Denali Therapeutics Inc. a annoncé que son partenaire Sanofi a commencé le dosage dans une étude de phase 2, appelée HIMALAYA, du SAR443820 (DNL788) chez des personnes atteintes de sclérose latérale amyotrophique (SLA). Le SAR443820 est une petite molécule inhibitrice de RIPK1 qui pénètre dans le système nerveux central (SNC). Denali et Sanofi ont conclu un large partenariat en octobre 2018 pour le développement et la commercialisation à l'échelle mondiale d'inhibiteurs de RIPK1 à restriction périphérique et pénétrant le SNC.

RIPK1 est une protéine de signalisation critique dans la voie du récepteur du facteur de nécrose tumorale (TNF) et est un régulateur de l'inflammation et de la mort cellulaire. L'augmentation de l'activité de RIPK1 dans le cerveau entraîne une neuroinflammation et une nécroptose cellulaire, et a été impliquée dans plusieurs maladies du SNC et périphériques. Il a été démontré que l'inhibition de RIPK1 atténue la progression de la maladie dans des modèles précliniques de SLA et de sclérose en plaques (SEP).

Le SAR443820 est un inhibiteur de RIPK1 pénétrant le SNC, découvert et développé par les scientifiques de Denali. Sanofi dirige le développement de phase 1 et de phase 2 du SAR443820 pour la SLA et la SEP et dirige le co-développement du SAR443820 avec Denali dans les essais cliniques de phase 3 pour la SLA, la SEP et la maladie d'Alzheimer. Sanofi a terminé un essai de phase 1 du SAR443820 chez des volontaires sains, dans lequel un engagement robuste de la cible a été démontré à des doses généralement bien tolérées.

Sur la base de ces résultats, Sanofi a décidé de lancer l'étude de phase 2 HIMALAYA dans la SLA et prévoit de lancer une étude de phase 2 dans la SEP. L'étude de phase 2 HIMALAYA est une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, suivie d'une extension ouverte à long terme, visant à évaluer l'efficacité, la sécurité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du SAR443820 chez environ 260 participants adultes atteints de SLA. De plus amples informations sur HIMALAYA (numéro d'étude NCT05237284) peuvent être consultées ici sur le site Web ClinicalTrials.gov. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a accordé la désignation Fast Track au SAR443820 pour le traitement de la SLA.

Fast Track est un processus de la FDA conçu pour faciliter le développement et accélérer l'examen des médicaments destinés à traiter des conditions graves et à combler un besoin médical non satisfait. La désignation Fast Track peut permettre une communication précoce et fréquente avec la FDA concernant le développement du SAR443820 pour le traitement de la SLA. Selon l'accord de collaboration, Denali recevra de Sanofi un paiement d'étape de 40 millions de dollars lié à l'étude de phase 2 HIMALAYA avec le SAR443820.

Denali a le droit de recevoir des paiements d'étape supplémentaires liés au développement et à la réglementation. Denali partagera les profits et les pertes à parts égales avec Sanofi pour les produits pénétrants du SNC vendus aux États-Unis et en Chine, et Denali a le droit de recevoir des redevances sur les ventes nettes pour les produits pénétrants du SNC vendus en dehors des États-Unis et de la Chine. Sanofi mène également un essai clinique de phase 2 de l'inhibiteur de RIPK1 à restriction périphérique SAR443122 (eclitasertib) (DNL758) dans le lupus érythémateux cutané et prévoit de lancer un essai clinique de phase 2 dans la colite ulcéreuse.

Le SAR443122 (eclitasertib) a été découvert et développé par les scientifiques de Denali. Sanofi est responsable du développement et de la commercialisation du SAR443122 (eclitasertib) et couvre tous les coûts liés au programme. Denali a le droit de recevoir des paiements d'étapes de développement, de réglementation et de vente ainsi que des redevances sur les ventes de produits.

Le SAR443820 et le SAR443122 (eclitasertib) sont des produits thérapeutiques expérimentaux qui n'ont pas été approuvés par une autorité réglementaire pour un usage commercial quelconque.