Exelixis, Inc. a annoncé les premiers résultats prometteurs de la phase d'escalade de dose en cours de JEWEL-101, une étude de phase 1 évaluant XB002, le conjugué anticorps-médicament de nouvelle génération d'Exelixis ciblant le facteur tissulaire. Les données seront présentées le vendredi 28 octobre lors de la session de posters sur les conjugués anticorps-médicaments (résumé 256) à 10h00 CEST lors du 34ème Symposium sur les cibles moléculaires et les thérapies du cancer organisé par l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC), le National Cancer Institute (NCI) et l'American Association for Cancer Research (AACR). JEWEL-101 recrute des patients atteints de tumeurs solides avancées pour lesquelles les thérapies sont indisponibles, inefficaces ou intolérables.

Au total, 19 patients ont été recrutés pour cinq doses initiales croissantes : 0,16 mg/kg (n=3), 0,5 mg/kg (n=3), 1,0 mg/kg (n=6), 1,5 mg/kg (n=3) et 2,0 mg/kg (n=4). Les types de cancer les plus courants chez les patients inscrits étaient le cancer du pancréas, le cancer colorectal, le cancer du col de l'utérus et le cancer de la prostate. L'âge médian était de 63 ans, et 63 % des patients avaient un score de 1 à l'Eastern Cooperative Oncology Group. 79 % des patients avaient déjà reçu au moins trois lignes de traitement.

La dose recommandée et la dose maximale tolérée pour le XB002 n'ont pas encore été déterminées. Au moment de la clôture des données, il n'y avait aucune toxicité limitant la dose. Les principales raisons de l'arrêt du traitement comprenaient la progression radiographique (47 %), les effets indésirables (EI) survenant au cours du traitement (11 %), l'absence de bénéfice clinique (11 %) et la demande du patient autre que les EI (16 %).

Une analyse pharmacocinétique a démontré que l'exposition au XB002 a augmenté plus que ou proportionnellement à une augmentation de la dose de 0,16 mg/kg à 2,0 mg/kg. La pharmacocinétique de l'anticorps total XB002 et du conjugué anticorps-médicament intact était similaire, ce qui suggère que le XB002 est stable après perfusion. Les niveaux de charge utile libre sont restés faibles ( < 1 ng/mL) à tous les niveaux de dose.

À 2,0 mg/kg, l'ASC0-t moyenne était de 121 µg-jour/mL pour le conjugué anticorps-médicament intact et de 4,21 ng-jour/mL pour la charge utile libre ; la Cmax moyenne était de 46,6 µg/mL et de 0,809 ng/mL, respectivement. Des EI de grade 3 liés au traitement ont été observés chez 42 % des patients ; aucun EI de grade 4 ou 5 lié au traitement n'a été observé. Des EI liés au traitement ont été observés chez 63 % des patients ; tous étaient de grade 2 ou moins, à l'exception d'un événement de grade 3 (hypertension), et se sont améliorés ou résolus avant la dose suivante de XB002.

Des EI graves ont été observés chez 16 % des patients, et tous ont été considérés comme non liés au XB002 ; deux patients ont présenté des événements de grade 3 (pneumonie et diarrhée à COVID-19), et un patient a présenté une bactériémie de grade 2. Aucun événement hémorragique n'est survenu malgré l'utilisation d'agents anticoagulants chez 8 patients (42 %). Des EI oculaires liés au traitement ont été observés chez 42 % des patients, la conjonctivite non infectieuse (26 %) et l'œil sec (16 %) étant considérés comme liés au traitement par XB002.

L'incidence des événements oculaires était plus élevée au niveau de la dose de 2 mg/kg (75 %) qu'aux autres niveaux de dose (33 %). Aucune toxicité cornéenne n'a été observée. Tous les événements oculaires étaient réversibles avec des soins de soutien, qui comprenaient des gouttes oculaires lubrifiantes, vasoconstrictives, corticostéroïdes et/ou antibiotiques.

Aucune réponse objective n'a été observée. Trois patients dont la maladie est stable restent sous traitement avec le XB002 : un pour chacun des cas suivants : cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, adénocarcinome de l'appendice et adénocarcinome du pancréas, avec des durées de traitement de 42 semaines, 10 semaines et 7 semaines, respectivement. Un patient supplémentaire atteint d'un carcinosarcome utérin qui a obtenu une maladie stable comme meilleure réponse a arrêté le XB002 à 15 semaines.

Dans la prochaine phase d'expansion de la cohorte, l'efficacité de XB002 sera évaluée plus avant en tant qu'agent unique et en combinaison avec le nivolumab. JEWEL-101 est une étude ouverte, multicentrique, première étude de phase 1 chez l'homme du XB002, le conjugué anticorps-médicament de nouvelle génération d'Exelixis, chez des patients atteints de tumeurs solides avancées. L'essai prévoit de recruter environ 450 patients et est divisé en deux parties : une étape d'escalade de dose et une étape de cohorte d'expansion.

Des cohortes d'expansion sont prévues pour le cancer du col de l'utérus, le cancer des ovaires, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer du pancréas et plusieurs autres cancers. Le XB002 est un anticorps-médicament conjugué de nouvelle génération qui cible le facteur tissulaire, lequel est surexprimé dans une variété de tumeurs solides. Après s'être lié au facteur tissulaire sur les cellules tumorales, le XB002 est internalisé et l'agent cytotoxique est libéré, entraînant la mort ciblée des cellules tumorales.

Le XB002 est actuellement développé pour les tumeurs solides avancées. Les résultats précliniques démontrent que le XB002 se lie au facteur tissulaire sans affecter la cascade de coagulation u une limitation des molécules antérieures ciblant le facteur tissulaire.