Entrada Therapeutics, Inc. a présenté des mises à jour de ses deux principaux programmes lors de la conférence TIDES USA 2022 : Oligonucleotide & Peptide Therapeutics. La société a annoncé de nouvelles données sur des primates non humains (PNH) démontrant la durabilité de la réponse jusqu'à 12 semaines pour ENTR-601-44, un oligomère morpholino phosphorodiamidate (PMO) conjugué au VEE pour le traitement potentiel des personnes atteintes de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) qui sont susceptibles de sauter l'exon 44. Entrada a également annoncé son deuxième candidat clinique, ENTR-701, un EEV-PMO que la société développe comme traitement potentiel spécifique à un allèle pour les personnes atteintes de dystrophie myotonique de type 1 (DM1). Les nouvelles données issues d'une étude préclinique évaluant ENTR-601-44 pour le traitement potentiel de la DMD, montrent un saut robuste de l'exon 44 dans le biceps de PNH jusqu'à 12 semaines après une perfusion intraveineuse (IV) unique, démontrant la durabilité de la réponse. Ces données s'appuient sur une étude précédemment rapportée sur les PSN indiquant un saut robuste de l'exon 44 dans différents groupes musculaires à 7 jours après une perfusion IV unique. La sélection d'ENTR-701 comme candidat clinique d'Entrada pour la DM1 a été soutenue par de nouvelles données précliniques indiquant une correction prolongée de l'épissage dans le tibialis anterior, le triceps et le quadriceps, et une amélioration de la myotonie dans un modèle de souris DM1 après une dose unique.
La présentation, intitulée “Endosomal Escape Vehicle (EEV)-Conjugation Enhances Functional Delivery of Oligonucleotides,” ; donnée par Leo Ziqing Qian, PhD, cofondateur et vice-président, Discovery Research chez Entrada, sera disponible dans la section Publications & Conférences du site Web d'Entrada après la conférence. La dystrophie musculaire de Duchenne est une maladie génétique rare qui entraîne une dégénérescence et une faiblesse musculaires progressives dans tout le corps. La DMD est causée par des mutations du gène DMD, qui entraînent une production inadéquate de dystrophine, une protéine essentielle au maintien de l'intégrité structurelle et de la fonction des cellules musculaires. La DMD entraîne une perte progressive de la fonction musculaire dans tout le corps, ce qui limite la mobilité et provoque des complications cardiaques et respiratoires dans les stades ultérieurs de la maladie. Les traitements actuellement approuvés pour la DMD cherchent à améliorer la production de dystrophine, mais à ce jour, les avantages cliniques de ces produits n'ont pas été confirmés. ENTR-601-44, un oligomère morpholino phosphorodiamidate conjugué à un véhicule d'échappement endosomal (EEV׫ ;) exclusif, est le premier nouveau candidat clinique issu du portefeuille croissant de produits thérapeutiques EEV d'Entrada. ENTR-601-44 est conçu pour s'attaquer à la cause sous-jacente de la dystrophie musculaire de Duchenne en sautant les exons mutés ou manquants dans le pré-ARNm inhérent à la DMD. ENTR-601-44 a le potentiel de restaurer le cadre de lecture de l'ARNm et de permettre la traduction de la protéine dystrophine qui est légèrement raccourcie mais toujours fonctionnelle. Entrada prévoit de déposer une demande de IND auprès de la FDA américaine pour l'ENTR-601-44 pour le traitement potentiel des patients atteints de la dystrophie musculaire de Duchenne qui se prêtent au saut de l'exon 44 au quatrième trimestre 2022. La dystrophie myotonique de type 1 est une maladie neuromusculaire multisystémique qui provoque une perte et une faiblesse musculaires progressives, entraînant une déficience physique, des limitations d'activité et une participation réduite aux activités sociales et au travail. La DM1 est une maladie autosomique dominante causée par une mutation du gène de la protéine kinase de la dystrophie myotonique, qui entraîne un ARNm toxique qui séquestre et réduit la fonction des protéines musculaires aveugles. Cela entraîne une mauvaise régulation de plusieurs événements d'épissage de l'ARN qui sont corrélés aux symptômes de la DM1, qui comprennent une faiblesse musculaire, une myotonie, des anomalies de la conduction cardiaque, une déficience des muscles respiratoires, des complications gastro-intestinales et de la fatigue. La DM1 peut survenir à tout âge, cependant, l'apparition classique de la maladie se produit généralement dans la vingtaine ou la trentaine et l'espérance de vie peut varier de 45 à 60 ans, 70 % de la mortalité précoce étant causée par des complications cardiaques ou respiratoires. Il n'existe actuellement aucun traitement approuvé pour les personnes vivant avec le DM1. Au lieu de cela, le traitement est largement axé sur la gestion des symptômes. ENTR-701, un oligomère de morpholino phosphorodiamidate conjugué à un véhicule d'échappement endosomal (EEV㬱 ;), est le deuxième nouveau candidat clinique issu du pipeline croissant d'Entrada de produits thérapeutiques EEV. L'ENTR-701 est conçu pour s'attaquer à la cause sous-jacente de la dystrophie myotonique de type 1 par le ciblage spécifique à l'allèle et le blocage des transcrits contenant des répétitions en excès dans l'ARNm de la protéine kinase de la dystrophie myotonique. Ce faisant, l'ENTR-701 a le potentiel de restaurer la fonction des protéines de type cécité musculaire, de corriger le mauvais épissage et l'expression aberrante des transcrits en aval et de restaurer la fonction musculaire normale. Les données des études précliniques de l'ENTR-701 suggèrent la correction des biomarqueurs pertinents pour la maladie dans divers groupes musculaires. Entrada prévoit de déposer une demande de IND auprès de la FDA américaine pour ENTR-701 en 2023.