Eisai a annoncé que les résultats de la grande étude clinique mondiale de confirmation de phase 3 Clarity AD du lécanemab (code de développement : BAN2401), un anticorps anti-amyloïde bêta (A) protofibrillaire expérimental pour le traitement de la déficience cognitive légère (MCI) due à la maladie d'Alzheimer (MA) et de la MA légère (collectivement appelée MA précoce) avec présence confirmée d'une pathologie amyloïde dans le cerveau, ont été présentés lors de la conférence 2022 Clinical Trials on Alzheimer's Disease (CTAD), à San Francisco, Californie et virtuellement. Clarity AD était une étude mondiale de confirmation de phase 3, contrôlée par placebo, en double aveugle, à groupes parallèles et randomisée, menée auprès de 1 795 personnes atteintes de MA précoce (groupe lécanemab : 898, groupe placebo : 897) dans 235 sites en Amérique du Nord, en Europe et en Asie. Les participants ont été randomisés 1:1 pour recevoir soit le placebo, soit le lécanemab à raison de 10 mg/kg par voie IV toutes les deux semaines, et la randomisation a été stratifiée en fonction des sous-groupes cliniques (MCI dû à la MA ou MA légère), de la présence ou de l'absence de médicaments symptomatiques de la MA approuvés concomitants au départ (par exemple, inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, mémantine, ou les deux), du statut ApoE4 et de la région géographique. Les critères d'admissibilité permettaient aux patients de présenter un large éventail de comorbidités/comédicaments, y compris, mais sans s'y limiter, l'hypertension, le diabète, les maladies cardiaques, l'obésité, les maladies rénales et les anticoagulants. Grâce à la stratégie de recrutement d'Eisai axée sur la diversité dans l'étude Clarity AD, 4,5 % et 22,5 % des participants randomisés aux États-Unis étaient noirs et hispaniques, respectivement. Le critère d'évaluation principal était le changement par rapport au début de l'étude à 18 mois dans le CDR-SB (Clinical Dementia Rating Sum of Boxes), l'échelle cognitive et fonctionnelle globale, et les principaux critères d'évaluation secondaires étaient le changement par rapport au début de l'étude à 18 mois dans la tomographie par émission de positons (TEP) amyloïde utilisant Centiloids, l'échelle d'évaluation de la MA - sous-échelle cognitive 14 (ADAS-Cog14), le score composite de la MA. Résultats d'efficacité de Clarity AD : Le changement moyen du CDR-SB par rapport à la ligne de base à 18 mois, comme critère d'évaluation principal, était de 1,21 et 1,66 pour les groupes lécanemab et placebo, respectivement. Le traitement par lécanemab a donné des résultats statistiquement très significatifs, réduisant le déclin clinique sur l'échelle cognitive et fonctionnelle globale, par rapport au placebo à 18 mois de -0,45 (intervalle de confiance à 95% (IC) : -0,67, -0,23 ; P=0,00005), ce qui représente un ralentissement de 27% du déclin. Dès le sixième mois (différence : -0,17 [IC à 95 % : 0,29, -0,05] ; P < 0,01), et en augmentant la différence absolue au fil du temps sur tous les points de temps tous les 3 mois, le traitement a montré des changements hautement significatifs sur le plan statistique de la CDR-SB par rapport à la ligne de base par rapport au placebo (toutes les valeurs p sont inférieures à 0,01). Tous les critères d'évaluation secondaires clés ont également montré des résultats hautement significatifs sur le plan statistique par rapport au placebo (P < 0,001). Dans la sous-étude TEP amyloïde, le traitement par lecanemab a montré une réduction statistiquement significative de la charge des plaques amyloïdes à tous les points de temps à partir de 3 mois. Le changement moyen des Centiloïdes à 18 mois était de -55,5 et 3,6 pour les groupes lécanemab et placebo, respectivement (différence moyenne : 59,1 [IC 95 % : -62,6, -55,6] ; P < 0,00001). Le lécanemab a ralenti le déclin de la fonction cognitive de 26% sur l'ADAS-Cog14 à 18 mois (différence moyenne : -1,44 [IC 95% : -2,27, -0,61] ; P=0,00065). Dans l'évaluation ADCOMS, le lécanemab a ralenti la progression de la maladie de 24% à 18 mois (différence moyenne : -0,050 [IC 95% : -0,074, -0,027] ; P=0,00002). Lecanemab a ralenti le déclin des activités de la vie quotidienne de 37% sur ADCS MCI-ADL à 18 mois (différence moyenne : 2,016 [IC 95% : 1,208, 2,823] ; P < 0,00001). En outre, l'analyse stratifiée primaire a montré des résultats cohérents en ce qui concerne le CDR-SB, l'ADAS-Cog14 et l'ADCS MCI-ADL
à 18 mois de traitement par lecanemab dans tous les sous-groupes de stade de la maladie (MCI due à la MA ou MA légère), de statut ApoE4 (non porteurs, porteurs), de présence ou d'absence de médicament symptomatique de la MA approuvé concomitant et de région (Amérique du Nord, Asie, Europe). Résultats d'innocuité de Clarity AD : Les événements indésirables les plus fréquents (>10%) dans le groupe lécanemab étaient les réactions à la perfusion (lécanemab : 26,4% ; placebo : 7,4%), ARIA-H (microhémorragies cérébrales combinées, macrohémorragies cérébrales et sidérose superficielle ; lécanemab : 17,3 % ; placebo : 9,0 %), ARIA-E (œdème/effusion ; lecanemab : 12,6 % ; placebo : 1,7 %), céphalées (lecanemab : 11,1 % ; placebo : 8,1 %) et chutes (lecanemab : 10,4 % ; placebo : 9,6 %). Les réactions à la perfusion étaient en grande partie légères à modérées (grade 1-2 : 96 %) et sont survenues lors de la première dose (75 %). Au cours de la période d'étude, des décès sont survenus chez 0,7 % et 0,8 % des participants des groupes lécanemab et placebo, respectivement. Aucun décès n'a été lié au lécanemab ou n'est survenu avec des anomalies d'imagerie liées à l'amyloïde (ARIA) au cours de la période d'étude en double aveugle de 18 mois. Des effets indésirables graves ont été observés chez 14,0% des participants du groupe lécanemab et 11,3% des participants du groupe placebo. Des événements indésirables apparus en cours de traitement sont survenus chez 88,9 % et 81,9 % des participants des groupes lécanemab et placebo, respectivement. Des événements indésirables apparus en cours de traitement et ayant entraîné l'arrêt du traitement sont survenus chez 6,9 % et 2,9 % des participants des groupes lécanemab et placebo, respectivement. Dans l'ensemble, le profil d'incidence des ARIA du lécanemab était conforme aux attentes compte tenu des résultats de l'essai de phase 2b. Les événements ARIA-E étaient en grande partie légers à modérés sur le plan radiographique (91 % de ceux qui ont eu un ARIA-E), asymptomatiques (78 % de ceux qui ont eu un ARIA-E), sont survenus dans les 3 premiers mois de traitement (71 % de ceux qui ont eu un ARIA-E) et se sont résolus dans les 4 mois suivant leur détection (81 % de ceux qui ont eu un ARIA-E). Parmi les 2,8 % de sujets traités par lécanemab présentant une ARIA-E symptomatique, les symptômes les plus fréquemment rapportés étaient les céphalées, les troubles visuels et la confusion. L'incidence d'ARIA-H symptomatique était de 0,7 % dans le groupe lécanemab entre lécanemab (8,9 %) et le placebo (7,8 %). Évaluations des biomarqueurs d'imagerie, du plasma et du LCR de Clarity AD : Les évaluations des biomarqueurs sur l'amyloïde, la tau et la neurodégénérescence avec l'administration de lécanemab ont été effectuées à l'aide de l'imagerie, du plasma et du LCR. Les biomarqueurs amyloïdes ont montré des effets d'inversion amyloïdes précoces et durables dans le LCR et le plasma selon un rapport 42/40 avec le traitement par lecanemab. La TEP amyloïde moyenne était de 22,99 centiloïdes à 18 mois du traitement par lecanemab, ce qui était inférieur au seuil de positivité amyloïde de 30 centiloïdes. Les biomarqueurs Tau ont montré que l'élimination de l'amyloïde améliorait le p-tau (p-tau181) du LCR et du plasma
, en aval de l'amyloïde dans la voie pathologique de la MA. L'analyse TEP de la tau a montré que le traitement par lecanemab ralentissait l'accumulation de tau dans le lobe temporal et améliorait la tau totale (t-tau) par rapport au placebo. Les résultats de Clarity AD dans leur contexte : La MA est un trouble neurologique progressif qui a un impact sévère sur les personnes vivant avec cette maladie et leurs proches. Avec l'augmentation de la population mondiale vieillissante, la MA est devenue un problème critique pour la société et les systèmes de santé.