point de son unité de production industrielle. Dans un premier temps, la Société s'est focalisée sur les paramètres clés que sont le mode de production en fermenteur et le milieu de culture utilisé. La Société a souhaité compléter ses compétences internes par celles d'un centre d'excellence et a noué, à cet effet, un partenariat avec Toulouse White Biotechnology « TWB » reconnu mondialement pour sa capacité à industrialiser des processus biologiques (voir section 5.1.8 Production industrielle validée).

5.1.7.2 Sur l'application biocontrôle : Conidia/Coniphy, Hervé Stéva (expert biocontrôle pour l'ANSES)

La Société Amoéba s'appuie sur des expertises reconnues dans ses domaines d'intérêts.

Depuis 2015, Amoéba travaille en partenariat avec la société Conidia dont l'expertise est reconnue sur les moisissures et les champignons, et avec sa filiale Coniphy, impliquée notamment dans les maladies de la vigne et de la pomme de terre. Coniphy est membre d'un réseau national de surveillance auprès de l'ANSES pour collecter les germes en champs chaque année qui deviennent résistants aux produits phytosanitaires.

La réussite de la société Conidia/Coniphy est le fruit de partenariats avec des acteurs industriels majeurs (Saint-Gobain, Lafarge, BioMérieux, BASF, Bayer …) pour lesquels Conidia/Coniphy a pu innover et proposer des protocoles spécifiques à chaque problématique. Un contrat cadre avec Conidia a été conclu en 2015, qui stipule qu'Amoéba est détenteur de l'ensemble des résultats et de la propriété intellectuelle générée.

Le partenariat avec Conidia a permis de mettre en évidence :

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• sur boites de pétri, une action directe de l'amibe Willaertia magna C2c Maky sur 20 moisissures ; et
• la capacité de l'amibe Willaertia magna C2c Maky vivante à prévenir la propagation du mildiou sur les feuilles de vigne.

Suite à ces résultats positifs, Amoéba a engagé des discussions avec Mr Hervé STEVA, expert en produits de biocontrôle auprès de l'ANSES, afin de tester en serre l'amibe vivante en formulation liquide sur des plantes entières de vigne. Les études en serre sont indispensables avant les essais en champs pour déterminer les doses à tester, les formulations multiples possibles et permettent également de confirmer l'effet du produit versus un produit de référence qui dans le cas de la vigne est le Sulfate de Cuivre (la bouillie Bordelaise). Ces essais sont aussi destinés à supporter le futur dossier réglementaire d'homologation.

Mr Hervé STEVA a réalisé plusieurs tests en serre selon les Bonnes Pratiques d'Expérimentation (BPE) d'évaluation de produits de biocontrôle ou de produits phytosanitaires chimiques. Il est, par ailleurs, membre du conseil scientifique d'Amoéba depuis janvier 2019.

La Société Amoéba a réalisé en 2019 des tests en champs via des contrats de prestations techniques avec des sociétés indépendantes. Ces contrats ont pour objectif de valider l'efficacité du lysat d'amibes Willaertia magna C2c Maky sur plantes entières au champ.

Les tests en champs menés en 2019 par la Société Amoéba pour son propre compte représentent un jalon technique essentiel matérialisant une opportunité exceptionnelle de mettre sur le marché une nouvelle substance formulée pour le monde agricole.

Des discussions ont été engagées en vue de contracter un partenariat de développement technique avec plusieurs acteurs du marché pour l'année 2020.

5.1.7.3 Sur l'application santé humaine : Viscus Biologics

La société américaine Viscus Biologics permet aux prestataires de soins de santé de rechercher des solutions thérapeutiques durables et innovantes, en mettant sur le marché des produits biomédicaux de haute qualité, à la pointe de la technologie et axés sur une haute valeur ajoutée.

Viscus Biologics, LLC conçoit, fabrique et fournit des dispositifs médicaux innovants dans le but d'avoir un impact positif sur la santé et le bien-être des patients du monde entier. Étant donné la nature de ces produits, la qualité est d'une importance primordiale dans la culture et le fonctionnement de l'organisation.

En conséquence, Viscus Biologics, LLC a mis en place un système de gestion de la qualité conforme aux normes ISO 13485, FDA 21 CFR 820 et à d'autres réglementations nationales appropriées pour guider ses actions et garantir des dispositifs sûrs et efficaces. Viscus Biologics, LLC, s'est engagé à établir une culture de la qualité.

La Société Amoéba collabore avec Viscus Biologics depuis 2015 sur la faisabilité d'introduire l'amibe Willaertia magna C2c Maky à l'intérieur d'un pansement intelligent pour lutter contre les bactéries résistantes aux antibiotiques tel que le Staphylocoque. Le développement de cette activité s'effectue

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au travers d'un partenariat technique avec la Société Viscus qui fournit l'ensemble de la recherche préclinique en modèle animal, la recherche de l'incorporation de l'amibe dans le pansement et finalement la recherche de la Société tiers pouvant commercialiser cette application.

Amoéba s'est engagé à fournir la matière première de ce pansement qui pourrait être l'amibe Willaertia magna C2c Maky vivante dans une formulation sèche de type lyophilisée.

5.1.7.4 Sur la connaissance de l'amibe : Université de Marseille

La Société Amoéba a contracté un accord de recherche dans le cadre d'une bourse CIFRE avec le Professeur Bernard La Scola, professeur des universités et praticien hospitalier.

Le Professeur Bernard La Scola est responsable de la spécialité maladies infectieuses - contagion et prévention au sein du centre hospitalier de Marseille. Il est également directeur de l'URMITE UMR 7278 située à la Faculté de Médecine de Marseille.

Amoéba a financé de janvier 2017 jusqu'en décembre 2019 la thèse d'un doctorant intitulée

• L'analyse génomique, transcriptomique et protéomique de l'amibe Willaertia magna C2c Maky », qui s'appuie sur la connaissance et les méthodologies développées par le Laboratoire.

Le Professeur Bernard La Scola a été désigné comme responsable scientifique et technique de la thèse.

Le génome et le transcriptome de Willaertia magna C2c Maky ont été séquencés en 2017. L'assemblage et l'annotation du génome ont été finalisés en 2018. Une étude de génomique comparative a été réalisée avec les génomes séquencés de trois souches de l'amibe Naegleria afin de détecter, entre autres, la présence de gènes de virulence. Une analyse des transferts de gènes avec les bactéries résistantes aux amibes a été également réalisée.

La combinaison des données issues du séquençage de l'ADN et de l'ARN de Willaertia magna C2c Maky a permis de déterminer que le génome de l'amibe avait une taille de 36,5 Mb et un contenu en GC1 de 25%. Les analyses ont prédit 18 519 protéines potentielles parmi lesquelles il n'y a pas de facteur de virulence, ce qui confirme la non dangerosité de cette amibe. Quelques 137 gènes pourraient avoir été acquis par transfert de gène horizontal à partir des bactéries pouvant survivre dans les amibes et 52 gènes pourraient être d'origine virale. En raison du peu d'information dans les bases de données pour les amibes, la plupart des gènes codent des protéines dites hypothétiques dont la fonction n'est pas connue ou codent des fonctions générales de transport et de métabolisme. Ces travaux ont été publiés en 2019 dans Scientific Reports, un journal du groupe Nature Publishing (cf. communiqué de presse du 5 décembre 2019).

La culture des amibes se fait classiquement en adhésion sur un support ce qui permet à ces protozoaires de se multiplier en présence de nutriments. Cette méthode de culture est simple et efficace car elle ne présente pas de contrainte particulière. Cependant, la production d'amibes en grande quantité a nécessité la mise au point d'une méthode de culture continue en suspension dans

1 Le taux de GC (ou pourcentage de GC, ou coefficient de Chargaff) d'une séquence d'ADNest défini comme la proportion de basesde cette séquence étant soit une cytosine(C), soit une guanine(G).

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un bioréacteur, méthode qui a été mise au point par notre équipe de production à Chassieu (voir section 5.1.8). La culture en suspension demande des conditions particulières qui sont très différentes de la culture en adhésion. Afin d'étudier l'impact potentiel de ce choix de production de l'amibe, nous avons réalisé une analyse comparative de ces deux méthodes de culture en étudiant les séquences transcrites du génome de Willaertia magna C2c Maky lorsque l'amibe est cultivée en adhésion ou en suspension.

Au total, 14 919 gènes (suspension et/ou en adhésion) ont été transcrits, ce qui correspond à 80 % du génome. Nous avons relevé 12790 transcrits en adhésion alors que 13 518 sont transcrits en suspension (Figure 16).

Figure 16 : Représentation des gènes transcrits de Willaertia magna C2c Maky.

L'analyse nous permet d'observer que 61 gènes sont différentiellement exprimés entre les deux conditions. Parmi ces gènes, il y a 31 gènes surexprimés en suspension et sous-exprimés en adhésion. Alors que 30 gènes sont surexprimés en adhésion et sous-exprimés en suspension. L'étude basée sur la fonction de ces gènes a montré une forte transcription des gènes associés au métabolisme pour l'amibe cultivée en suspension. Concernant l'amibe cultivée en adhésion, les gènes surexprimés sont associés à la mobilité de l'amibe. Cette étude montre la capacité d'adaptation de l'amibe à son environnement puisqu'à partir d'un même génome, elle est capable d'adapter son métabolisme et ses capacités physiques aux conditions environnantes. Ces travaux sont en cours de publication.

L'ensemble des travaux de cette thèse sera disponible en 2020.

5.1.8 Une production industrielle validée

5.1.8.1 Un savoir-faire de production unique

5.1.8.1.1 Validation du mode de production « en suspension »

Parallèlement aux avancées sur le milieu de culture utilisé (cf section 5.1.8.2), la Société a relevé un défi scientifique important en validant la possibilité de produire ses amibes en suspension plutôt qu'en utilisant un mode de production traditionnel.

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La première des étapes pour réussir ce saut technologique a consisté à réaliser plusieurs tests dans des bio réacteurs de 1 litre avec des particules « microporteurs 1 » pour comprendre si Willaertia magna C2c Maky pouvait supporter une culture en suspension stricte ou si le microorganisme nécessitait un support pour se multiplier.

Les ingénieurs de la Société, en association avec des chercheurs du centre technologique de TWB, ont réussi à démontrer après plusieurs mois d'expérimentations croisées, la possibilité de faire croître Willaertia magna C2c Maky en suspension selon des conditions physico-chimiques définies. Cette avancée scientifique, qui demeure la propriété d'Amoéba et fait partie intégrante de son savoir-faire, réside dans une combinaison de facteurs physico-chimiques et mécaniques en association avec une optimisation du milieu de culture pour une culture en suspension.

La Société considère avoir franchi une étape clé de son développement industriel au mois de juin 2014 par la confirmation d'une solution de production de son amibe en suspension sans

• microporteurs ». Ce mode de production simplifie considérablement l'industrialisation en réduisant le coût direct des matières premières, et surtout en diminuant les phases de séparation post- fermentation.

La robustesse de cette production en suspension a fait l'objet d'intenses validations au sein des laboratoires de la Société d'un côté et ceux de TWB de l'autre. En effet, tous les processus de production biologique sont soumis à des contraintes qui engendrent un taux d'utilisation des unités de production plus faible que les 75% pris comme option par la Société. Cette dernière a voulu comprendre les limites de son procédé pour appréhender la difficulté liée à l'accroissement du volume de production (scale-up) en passant à des essais sur des bioréacteurs de 500 litres.

TWB, expert dans ce domaine a considéré que le système de production d'Amoéba présentait un risque faible de passage en production en fort volume (500 litres), compte tenu des paramètres physico-chimiques pouvant supporter une amplitude très large. Pour exemple, le pH de la solution de culture de l'amibe peut varier d'une amplitude allant de 6 à 8 sans conséquence sur la productivité.

5.1.8.1.2 Une production en « continu » validée à l'échelle industrielle

La robustesse des paramètres de production a permis à la Société et aux experts de TWB d'envisager une production de l'amibe en mode continu, plutôt qu'en mode « batch » ou « fed-batch ». Pour définir cette étape, il est nécessaire de comprendre les trois modes à disposition de l'ensemble des systèmes de production industrielle d'un organisme vivant (Bactéries, Amibes, levures et autres).

Ces modes de production se distinguent par leur mode d'alimentation du bioréacteur/fermenteur.

• Mode d'alimentation par « batch » : la cuve est remplie par le milieu de culture stérilisé, puis l'inoculum est introduit. La production se déroule ensuite sans addition supplémentaire de milieu. Le volume reste constant et la productivité est relativement faible. En fin de production, le bioréacteur est vidé et son contenu est remplacé (Carmaux 2, 2008).

1 Microporteurs: ceux-ci sont des microsphères typiquement de 125 à 250 micromètres et leur densité leur permet d'être maintenus en suspension par une agitation douce, sur lesquelles les cellules peuvent se développer.

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• Mode d'alimentation « fed batch » : la croissance démarre plus vite car le réacteur démarre avec un volume de culture plus réduit. La concentration obtenue peut alors être plus élevée qu'en mode batch. Quand la croissance est en phase stationnaire, du milieu de culture stérile est ajouté. Le volume dans la cuve augmente alors au cours du temps. Le débit est réglé de façon à ce que la concentration en substrat soit constante dans la cuve et que l'effet de dilution ne soit pas inhibiteur de la production de biomasse. Lorsque la cuve est remplie, l'alimentation est coupée : la conduite est alors en mode discontinu. Le fed batch permet en pratique un gain de temps, une augmentation de productivité et une possibilité de modification du milieu en cours de culture (Carmaux, 2008). Le risque de contamination est toutefois élevé (Eibl et Eibl, 2009).
• Mode d'alimentation continu idéalement mélangé : l'ajout de milieu stérile et le soutirage commencent quand les cellules entrent en phase stationnaire de croissance. La suspension est homogène en tout point de la cuve. L'alimentation et le soutirage se fait au même débit lorsqu'une certaine concentration cellulaire est atteinte dans la cuve. Il n'est pas nécessaire en théorie de vider la cuve. La productivité est beaucoup plus importante qu'en mode discontinu
  (Carmaux, 2008).

La Société et TWB ont rapidement considéré qu'ils maitrisaient suffisamment bien la production de

l'amibe Willaertia magna C2c Maky en mode « fed batch », pour tenter une production en mode continu.

Les essais de production en mode continu ont été réalisés conjointement et en parallèle par la Société et TWB dans des bioréacteurs de marque et de type différents pour, encore une fois, évaluer la robustesse du nouveau mode de production souhaité.

En septembre 2014, les premières expériences concluantes ont permis, dans des bioréacteurs de 2

litres, de confirmer la possibilité d'une production en continu de l'amibe Willaertia magna C2c Maky.

Le « scale up » dans des volumes de 20 litres, 30 litres et de 150 litres a alors été réalisé.

La robustesse du procédé a permis, avec une très grande célérité, de valider le processus de production industrielle dans des bioréacteurs de 500 litres. A la suite à cette validation, en novembre 2014, la Société a lancé les travaux de conception de sa première usine selon le mode de production en continu.

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Le 4 octobre 2016, la Société a inauguré sa première usine à Chassieu, dans la banlieue de Lyon, avec une ligne dénommée « NOE » dont le cœur est constitué de 2 réacteurs de 500L.

A ce jour, la Société a testé son outil de production final (ligne de production 2*500L) conformément aux objectifs de productivité et de robustesse.

La Société possède aussi à ce jour en France une unité EVE capable de produire 20m3 par an de produit. Cette unité a été répliquée avec succès à Montréal mi-2016 et a permis le démarrage des tests industriels au Canada et aux États Unis.

En parallèle de cette étape déterminante pour la Société, TWB a continué à optimiser ce mode de production en continu grâce notamment à l'optimisation de deux paramètres clés que sont, d'une part, la vitesse d'entrée du milieu de culture et sa vitesse de sortie (soutirage), et d'autre part, la quantité d'amibes présentes dans la phase stationnaire.

Conformément aux prévisions, la capacité de production a été doublée passant de 100m3 de BIOMEBA à 30% à 200 m3 pour une ligne NOE à fin 2017.

5.1.8.2 Un milieu de culture « propriétaire »

La Société a tout d'abord travaillé sur le milieu de culture nécessaire à la croissance de Willaertia magna C2c Maky. En effet, les laboratoires scientifiques n'avaient, jusqu'à ce jour, jamais eu besoin d'optimiser le milieu de culture et utilisaient des matières premières jugées trop couteuses pour la production industrielle envisagée par la Société. Après plusieurs années de travail d'expérimentations multiples, Amoéba a pu réduire le coût global du milieu de culture d'un facteur dix. Par ailleurs, ce milieu de culture n'intègre aucun composant sensible à la fois au niveau de la toxicité, du risque environnemental ou de la facilité d'approvisionnement. Ce milieu de culture optimisé pour un usage industriel fait partie du savoir-faire dont la Société est propriétaire. Il constitue une barrière technologique que la Société estime significative à l'arrivée de concurrents sur le marché dans lequel elle intervient.

Le milieu de culture de la Société est notamment dépourvu de sérum de veau fœtal. La suppression de cet élément assure une qualité et une reproductibilité dans la qualité du milieu, en effet, la composition en éléments nutritifs du sérum de veau, tels que les acides aminés, les vitamines et autres sources de nutriments pour les microorganismes, est aléatoire en fonction du lot de production. L'utilisation de sérum de veau aurait nécessité de tester chaque lot avant utilisation ce qui aurait représenté un coût et un risque important dans la fiabilité de la production industrielle.

La connaissance du métabolisme de l'amibe Willaertia magna C2c Maky, acquise par la Société a également permis de comprendre les éléments indispensables à sa multiplication. Ceci a permis d'optimiser les conditions de culture et d'accroitre la rapidité de doublement du nombre d'amibes au sein de bioréacteurs et d'accroitre la capacité de production des bioréacteurs.

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La Société estime que le coût d'une ligne de production autonome basée sur deux réacteurs de 500 litres est d'environ 2,5 millions d'euros. Le coût d'une ligne de production basée sur 4 bioréacteurs de 10 L est de l'ordre de 600 000 euros. Ce coût correspond à la fois à l'achat et l'installation des équipements de production ainsi que des aménagements nécessaires à l'installation d'une ligne dans un bâtiment de type industriel. Pour rappel, le processus de production ne nécessite pas un environnement à atmosphère contrôlée, ni de générateur de vapeur pour la stérilisation, ce qui réduit considérablement les coûts d'installation de lignes de production.

Dès sa première usine, le Groupe a opté pour un principe de construction en modules de production compacs et fonctionnels en format « modulaire »1. Cette configuration est conçue pour faciliter l'installation des autres usines du Groupe tant en termes de coût que de rapidité d'installation et de fiabilité.

La Société a financé une partie de l'investissement de ses lignes de production en ayant recours au crédit bancaire. A ce jour, des contrats de crédit-bail ont été conclus pour 2.178 K€ dont 210 K€ restent à rembourser au 31 décembre 2019. Par ailleurs, un prêt de 20 millions d'euros a été signé avec la Banque Européenne d'Investissement en 2017 dont une première tranche de 5 millions a été versée à la Société. La seconde et la troisième tranche restantes ont expiré le 26 septembre 2019 et ont été annulées. Le prêt consenti par la BEI avait initialement pour objectif de financer le développement de l'application biocide jusqu'en 2020 à hauteur de 50% de l'ensemble des investissements de production et des dépenses opérationnelles.

5.2 Principaux marchés

5.2.1 Application biocide : un potentiel de €1 milliard dans le traitement du risque bacterien dans les tours aérorefrigerantes sur les marchés visés

5.2.1.1 Le traitement de l'eau, un problème de santé publique et environnemental de plus en plus pressant

5.2.1.1.1 Les différents pathogènes à éliminer, un enjeu de santé publique

Le risque bactérien est considéré par les autorités sanitaires mondiales comme un enjeu majeur de santé publique. Les infections bactériennes sont répertoriées pour évaluer leur incidence sur la santé publique et leur capacité à se développer malgré des traitements pour les réduire. Le schéma qui suit reprend quelques données clés pour les bactéries pathogènes les plus courantes.

1 Le format « modulaire » consiste à ce que chaque élément soit facilement implantable avec un investissement faible, soit flexible et comprenant une mise en place rapide.

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Faisant face à l'avancée des infections bactériennes, les autorités sanitaires ont mis en place différentes mesures pour s'assurer que les techniques les plus efficaces soient mises en place pour traiter les réseaux d'eaux contre le risque bactérien. C'est notamment le cas des réglementations européennes et américaines ainsi que des « bonnes pratiques » mises en place qui permettent d'assurer un traitement constant des réseaux d'eau contre ces risques bactériens.

5.2.1.1.2 Les technologies classiques de traitement de l'eau sont difficiles à utiliser efficacement

Vers 1914, un premier biocide capable de combattre des bactéries a vu le jour en Europe sous le nom de Javel ou chlore. Plus tard, le chlore sera associé presque automatiquement avec le brome. En effet, le chlore étant beaucoup moins actif lorsque le pH devient supérieur à 7.5 il est souvent important de lui adjoindre du brome qui est lui efficace à des pH élevés. Une alternative à l'utilisation de brome est d'utiliser des réducteurs de pH, qui permettent de s'assurer que l'eau reste à un pH suffisant pour permettre au cocktail de biocides d'être actif.

Devant les contraintes importantes d'utilisation de ces produits chlorés et bromés, la Société américaine Dow Chemical a développé en 1974 une autre substance chimique : l'isothiazolone.

D'autres substances, telles que le glutaraldéhyde et le DBNPA ont ensuite été introduites afin de tenter de concurrencer le chlore ou tout du moins de venir en complément.

La réglementation REACH, destinée à moderniser la réglementation européenne en matière de substances chimiques a rendu obligatoire l'enregistrement des produits chimiques afin de mieux évaluer leur toxicité et leur écotoxicité. Les substances fabriquées ou importées en vue de leur utilisation dans des produits biocides et autorisées selon le le règlement (UE) n° 528/2012 concernant la mise sur le marché des produits biocides sont considérées comme étant enregistrées au titre de la réglementation REACH. En application de la réglementation européenne en matière de produits biocides, les autorités sanitaires européennes n'ont validé que certaines substances actives, pour une utilisation dans le traitement de l'eau de telle sorte que l'Union Européenne n'a autorisé l'utilisation que de quelques substances actives dont les plus utilisées sont le chlore, le brome et l'isothiazolone - innovations datant respectivement de 1914, 1960 et 1974, pour assurer le traitement du risque bactérien dans l'eau. Le chlore et le brome sont très majoritairement associés dans le cas de traitement des petites Tours Aéroréfrigérantes (TAR) afin d'élargir le spectre d'action des biocides dans le but de couvrir une gamme de pH allant de 6 à 10. En effet, le chlore est moins efficace au-dessus d'un pH de 7,5 fréquemment rencontré dans les TAR sans un contrôle préalable du pH par adjonction d'acide sulfurique.

Chlore :

• Les légionelles peuvent survivre malgré le traitement au chlore [Kuchta et al (1983) ; Lin et al (2002) ; Orsi et al (2014)].
• Les systèmes d'eau chaude traités au chlore sont difficiles à réguler [Muraca et al (1987)].
• Le réseau d'eau peut être rapidement recolonisé par la Legionella après un choc d'hyperchloration [Saby etal (2005)]
• Le chlore montre une efficacité réduite contre les biofilms [Beer et al (1994) ; Cooper et Hanlon, (2009)]

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• L'association de Legionella avec des protozoaires nécessite des doses beaucoup plus élevées de chlore pour inactivation [Lin et al (2002)]].
• L'utilisation du chlore peut entraîner une résistance à la légionellose [Casini et al. (2014)].
• Le chlore est corrosif pour les canalisations du réseau et, par conséquent, nécessite l'utilisation simultanée de produits chimiques inhibiteurs de corrosion [Lin et al (1998) ; Sarver et al (2011) ; Grosserode et al (1993)].
• Le chlore peut former des sous-produits de désinfection (SPD) dont il a été démontré qu'ils causent le cancer et les effets sur la reproduction humaine [USEPA (2010) ; Loret et al (2005)]].
• La désinfection au dioxyde de chlore entraîne une résistance des sous-populations bactériennes [Berg et al.(1988)]

Dioxyde de chlore :

Le dioxyde de chlore peut former des sous-produits de désinfection : le chlorite et le chlorate sont les

plus importants (Gates et al., 2009). Le chlorite peut causer l'anémie et affecter le système nerveux de certains nourrissons, jeunes enfants et fœtus de femmes enceintes. L'exposition continue à l'ion

chlorate peut entraîner une hypertrophie de la thyroïde (USEPA, 2012).

C(M)IT/MIT12:

Quels que soient les débits de dose envisagés :

• Le risque est inacceptable pour les organismes aquatiques, les organismes terrestres et les eaux souterraines lorsque C(M)IT/MIT est utilisé dans les grands systèmes de recirculation ouverts.
• Le risque est inacceptable pour les eaux de surface lorsque le C(M)IT/MIT est utilisé dans de petits systèmes de recirculation ouverts avec rejet direct dans la rivière.

C(M)IT/MIT peut entraîner une résistance bactérienne. La résistance au C(M)IT/MIT la plus fréquemment signalée est celle des bactéries Gram négatif, comme Pseudomonas et Burkholderia. Les Micro-organismes jugés résistants aux C(M)IT/MIT ont également montré des degrés variables de

résistance croisée à d'autres biocides. Pseudomonas aeruginosa est connu pour causer l'inflammation des poumons, les oreilles, les yeux et la peau et est l'un des principaux colonisateurs de biofilms (qui est le l'une des raisons pour lesquelles l'Allemagne a besoin de surveiller et de

maintenir le contrôle de Pseudomonas aeruginosa dans les systèmes de refroidissement par évaporation).

L'efficacité du C(M)IT/MIT en conditions réelles n'a pas été démontrée pour la substance active tel qu'indiqué à la section 2.1.2.2.1.1.1 du rapport d'évaluation : « afin de démontrer l'efficacité du produit en conditions réelles, des études sur le terrain devront être soumises pour l'autorisation de

produits biocides avec C(M)IT/MIT ».

Les dossiers règlementaires sont adaptés à la dangerosité des substances dont est envisagée la mise sur le marché. Un dossier règlementaire de nouvelle substance chimique est très contraignant avec

un nombre d'études longues et complexes. Les dossiers règlementaires de substances chimiques

1. Nom commercial de l'isothiazolone
2. Source: Evaluation of active substances - Assessment Report - C(M)IT/MIT in Product-type 11 - France (May 2015) Source : https ://www.anses.fr/fr/system/files/EAUX2012sa0216.pdf

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doivent apporter une étude détaillée d'impact sur l'environnement comprenant notamment une démonstration statistique de leur diffusion dans des milieux comme les eaux des nappes phréatiques, les rivières, etc.

En effet, les substances chimiques présentent fréquemment des effets d'accumulation, ce qui génère des effets toxiques à moyen et long terme.

Au regard des risques que pose pour la santé humaine ainsi que pour l'environnement l'utilisation de nouvelles substances chimiques, il est estimé que le coût de développement et d'approbation d'un nouveau biocide chimique serait de plusieurs centaines de millions de dollars1.

5.2.1.1.3 Peu de technologies alternatives ont démontré leur efficacité

Des solutions physico-chimiques ont aussi été étudiées pour palier l'inefficacité relative des biocides chimiques. Aucune de ces méthodes n'a pu cependant prouver son efficacité sur des réseaux d'eau de taille importante et leur utilisation reste réservée à des usages domestiques ou à des applications très confidentielles. Par exemple, les UV (rayons ultra-violets) ont été testés sans que leur application puisse trouver un débouché industriel du fait de leur incapacité à couvrir le risque bactérien sur l'ensemble d'un réseau d'eau aérien et souterrain, leur action n'étant que locale en raison du fait que les lampes à UV doivent être positionnées à des points fixes du réseau.

De même, les méthodes physico-chimiques ou d'électromagnétisme n'ont pu convaincre de leur efficacité par l'absence de résultats positifs démontrant l'élimination des pathogènes tels que la légionelle dans les Tours Aéroréfrigérantes (TAR).

Les enzymes seraient également une piste alternative possible aux biocides chimiques. La Société belge Realco affirme2 « avoir fait une découverte majeure sur les propriétés des enzymes naturelles, à la fois excellents nettoyants et épurateurs, qui a permis à Realco de fabriquer et commercialiser des produits Enzymatique innovants. Ces produits trouvent des applications tant en nettoyage qu'en traitement des eaux ». La Société n'a cependant pas connaissance que Realco ait validé sa technologie pour des usages dans les TAR. Par ailleurs, contrairement à la solution proposée par le Groupe Amoéba, la Société Realco ne revendique aucun effet biocide de ses enzymes, mais simplement une capacité à dissoudre les graisses présentes dans les eaux.

L'utilisation de l'ozone nécessite un pré-traitement de l'eau d'appoint et requiert des matériaux spéciaux. Les effets sur l'environnement sont censés être moins néfastes que pour les biocides halogénés, toutefois leur utilisation nécessite une attention particulière qui se révèle onéreuse et inadaptée pour certaines situations.

1. Source : Crop Life America
2. Source : site internet de Realco

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réglementations de plus en plus strictes sont mises en place pour encadrer l'utilisation et la concentration des biocides chimiques et que le besoin de trouver un biocide efficace, facile d'utilisation et sans danger pour l'environnement est devenu une priorité pour tous les industriels du secteur.

5.2.1.2 Le marché mondial du traitement de l'eau

5.2.1.2.1 Taille du marché mondial du traitement de l'eau

Le nombre de TAR en Europe est estimé à partir du nombre de TAR enregistrées en France sur le site du Ministère de la Transition Ecologique et Solidaire1 (13 000 TAR). La Société a extrapolé ce chiffre pour l'appliquer à l'Europe en le multipliant par le coefficient d'industrialisation de l'Europe par rapport à celui de la France pour obtenir un total de TAR en Europe estimé à 200 000 unités.

Il résulte de cette analyse qu'en Europe, 479 Mm3 d'eau doivent être traités pour les TAR. La Société estime que 1 litre de son produit permet de traiter 100 m3 d'eau avec un prix de vente à un industriel de 100€ par litre, la taille du marché potentiel s'élèverait ainsi à 479 M€ en Europe. Ce chiffre est cohérent avec celui de l'étude européenne de 20082 évaluant la quantité de biocides pour l'application en TAR en Europe de 75 000 à 100 000 tonnes en sachant que 1 kg de biocide chloré est vendu en moyenne à prix catalogue compris entre 3 à 5 euros3, soit une taille de marché pour les biocides chimiques en Europe d'environ 350 M€.

1. http://www.installationsclassees.developpement-durable.gouv.fr
2. http://projects.cowiportal.com/ps/A001024/Documents/3 Project documents/Final report/Annex 1_Summary descriptions of PT 1-
   23_draft 23.10.2008.doc
3. http://boutique.anexo.fr/biocide-desinfectant-legionelle-tar-ecs-algue/214-tar-b-ob-1kg.html

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La Société estime que son biocide biologique sera vendu de l'ordre de 30% plus cher que les biocides chimiques engendrant une augmentation de la taille du marché global des biocides, en valeur, ce qui explique la différence entre les deux estimations.

Pour les États-Unis et le reste du monde, la Société a fait des hypothèses similaires qui ont été recroisées avec les estimations du marché des biocides chimiques faites par la Société Freedonia et GWI (Global Water Intelligence) pour les États-Unis et la Chine. Il ressort de cette analyse un marché en nombre de TAR et en volume d'eau traité se résumant comme suit :

5.2.1.2.2 Les problématiques rencontrées sur le marché mondial du traitement de l'eau

Les Tours Aéroréfrigérantes, aussi appelées tours de refroidissement sont des installations de grande taille permettant de refroidir des circuits d'eaux. Elles sont essentiellement utilisées dans l'industrie, incluant les grandes installations de climatisation, et dans le nucléaire. Les TAR sont la façon la plus efficace et économique de refroidir des volumes d'eau importants.

Les TAR refroidissent l'eau d'un circuit en la vaporisant dans un flux d'air. Cette vaporisation facilite l'échange thermique de façon très efficace mais dégage aussi un panache de vapeur. Si l'eau du réseau d'eau, qui crée ce panache de vapeur, est contaminée par une bactérie telle que la légionelle, elle peut contaminer sur une grande distance un nombre important de personnes. Par exemple, l'épidémie intervenue dans le courant de l'hiver 2003-2004 dans le Pas-de-Calais (près de 86 cas constatés et 18 morts) a touché des personnes à plusieurs dizaines de kilomètres de la TAR industrielle contaminée. Pour prévenir cette contamination, l'eau contenue dans le circuit de la tour est traitée avec des biocides chimiques.

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