Graphite Bio, Inc. a présenté des données précliniques pour GPH102, le programme de remplacement de gène différencié de la société pour la bêta-thalassémie, lors d'une présentation orale à la 25e réunion annuelle de l'American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT). Cette réunion hybride se déroule virtuellement et au Walter E. Washington Convention Center à Washington, D.C., du 16 au 19 mai. GPH102 : Une approche optimale pour traiter la bêta-thalassémie en remplaçant le gène muté de la bêta-globine par un gène fonctionnel : La présentation orale (Abstract #66) donne un aperçu du développement d'une stratégie précise de remplacement du gène de la bêta-globine qui pourrait être l'approche optimale pour traiter la bêta-thalassémie, une maladie génétique causée par plus de 300 mutations du gène de la bêta-globine.

En remplaçant le gène muté de la bêta-globine par un gène fonctionnel, GPH102 vise à rétablir l'expression de l'hémoglobine adulte à des niveaux similaires à ceux des personnes qui ne sont pas atteintes de la maladie. Les chercheurs de Graphite Bio ont cherché à développer une approche de remplacement de gène utilisant la plateforme d'édition de gène UltraHDR㬱 ; de la société pour surmonter le défi d'atteindre des niveaux élevés de remplacement de gène qui aboutissent à une expression élevée de l'hémoglobine adulte (HbA). En particulier, lorsque le gène donneur partage une identité de séquence nucléotidique élevée avec l'allèle mutant ciblé, des événements de recombinaison partielle non souhaités peuvent conduire à une intégration incomplète ou non réussie de la totalité de la séquence donneuse prévue.

Pour relever ce défi, les chercheurs ont conçu une nouvelle stratégie de knock-in qui utilise des introns hétérologues et des séquences codantes divergentes. Ceux-ci ont été criblés à l'aide d'un système rapporteur T2A-EGFP, qui a servi d'outil de dépistage prédictif de l'expression des protéines. Après avoir criblé 39 versions de séquences codantes de bêta-globine marquées T2A-EGFP contenant divers introns hétérologues et signaux de polyadénylation, deux meilleurs candidats donneurs d'ADN pour le remplacement du gène de la bêta-globine ont été identifiés.

Les donneurs d'ADN sélectionnés ont ensuite été optimisés en tronquant les introns pour créer une cassette de donneur plus petite. Les donneurs d'ADN optimisés ont été testés dans des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (HSPC) de patients atteints de drépanocytose, qui ont servi de modèle thérapeutiquement pertinent pour déterminer si les donneurs d'ADN peuvent remplacer efficacement un gène de bêta-globine dysfonctionnel. L'utilisation des donneurs d'ADN optimisés a permis d'obtenir des taux de réparation dirigée par homologie (HDR) allant jusqu'à 40 % dans les HSPC de drépanocytaires et de restaurer l'expression de l'HbA.

Ces résultats soutiennent la poursuite de l'avancement du GPH102 pour la bêta-thalassémie.