Biogen Inc. a annoncé que la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a accepté une demande de nouveau médicament (NDA) pour le tofersen, un médicament expérimental pour la sclérose latérale amyotrophique (SLA) à superoxyde dismutase 1 (SOD1). La demande a bénéficié d'un examen prioritaire et d'une date d'action en vertu de la Prescription Drug User Fee Act, soit le 25 janvier 2023. La FDA a l'obligation d'organiser une réunion du comité consultatif pour cette demande, à une date qui reste à déterminer.

L'espérance de vie moyenne des personnes atteintes de SLA est de trois à cinq ans à partir du moment où les symptômes se manifestent. Il n'existe actuellement aucun traitement ciblé pour la SOD1-ALS. Biogen demande l'approbation du tofersen dans le cadre de la procédure d'approbation accélérée de la FDA, en se basant sur l'utilisation des neurofilaments comme biomarqueur de substitution raisonnablement susceptible de prédire un bénéfice clinique. Les neurofilaments sont des protéines normales présentes dans les neurones sains, qui augmentent dans le sang et le liquide céphalorachidien lorsque des dommages ont été causés aux neurones ou à leurs axones et sont un marqueur de la neurodégénérescence. Dans la SLA, on a constaté que des niveaux plus élevés de neurofilaments prédisent un déclin plus rapide de la fonction clinique et une survie plus courte.3 Les résultats de l'étude sur le tofersen suggèrent que les réductions des neurofilaments ont précédé et prédit un ralentissement du déclin des mesures de la fonction clinique et respiratoire, de la force et de la qualité de vie.

Biogen s'est engagé à poursuivre la production de données et à finaliser l'ensemble des données de confirmation avec la FDA. La NDA du tofersen comprend les résultats d'une étude de phase 1 chez des volontaires sains, d'une étude de phase 1/2 évaluant des niveaux de dose croissants, de l'étude VALOR de phase 3 et de l'étude d'extension ouverte (OLE). Sont également inclus les résultats intégrés à 12 mois les plus récents de VALOR et de l'étude OLE, récemment présentés lors de la réunion annuelle de l'European Network to Cure ALS (ENCALS).

Comme indiqué précédemment en octobre 2021, VALOR, une étude randomisée de phase 3 d'une durée de six mois, n'a pas atteint le critère d'évaluation principal, à savoir la modification de l'échelle d'évaluation fonctionnelle révisée de la sclérose latérale amyotrophique entre le début et la semaine 28. Cependant, des tendances de réduction de la progression de la maladie sur plusieurs critères secondaires et exploratoires ont été observées. Les données intégrées à 12 mois ont montré qu'une initiation plus précoce du tofersen a conduit à des réductions soutenues du neurofilament, un marqueur de la neurodégénérescence, et a ralenti le déclin à travers de multiples critères d'évaluation de l'efficacité.

Dans les données à 12 mois, les événements indésirables (EI) les plus fréquents chez les participants recevant du tofersen dans VALOR et l'étude OLE étaient les maux de tête, les douleurs procédurales, les chutes, les douleurs dorsales et les douleurs aux extrémités. La plupart des EI dans les études VALOR et OLE étaient d'une gravité légère à modérée. Des événements neurologiques graves, dont la myélite, la radiculite, la méningite aseptique et l'œdème papillaire, ont été signalés chez 6,7 % des participants recevant du tofersen dans VALOR et son OLE.

Pendant la période d'examen par la FDA, Biogen maintiendra son programme d'accès précoce au tofersen, qui compte désormais des participants dans plus d'une douzaine de pays. L'extension ouverte et l'étude de phase 3 ATLAS chez les personnes présymptomatiques présentant une mutation génétique de la SOD1 restent en cours. Biogen s'engage activement auprès d'autres organismes de réglementation dans le monde et fournira des mises à jour le cas échéant.

Le Tofersen est un médicament antisens en cours d'évaluation pour le traitement potentiel de la SOD1-ALS. Le Tofersen se lie à l'ARNm de la SOD1, permettant sa dégradation par la RNase-H dans le but de réduire la synthèse de la production de la protéine SOD1. En plus de l'extension ouverte en cours de VALOR, le tofersen est étudié dans l'étude de phase 3 ATLAS conçue pour évaluer si le tofersen peut retarder l'apparition des symptômes lorsqu'il est initié chez des personnes présymptomatiques présentant une mutation génétique de la SOD1 et des preuves biomarqueurs de l'activité de la maladie.

Biogen a acquis la licence du tofersen auprès de Ionis Pharmaceuticals Inc. dans le cadre d'un accord de développement et de licence en collaboration. La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative rare, progressive et mortelle qui entraîne la perte de motoneurones dans le cerveau et la moelle épinière, responsables du contrôle des mouvements musculaires volontaires. Les personnes atteintes de SLA présentent une faiblesse et une atrophie musculaires, ce qui entraîne une perte d'indépendance, car elles perdent progressivement la capacité de bouger, de parler, de manger et finalement de respirer.

L'espérance de vie moyenne des personnes atteintes de SLA est de trois à cinq ans à partir du moment où les symptômes se manifestent. De multiples gènes ont été impliqués dans la SLA. Les tests génétiques permettent de déterminer si la SLA d'une personne est associée à une mutation génétique, même chez les personnes sans antécédents familiaux de la maladie.

Actuellement, il n'existe aucune option de traitement génétiquement ciblé pour la SLA. Les mutations du gène SOD1 sont responsables d'environ 2 % des quelque 168 000 personnes atteintes de SLA dans le monde (SOD1-ALS). L'espérance de vie des personnes atteintes de SOD1-ALS varie considérablement, certains patients survivant moins d'un an. Depuis plus d'une décennie, Biogen s'est engagée à faire progresser la recherche sur la SLA afin de permettre une meilleure compréhension de toutes les formes de la maladie.

La société a continué d'investir dans la recherche et d'en être le pionnier, malgré la décision difficile d'abandonner un actif de SLA au stade avancé en 2013. Biogen a appliqué des apprentissages importants à son portefeuille d'actifs pour la SLA génétique et d'autres formes de SLA, dans le but d'augmenter la probabilité d'apporter une thérapie potentielle aux patients qui en ont besoin. Ces connaissances appliquées comprennent l'évaluation de cibles génétiquement validées dans des populations de patients définies, la recherche de la modalité la plus appropriée pour chaque cible et l'utilisation de critères d'évaluation clinique sensibles.

Aujourd'hui, la société dispose d'un pipeline de médicaments expérimentaux en cours d'évaluation dans la SLA, dont le tofersen et le BIIB105.