Atea Pharmaceuticals, Inc. a annoncé que de nouvelles données mettant en évidence le bemnifosbuvir (AT-527) ont été publiées dans la revue à comité de lecture, Nature Communications, dans un article intitulé " A dual mechanism of action of AT-527 against SARS-CoV-2 polymerase ".Les données publiées démontrent que le mécanisme d'action unique du bemnifosbuvir, avec ses deux cibles que sont la terminaison de chaîne (RdRp) et l'inhibition de la nucléotityltransférase (NiRAN), a le potentiel de créer une barrière élevée à la résistance avec une large activité antivirale sur les variantes du SRAS-CoV-2. Le bemnifosbuvir est un agent antiviral à action directe, non mutagène et administré par voie orale, dérivé de la plateforme de prodrogues nucléotidiques puriques d'Atea. Dans les essais cliniques de phase 2, le bemnifosbuvir a démontré une activité antivirale rapide et soutenue chez les patients à haut risque atteints de COVID-19 et s'est avéré être généralement sûr et bien toléré. Le bemnifosbuvir cible l'ARN polymérase du SRAS-CoV-2 (nsp12), un gène hautement conservé qui n'est pas susceptible de changer au fur et à mesure que le virus mute et que de nouveaux variants apparaissent. Ce gène est responsable à la fois de la réplication et de la transcription du SRAS-CoV-2. Il a été démontré in vitro que l'inhibition de l'ARN polymérase bloque efficacement la production du coronavirus. En outre, les données in vitro confirment que le bémnifosbuvir est actif contre tous les variants préoccupants ou intéressants qui ont été testés. L'ARN polymérase nsp12 du SRAS-CoV-2 possède deux domaines fonctionnels, l'ARN polymérase ARN-dépendante (RdRp) C-terminal bien établi et le NiRAN associé au RdRp du nidovirus N-terminal non caractérisé jusqu'à présent. Pour détailler davantage le mécanisme d'action du bemnifosbuvir, les chercheurs ont obtenu une structure cryo-EM de 2,9 &Aring ; du nsp12 avec ses cofacteurs nsp7 et nsp8, une matrice d'ARN et l'AT-9010, le métabolite triphosphate actif du bemnifosbuvir. Ces nouvelles données démontrent que le complexe de transcription de la réplication minimale du SRAS-CoV-2 nsp12-nsp7-(nsp8)2 peut favoriser deux réactions essentielles à la croissance du virus : le greffage de nucléotides sur les protéines virales nsp8 et nsp9 au moyen du domaine NiRAN et la synthèse de novo d'amorces dinucléotidiques par RdRp de façon indépendante du NiRAN. Ces deux voies sont inhibées par l'AT-9010, le métabolite triphosphate du bémnifosbuvir, ce qui renforce le double mécanisme d'action unique du bémnifosbuvir pour le traitement du COVID-19.