Horizon Therapeutics plc a annoncé la présentation de nouveaux résultats de l'essai de phase 2 randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, montrant que le dazodalibep, un traitement expérimental du syndrome de Sjögren, peut améliorer certains des effets les plus importants de cette maladie auto-immune chronique et systémique caractérisée par l'inflammation des glandes exocrines. Il s'agit des premières présentations des résultats de l'essai de phase 2 et elles font partie du dialogue d'experts qui a lieu cette semaine au Congrès européen de rhumatologie EULAR, du 31 mai au 3 juin 2023, à Milan. L'essai de phase 2 de la société sur le dazodalibep, un antagoniste du ligand CD40 en développement clinique pour le syndrome de Sjögren, a évalué deux populations de patients ; le premier groupe comprenait des patients présentant une activité systémique modérée à sévère de la maladie, et le second groupe comprenait des patients présentant une symptomatologie modérée à sévère, notamment une sécheresse, une fatigue et une douleur, bien qu'il n'y ait pas d'atteinte d'autres organes.

Les résultats de l'essai indiquent que le traitement par le dazodalibep pourrait répondre aux besoins thérapeutiques non satisfaits de cette maladie difficile, pour laquelle aucun traitement de fond n'a été approuvé à ce jour. Le dazodalibep est le seul médicament expérimental à avoir atteint le critère d'évaluation principal dans les deux populations de patients dans un essai de phase 2. Résultats chez les patients présentant une activité systémique modérée à sévère de la maladie : La première population de l'essai de phase 2 comprenait des patients présentant une activité modérée à sévère de la maladie systémique, définie par un score ESSDAI (EULAR Sjogren's Disease Activity Index) de =5. L'essai a évalué les changements dans le score ESSDAI et d'autres mesures du syndrome de Sjögren, ainsi que la sécurité du traitement par le dazodalibep par rapport au placebo.

Les principaux résultats sont les suivants : Le critère d'évaluation principal a été atteint et les patients traités par le dazodalibep ont connu une amélioration statistiquement significative (valeur p=0,0167) et cliniquement significative de l'activité de leur maladie (réduction de 6,3 points de leur score ESSDAI) par rapport à ceux qui ont reçu le placebo (réduction de 4,1 points) et ont montré des tendances positives dans plusieurs autres évaluations au jour 169. Toutes les analyses des répondeurs ESSDAI (pré-spécifiées et post-hoc) ont favorisé le dazodalibep par rapport au placebo, avec des différences numériques plus importantes pour les niveaux de réponse les plus élevés. Les patients traités par le dazodalibep ont connu des améliorations numériquement plus importantes du score ESSPRI et de la fatigue par rapport à ceux qui ont reçu le placebo au jour 169.

Les profils de sécurité étaient similaires entre les groupes, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étant COVID-19, diarrhée, vertiges, entorse ligamentaire et infections des voies respiratoires supérieures. Résultats chez les patients présentant une symptomatologie modérée à sévère : L'essai de phase 2 a également évalué une deuxième population de patients présentant une symptomatologie modérée à sévère, notamment une sécheresse, une fatigue et une douleur, malgré l'absence d'atteinte organique supplémentaire, définie par un score ESSPRI (EULAR Sjogren's Syndrome Patient Reported Index) de = 5, indiquant une charge symptomatique significative, et un score ESSDAI < 5, représentant une atteinte limitée des organes extraglandulaires. Les principaux résultats sont les suivants : Le critère d'évaluation principal a été atteint et les patients traités par le dazodalibep ont présenté une amélioration statistiquement significative et cliniquement significative des principaux symptômes subjectifs du syndrome de Sjögren (réduction de 1,8 point de leur score ESSPRI) par rapport à ceux traités par le placebo (réduction de 0,53 point) au jour 169 (valeur p=0,0002).

Des améliorations statistiquement significatives ont été observées chez les patients traités par le dazodalibep dans les trois domaines de l'ESSPRI mesurant la sécheresse, la fatigue et la douleur, par rapport aux patients traités par le placebo. Les patients traités par le dazodalibep ont enregistré une réduction de 1,9 point de leur score de sécheresse, contre une réduction de 0,8 point pour les patients traités par le placebo (p=0,0066). Les patients traités par le dazodalibep ont enregistré une réduction de 1,7 point de leur score de fatigue, contre une réduction de 0,3 point pour les patients traités par le placebo (p=0,0022).

Les patients traités par le dazodalibep ont enregistré une réduction de 1,8 point de leur score de douleur, contre une réduction de 0,4 point pour les patients traités par le placebo (p=0,0010). Un nombre significativement plus élevé de patients traités par le dazodalibep a obtenu une réduction cliniquement significative de =1 point ou =15% des scores ESSPRI par rapport à ceux traités par le placebo (66,7% contre 32,7% respectivement, valeur p=0,0008). Les profils de sécurité étaient similaires entre les groupes, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étant COVID-19, la rhinopharyngite et l'anémie.

Résultats de l'analyse des biomarqueurs chez les patients atteints du syndrome de Sjögren : Le mécanisme biologique du dazodalibep, axé sur des biomarqueurs sanguins spécifiques qui contribuent au syndrome de Sjögren, a également été étudié dans l'essai de phase 2. L'hyperactivation de la signalisation CD40 ligand-CD40 entre les cellules immunitaires, notamment CD40 ligand sur les cellules T et CD40 sur les cellules B, contribue aux réponses immunitaires exagérées qui caractérisent le syndrome de Sjögren. Le dazodalibep est un antagoniste du ligand CD40 conçu pour bloquer cette interaction et disruptif de la suractivation de la voie de co-stimulation du ligand CD40. Des réductions significatives et rapides des biomarqueurs sanguins associés à la costimulation des lymphocytes T et B ont été observées chez les patients ayant reçu le dazodalibep par rapport au placebo.