Immuneering Corporation a présenté des données dans deux résumés précliniques lors de la réunion annuelle 2022 de l'ASCO, soulignant l'activité pan-KRAS/NRAS du IMM-1-104. Comparaison directe de l'inhibiteur double-MEK IMM-1-104 avec le sotorasib ou l'adagrasib dans les tumeurs pancréatiques mutantes KRAS. Dans cette étude préclinique, les chercheurs d'Immuneering ont testé l'IMM-1-104 dans une comparaison directe avec des agents comprenant le sotorasib et l'adagrasib, dans une série de modèles précliniques afin de caractériser l'activité différentielle de chaque composé contre les tumeurs pancréatiques entraînées par diverses mutations KRAS.

Des essais de croissance 2D biochimique et 3D à base de cellules ont été réalisés sur neuf modèles d'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC). Le modèle animal de xénogreffe de PDAC Capan-2 a été utilisé pour évaluer l'activité de l'agent unique IMM-1-104 (75, 100, 150 mg/kg BID p.o. ou 150 mg/kg QD p.o.) par rapport au sotorasib ou à l'adagrasib (30 et 100 mg/kg QD p.o. chacun) pendant 21 jours de traitement après que les tumeurs aient atteint des volumes de 150 à 200 mm3. La comparaison tête-à-tête in vivo a démontré une absence d'inhibition de la croissance tumorale (IGT) par le sotorasib et l'adagrasib dans les tumeurs PDAC Capan-2 mutantes KRAS-G12V.

En revanche, l'IMM-1-104 a permis d'observer des IGT de 49 à 84 % pour toutes les doses et tous les horaires testés. Conformément aux autres études in vivo sur l'IMM-1-104, la perte de poids corporel médiane n'a pas dépassé 3 à 5 % aux doses maximales. Modélisation translationnelle pour les patients atteints de tumeurs mutantes RAS : Profilage de l'inhibiteur double-MEK IMM-1-104 dans un essai 3D humanisé.

Dans cette étude préclinique, les chercheurs d'Immuneering ont caractérisé l'activité pharmacologique de l'IMM-1-104 sur 52 lignées cellulaires tumorales couvrant 11 types de tumeurs distincts dans un essai de croissance tumorale 3D humanisé basé sur la matrice extracellulaire (ECM) (3D-TGA). Les modèles de tumeurs ont été catégorisés en fonction des limites pharmacocinétiques in vivo du médicament comme sensibles à l'IMM-1-104 (EC50 < 1uM), intermédiaires (1uM=EC50=10uM et =25 % d'inhibition à 10uM) ou résistants. Les modèles sensibles à l'IMM-1-104 étaient enrichis en mutations du pilote MAPK, ce qui correspond à une dépendance à la voie.

Les modèles présentant une mutation du conducteur MAPK et des mutations compensatoires telles que la délétion de PIK3CA ou de PTEN étaient plus susceptibles de présenter une réponse intermédiaire que ceux présentant une plus grande dépendance aux conducteurs MAPK. Les modèles dépourvus d'une mutation claire du driver MAPK mais hébergeant d'autres altérations putatives de résistance étaient plus susceptibles d'être résistants dans le 3D-TGA. Le cancer du pancréas mutant KRAS et le mélanome mutant NRAS étaient les modèles alignés sur le patient les plus largement sensibles dans le 3D-TGA et seront donc inclus parmi les indications cibles de l'essai clinique de phase 1/2a prévu par Immuneering.