Cerevel Therapeutics a annoncé des résultats positifs de son essai clinique de phase 1 sur des volontaires sains pour évaluer le darigabat, un nouveau modulateur allostérique positif (PAM) sélectif des récepteurs GABAA alpha-2/3/5, dans l'anxiété aiguë. Les doses de darigabat de 7,5 mg deux fois par jour et de 25 mg deux fois par jour ont toutes deux démontré une activité anxiolytique cliniquement significative et statistiquement significative par rapport au placebo dans cet essai de preuve de principe. Le témoin positif, l'alprazolam à 1 mg deux fois par jour, a présenté une activité anxiolytique ajustée au placebo, conformément aux attentes de cet essai. Après huit jours de traitement, les doses de darigabat de 7,5 mg et 25 mg deux fois par jour ont montré une amélioration ajustée au placebo de 3,9 points (p=0,036) et de 4,5 points (p=0,008), respectivement, sur le critère principal du score total de la liste des symptômes de panique (PSL-IV). La dose biquotidienne de 1 mg d'alprazolam a entraîné une amélioration de 1,6 point (p=0,286), ajustée en fonction du placebo, du score total de la PSL-IV. Ces résultats positifs ont été confirmés par le critère secondaire, la modification de l'échelle visuelle analogique de la peur (VAS Fear score), qui a montré une amélioration ajustée au placebo de 12,8 points (p=0,026), 7,8 points (p=0,282) et 0,9 point (p=0,876) pour les doses de darigabat 7,5 mg, 25 mg et 1 mg d'alprazolam deux fois par jour, respectivement. Le darigabat a été généralement bien toléré dans cet essai, sans événement indésirable grave ni abandon de traitement dans les cohortes de darigabat. 97% des événements indésirables (EI) rapportés dans les deux cohortes de traitement par darigabat ont été considérés comme légers. Les autres ont été considérés comme modérés et il n'y a pas eu d'EI graves dans les bras de traitement par darigabat. Les EI les plus fréquents étaient la bradyphrénie, les étourdissements, la somnolence, la fatigue et les troubles de l'attention, et les EI observés étaient conformes aux essais antérieurs du darigabat chez des volontaires sains. Le darigabat est un PAM sélectif des récepteurs GABAA alpha-2/3/5 en cours de développement comme traitement potentiel de l'anxiété et de l'épilepsie. En ciblant sélectivement les sous-unités alpha 2, 3 et 5 du récepteur GABAA et en épargnant la sous-unité alpha 1, le darigabat pourrait avoir le potentiel d'obtenir une activité anxiolytique tout en minimisant les effets secondaires débilitants qui limitent l'utilisation des benzodiazépines actuellement approuvées, qui sont des PAMs non sélectifs des récepteurs GABAA. Ces effets secondaires comprennent la sédation, les troubles cognitifs, la tolérance à l'efficacité et le potentiel d'abus. Le darigabat est également étudié comme traitement potentiel de l'épilepsie, pour laquelle les PAMs non sélectifs des récepteurs GABAA sont utilisés en phase aiguë comme anticonvulsifs. Cerevel mène actuellement REALIZE, un essai de preuve de concept de phase 2 du darigabat dans l'épilepsie focale, dont la lecture est prévue au second semestre 2022. De plus, Cerevel mène un essai d'extension ouvert du darigabat dans l'épilepsie focale.