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Accueil Zonebourse  >  Actions  >  Euronext Paris  >  Innate Pharma    IPH   FR0010331421

INNATE PHARMA

(IPH)
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Innate Pharma : Document d'Enregistrement Universel for the year 2019 (April 2020)

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24/04/2020 | 17:39

DOCUMENT

D'ENREGISTREMENT

UNIVERSEL

2019

Société anonyme à Directoire et Conseil de surveillance au capital social de 3 945 638,55 euros

Siège social : 117, avenue de Luminy, 13009 Marseille

RCS Marseille 424 365 336

DOCUMENT D'ENREGISTREMENT

UNIVERSEL

Ce document d'enregistrement universel a été déposé le 24 avril 2020 auprès de l'AMF, en sa qualité d'autorité compétente au titre du règlement (UE) 2017/1129, sans approbation préalable conformément à l'article 9 dudit règlement.

Le document d'enregistrement universel peut être utilisé aux fins d'une offre au public de titres financiers ou de l'admission de titres financiers à la négociation sur un marché réglementé s'il est complété par une note d'opération et le cas échéant, un résumé et tous les amendements apportés au document d'enregistrement universel. L'ensemble alors formé est approuvé par l'AMF conformément au règlement (UE) 2017/1129.

Le document est disponible sans frais au siège social de la société, ainsi qu'en version électronique sur le site de l'AMF (www.amf-france.org)et sur celui de la société (www.innate-pharma.com).

SOMMAIRE

REMARQUES GENERALES............................................................................................................

5

SECTION 1.

PERSONNES RESPONSABLES, INFORMATIONS PROVENANT DE TIERS,

RAPPORTS D'EXPERTS ET APPROBATION DE L'AUTORITE COMPETENTE ....

6

SECTION 2.

CONTRÔLEURS LÉGAUX DES COMPTES.............................................................

7

SECTION 3.

FACTEURS DE RISQUE ...........................................................................................

8

SECTION 4.

INFORMATIONS CONCERNANT L'EMETTEUR ....................................................

45

SECTION 5.

APERÇU DES ACTIVITES.......................................................................................

46

SECTION 6.

DESCRIPTION DU GROUPE ................................................................................

104

SECTION 7.

EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT ...........................

106

SECTION 8.

TRESORERIE ET CAPITAUX................................................................................

118

SECTION 9.

ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE ................................................................

123

SECTION 10.

INFORMATIONS SUR LES TENDANCES ............................................................

140

SECTION 11.

PREVISIONS OU ESTIMATIONS DU BENEFICE ................................................

140

SECTION 12.ORGANES D'ADMINISTRATION, DE DIRECTION ET DE SURVEILLANCE ET

DIRECTION GENERALE .......................................................................................

140

SECTION 13.

REMUNERATION ET AVANTAGES.......................................................................

140

SECTION 14.

FONCTIONNEMENT DES ORGANES D'ADMINISTRATION ET DE DIRECTION140

SECTION 15.

SALARIES ..............................................................................................................

141

SECTION 16.

PRINCIPAUX ACTIONNAIRES..............................................................................

143

SECTION 17.

TRANSACTIONS AVEC DES PARTIES LIEES .....................................................

146

SECTION 18.INFORMATIONS FINANCIERES CONCERNANT L'ACTIF ET LE PASSIF, LA

SITUATION FINANCIERE ET LES RESULTATS DE L'EMETTEUR .....................

160

SECTION 19.

INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES ................................................................

281

SECTION 20.

CONTRATS IMPORTANTS....................................................................................

315

SECTION 21.

DOCUMENTS DISPONIBLES ...............................................................................

315

SECTION 22.

TABLE DE CONCORDANCE.................................................................................

315

Annexe 1 -Rapport sur le Gouvernement d'Entreprise 2019 .....................................................

322

Annexe 2 -Récapitulatif des rémunérations selon la recommandation de l'AMFn°2009-16 :

rémunération, avantages en nature, options et actions gratuites attribuées aux

mandataires sociaux .................................................................................................

425

4|DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | INNATE PHARMA

REMARQUES GENERALES

Définitions

  • Dans le présent document d'enregistrement universel, les expressions « Nous », la « Société », le « Groupe », « Innate » ou « Innate Pharma » désignent la société Innate Pharma S.A. dont le siège social est situé 117, avenue de Luminy, 13009 Marseille, immatriculé au Registre du Commerce et des Sociétés de Marseille sous le numéro 424 365 336, avec ou sans ses filiales.
  • Un lexique définissant certains termes techniques auxquels il est fait référence ainsi que des tableaux de concordance figurent à la fin du présent document.

Avertissements

Le présent document d'enregistrement universel contient des informations relatives à l'activité de la Société ainsi qu'au marché et à l'industrie dans lesquels elle opère. Certaines de ces informations proviennent de sources externes reconnues dans le secteur mais qui n'ont pas été vérifiées de manière indépendante par la Société.

Les objectifs, déclarations et informations prospectives résumés dans le présent document d'enregistrement universel sont notamment fondés sur des données, hypothèses et estimations considérées comme raisonnables par la Société. Le lecteur est mis en garde sur le fait que ces déclarations prospectives dépendent de circonstances ou de faits qui devraient se produire dans le futur. Ces déclarations ne sont pas des données historiques et ne doivent pas être interprétées comme des garanties que les faits et données énoncés se produiront ou que les objectifs seront atteints. Par nature, ces données, hypothèses et estimations, ainsi que l'ensemble des éléments pris en compte pour la détermination desdits objectifs, déclarations et informations prospectives, pourraient s'avérer erronés ou ne pas se réaliser, et sont susceptibles d'évoluer ou d'être modifiés en raison des incertitudes liées notamment à l'environnement économique, financier, concurrentiel et réglementaire. En outre, certaines de ces données, hypothèses et estimations émanent ou reposent, en tout ou partie, sur des appréciations ou des décisions des organes dirigeants, des administrateurs ou des actionnaires de la Société, qui pourraient évoluer ou être modifiées dans le futur. De plus, la réalisation de certains risques décrits à la Section 3 « Facteurs de Risque » du présent document pourrait avoir un impact sur les activités de la Société et sur la réalisation des objectifs, déclarations et informations prospectives énoncés ci-dessus. La Société et les actionnaires de la Société ne prennent donc aucun engagement, ni ne donnent aucune garantie, sur la réalisation des objectifs, déclarations et informations prospectives figurant dans ce document d'enregistrement universel.

INNATE PHARMA |DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | 5

Section 1 - PERSONNES RESPONSABLES, INFORMATIONS PROVENANT DE TIERS, RAPPORTS D'EXPERTS ET APPROBATION DE L'AUTORITE COMPETENTE

SECTION 1. PERSONNES RESPONSABLES, INFORMATIONS PROVENANT DE

TIERS, RAPPORTS D'EXPERTS ET APPROBATION DE L'AUTORITE COMPETENTE

1.1. IDENTIFICATION DE LA PERSONNE RESPONSABLE

Monsieur Mondher Mahjoubi

Président du Directoire de la Société

1.2. ATTESTATION DE LA PERSONNE RESPONSABLE

  • J'atteste, après avoir pris toute mesure raisonnable à cet effet, que les informations contenues dans le présent document d'enregistrement universel sont, à ma connaissance, conformes à la réalité et ne comportent pas d'omission de nature à en altérer la portée.

J'atteste, à ma connaissance, que les comptes sont établis conformément aux normes comptables applicables et donnent une image fidèle du patrimoine, de la situation financière et du résultat de la société et de l'ensemble des entreprises comprises dans la consolidation, et que le rapport de gestion présente un tableau fidèle de l'évolution des affaires, des résultats et de la situation financière de la société et de l'ensemble des entreprises comprises dans la consolidation et qu'il décrit les principaux risques et incertitudes auxquels elles sont confrontées. »

Paris, le 24 avril 2020

Le Président du Directoire

Mondher Mahjoubi

1.3. ATTESTATION DU TIERS RESPONSABLE

N/A

1.4. ATTESTATIONS DE TIERS

N/A

6|DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | INNATE PHARMA

Section 2 - CONTRÔLEURS LÉGAUX DES COMPTES

SECTION 2. CONTRÔLEURS LÉGAUX DES COMPTES

2.1. COMMISSAIRES AUX COMPTES TITULAIRES

  • Audit Conseil Expertise, SA - Membre de PKF International

Membre de la compagnie régionale des Commissaires aux comptes d'Aix en Provence Guy Castinel, Associé signataire

17, boulevard Augustin Cieussa 13016 Marseille

Nommé lors de l'Assemblée générale ordinaire du 29 juin 2000. L'Assemblée générale ordinaire du 29 mai 2018 a renouvelé le mandat d'Audit Conseil Expertise SAS pour une durée de six exercices, jusqu'à l'Assemblée générale ordinaire en 2024 appelée à statuer sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2023.

  • Deloitte et Associés

Membre de la compagnie régionale des Commissaires aux comptes de Versailles

Hugues Desgranges, Associé signataire 6 place de la Pyramide

92908 Paris La Défense Cedex

Nommé lors de l'Assemblée générale ordinaire du 27 mars 2014, en remplacement de PricewaterhouseCoopers Audit dont le mandat a expiré, pour une durée de six exercices expirant en 2020 à l'issue de l'Assemblée générale appelée à statuer sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2019. Il est proposé à l'Assemblée générale du 19 mai 2020 du renouveler le mandat de Deloitte et Associés pour une durée de six exercices expirant en 2026 à l'issue de l'Assemblée générale appelée à statuer sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2025.

2.2. COMMISSAIRES AUX COMPTES SUPPLEANTS

  • B.E.A.S. SARL

Membre de la compagnie régionale des Commissaires aux comptes de Versailles 6 place de la Pyramide

92800 Puteaux

Nommé lors de l'Assemblée générale ordinaire du 27 mars 2014, en remplacement de Monsieur Etienne Boris dont le mandat a expiré, pour une durée de six exercices expirant en 2020 à l'issue de l'Assemblée générale appelée à statuer sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2019. Son mandat ne sera pas renouvelé, la Société n'étant plus tenue d'avoir de commissaires aux comptes suppléants.

INNATE PHARMA |DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | 7

Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

SECTION 3. FACTEURS DE RISQUE

Afin d'identifier et d'évaluer les risques susceptibles d'avoir un impact défavorable sur son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats (ou sa capacité à atteindre ses objectifs) et son développement, la Société a cartographié, depuis 2007, les risques associés à son activité. Cela lui a tout d'abord permis d'identifier les risques potentiels et d'évaluer leur probabilité d'incidence et, lorsque cela est possible, d'évaluer leur impact potentiel d'un point de vue financier, juridique et de réputation, ainsi que sur la réalisation des objectifs de la Société. Cela a ensuite permis d'identifier et d'évaluer des moyens de contrôler ces risques. La cartographie des risques est un outil de gestion. Elle est examinée périodiquement par le Comité exécutif et le Comité d'audit de la Société. Au moment de l'examen périodique des risques, l'ensemble des risques et des mesures d'atténuation est examiné et réévalué. Cet outil est également complété par une analyse détaillée des causes et impacts en cas de survenance de tout risque significatif et tient compte des actions et mesures de maîtrise mises en place par la Société. Cette méthodologie doit donner un aperçu de l'environnement de risque qui affecte la Société et doit lui permettre de définir, si nécessaire, le plan d'action pour la gestion des risques et les domaines de contrôle et d'audits internes pour l'année à venir.

L'exercice de cartographie des risques a permis à la Société de résumer les principaux risques et de les regrouper en catégories, indiquées ci-après. La Société a regroupé ces risques en sept catégories, sans aucune hiérarchie entre elles.

Le tableau ci-après résume les principaux facteurs de risque identifiés par la Société et indique, pour chacun d'eux, la probabilité de leur survenance ainsi que leur impact négatif sur la Société à la date de dépôt du présent document d'enregistrement universel, en tenant compte des actions et mesures de maîtrise mises en place par la Société à la date de dépôt du présent document d'enregistrement universel. La probabilité de survenance est évaluée sur trois niveaux (« faible », « modérée » et « élevée ») et l'ampleur de leur impact négatif est évaluée sur quatre niveaux (« faible », « modéré », « élevé » et « critique »). Dans chacune des sept catégories susmentionnées, les risques ont été classés en fonction de cette classification, les risques avec la probabilité de survenance la plus élevée et l'impact négatif le plus élevé étant placés en premier*.

Réf.

Facteur de Risque

Impact

Probabilité

Négatif

3.1 Risques liés au développement et à la commercialisation de Lumoxiti et de nos candidats-médicaments

3.1.1

Nous deviendrons pleinement responsables de la commercialisation de Lumoxiti

Élevée

Critique

d'ici mi-2020 mais nous n'avons actuellement aucune organisation de vente, de commercialisation ou de distribution de produits commerciaux et n'avons

aucune expérience en termes de commercialisation de produits.

3.1.2

Lumoxiti pourrait ne pas parvenir à être accepté sur le marché par les médecins,

Élevée

Critique

patients, tiers payeurs ou la communauté médicale à un degré nécessaire pour

son succès commercial.

3.1.3

Nos efforts pour identifier, découvrir ou développer de nouveaux candidats-

Élevée

Critique

médicaments afin d'élargir notre portefeuille pourraient ne pas aboutir.

  • À l'exception du facteur de risque 3.1.9 « Nous sommes confrontés à une concurrence importante de la part de sociétés qui disposent de ressources et d'une expérience considérablement plus importantes. », qui a été répertorié à la fin de la catégorie pour faciliter la compréhension.

8|DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | INNATE PHARMA

Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

Réf.

Facteur de Risque

Impact

Probabilité

Négatif

3.1.4 Les preuves scientifiques pour étayer la faisabilité du développement de

Modérée

Critique

candidats-médicaments sont à la fois préliminaires et limitées.

3.1.5 Nous développons actuellement et avons l'intention de développer à l'avenir

Modérée

Critique

certains de nos candidats-médicaments en association avec d'autres

traitements, ce qui nous expose à des risques supplémentaires.

3.1.6 Il est possible que nos efforts pour développer des produits actuellement dans

Modérée

Critique

notre portefeuille ne puissent pas aboutir à une approbation réglementaire et à

une commercialisation.

3.1.7 Même si nous obtenons l'approbation de commercialisation, la couverture et le

Modérée

Critique

remboursement peuvent être limités ou indisponibles sur certains segments du

marché pour notre produit approuvé, Lumoxiti et nos candidats-médicaments,

s'ils sont approuvés, ce qui pourrait compliquer la vente, de manière rentable,

de notre produit ou de nos candidats-médicaments.

3.1.8 Même si Lumoxiti a une autorisation de commercialisation, la réglementation en

Modérée

Critique

vigueur et les potentielles restrictions postérieures à la commercialisation ou le

retrait du marché peuvent limiter la manière dont le médicament peut être

commercialisé et nous exposer à des pénalités pour non-respect des exigences

réglementaires, ce qui pourrait nuire à notre capacité à générer des revenus.

3.1.9 Nous sommes confrontés à une concurrence importante de la part de sociétés

Élevée

Critique

qui disposent de ressources et d'une expérience considérablement plus

importantes.

3.2 Risques liés à notre situation financière et aux exigences de capital

3.2.1 Nous avons subi et devrions subir à l'avenir des pertes opérationnelles

Modérée

Critique

significatives liées à nos activités de recherche et développement.

3.2.2 Nous pourrions devoir lever des fonds supplémentaires pour achever le

Modérée

Critique

développement et la commercialisation de nos candidats-médicaments, fonds

qui pourraient ne pas être disponibles à des conditions acceptables, ou ne pas

être disponibles du tout, et le fait de ne pas obtenir ce financement nécessaire

en cas de besoin pourrait nous obliger à retarder, limiter ou mettre fin à nos

efforts de développement de candidats-médicaments ou à d'autres opérations.

3.2.3 Nous pourrions ne pas être en mesure de reporter les pertes fiscales existantes.

Modérée

Élevé

3.2.4 Notre activité va être davantage exposée aux risques de change.

Modérée

Élevé

3.3 Risques liés à l'approbation réglementaire et à la commercialisation de nos candidats-médicaments, et à des questions de conformité juridique

3.3.1 Même si nous achevons les études précliniques et les études cliniques

Élevée

Critique

nécessaires, le processus d'approbation de commercialisation est coûteux, il

prend du temps et est incertain. Il peut nous empêcher d'obtenir des

approbations de commercialisation pour certains ou l'ensemble de nos

candidats-médicaments.

3.3.2 Même si l'un de nos candidats-médicaments porte la désignation de

Élevée

Critique

médicament orphelin, il se peut que nous ne puissions pas obtenir ou conserver

un quelconque avantage de cette désignation.

3.3.3 Une procédure accélérée, un traitement révolutionnaire ou une autre

Élevée

Critique

INNATE PHARMA |DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | 9

Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

Réf.

Facteur de Risque

Impact

Probabilité

Négatif

désignation de la part de la FDA pourrait ne pas conduire à un développement plus rapide.

3.3.4 Nous sommes soumis à des lois et réglementations en matière de transparence,

Modérée

Critique

d'éthique et de santé qui peuvent nécessiter des efforts significatifs en matière

de conformité et nous exposer, entre autres, à des sanctions pénales et civiles,

des dommages et intérêts contractuels, une atteinte à notre réputation et une

diminution des bénéfices et des revenus futurs.

3.3.5 La collecte de données en Europe est régie par des réglementations restrictives

Modérée

Critique

régissant la collecte, l'utilisation, le traitement et le transfert transfrontalier

d'informations à caractère personnel.

3.4 Risques liés à notre dépendance à des tierces parties

3.4.1 Nous ne disposons d'aucune capacité de fabrication et dépendons de fabricants

Élevée

Critique

tiers pour Lumoxiti et nos candidats-médicaments.

3.4.2 Nous comptons sur des tierces parties pour participer aux essais cliniques,

Élevée

Critique

fournir les principaux matériaux utilisés dans le cadre de nos activités de

recherche et développement et nous aider de toute autre manière.

3.4.3 Nous dépendons de nos partenaires de collaboration existants, AstraZeneca,

Élevée

Élevé

Sanofi et d'autres tierces parties, et nous pourrions également compter sur de

futurs partenaires de collaboration pour s'engager en matière de recherche,

développement, fabrication et commercialisation de nos médicaments.

3.4.4 Nous n'avons pas et n'aurons pas accès à toutes les informations concernant nos

Modérée

Critique

candidats-médicaments qui font l'objet d'accords de collaboration et de licence.

Par conséquent, notre capacité à informer nos actionnaires du statut des

candidats-médicaments faisant l'objet de ces accords et à prendre des décisions

commerciales et opérationnelles peut être limitée.

3.5 Risques liés à notre organisation et à nos opérations

3.5.1 Nous pourrions rencontrer des difficultés pour gérer notre croissance, ce qui

Élevée

Critique

pourrait perturber nos opérations.

3.5.2 Nos locaux de Luminy sont exposés à des incendies de forêt.

Élevée

Critique

3.5.3 Notre dispositif de contrôle interne relatif à l'information financière présente

Élevée

Critique

des déficiences majeures et des faiblesses significatives. Si nous ne sommes pas

en mesure de mettre en place et maintenir des procédures de contrôle interne

efficaces en matière d'information financière, l'exactitude et la précision de

notre information financière pourraient en être affectées de manière

défavorable, ce qui pourrait nuire à notre activité, diminuer la confiance des

investisseurs et baisser le cours de nos titres.

3.5.4 Des poursuites liées à la responsabilité du fait des produits et d'autres

Faible

Critique

poursuites pourraient détourner nos ressources, engendrer des pertes

substantielles, réduire le potentiel commercial de Lumoxiti ou de nos candidats-

médicaments et nuire à notre réputation.

3.5.5 Nous pouvons utiliser des produits chimiques et des matières biologiques

Faible

Élevé

dangereuses dans le cadre de notre activité et toute réclamation relative à une

manipulation, un stockage ou une élimination incorrect(e) de ces matières

10|DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | INNATE PHARMA

Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

Réf.

Facteur de Risque

Impact

Probabilité

Négatif

pourrait prendre beaucoup de temps et être très coûteuse.

3.6 Risques liés aux droits de propriété intellectuelle

3.6.1

Notre capacité à faire face à la concurrence peut être compromise si nous

Modérée

Critique

n'obtenons pas, ne conservons pas, ne protégeons pas et ne faisons pas

appliquer correctement nos droits exclusifs ou de propriété intellectuelle, ou si

l'étendue de la protection de la propriété intellectuelle que nous obtenons n'est

pas suffisamment large.

3.6.2

Des tierces parties peuvent prétendre que nos partenaires ou nous-mêmes

Modérée

Critique

enfreignent/enfreignons, détournent/détournons ou autrement violent/violons

les droits de propriété intellectuelle de ces tierces parties, ce qui pourrait

entraver ou retarder nos efforts de développement, nous empêcher de

commercialiser Lumoxiti ou nos candidats-médicaments, ou augmenter les coûts

de commercialisation de Lumoxiti ou de nos candidats-médicaments.

3.6.3

Les évolutions du droit des brevets pourraient avoir un impact négatif sur notre

Modérée

Élevé

activité.

3.6.4

Si nous ne respectons pas nos obligations en vertu des accords de licence ou de

Modérée

Élevé

technologie avec des tierces parties, nous risquons de perdre les droits de

licence qui sont essentiels à notre activité, et nous risquons de ne pas réussir à

obtenir les droits de propriété intellectuelle nécessaires.

3.6.5

Si nous ne parvenons pas à protéger la confidentialité de nos secrets

Modérée

Élevé

commerciaux, notre activité et notre position concurrentielle pourraient en être

sérieusement affectées.

3.7

Risques liés à la sortie du Royaume-Uni de l'Union européenne

Élevée

Élevé

3.8

Risques liés à la crise sanitaire du coronavirus Covid-19

Élevée

Élevé

INNATE PHARMA |DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | 11

Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

3.1. RISQUES LIES AU DEVELOPPEMENT ET A LA COMMERCIALISATION DE LUMOXITI ET DE NOS CANDIDATS-MEDICAMENTS

3.1.1. Nous deviendrons pleinement responsables de la commercialisation de Lumoxiti d'ici mi- 2020 et sommes en train de bâtir notre organisation de vente, de commercialisation et de distribution de produits commerciaux et n'avons aucune expérience en termes de commercialisation de produits.

Bien que nous ayons commencé la transition des activités de fabrication et de commercialisation de Lumoxiti aux États-Unis au deuxième semestre de 2019, AstraZeneca est encore responsable de la plupart de ces activités et notamment de la fabrication. Nous avons l'intention d'assumer l'entière responsabilité de la commercialisation de Lumoxiti d'ici mi-2020 puis de sa distribution et enfin de sa fabrication. Nous développons actuellement des capacités et une infrastructure interne de commercialisation, de vente et de distribution de produits commerciaux. Toutefois, nous ne serons peut-être pas en mesure de recruter ou de retenir une force de vente de taille suffisante ou disposant d'une expertise suffisante sur les marchés médicaux que nous prévoyons de cibler. Cela pourrait retarder la poursuite de la commercialisation de Lumoxiti et également tout autre lancement de produit potentiel. De plus, si nous arrivons à développer des capacités et une infrastructure interne de commercialisation et de vente, nous pourrons faire concurrence à d'autres sociétés pharmaceutiques et biotechnologiques pour recruter, embaucher, former et retenir du personnel dans les domaines de la commercialisation, de la vente et de la distribution.

Si nous ne sommes pas en mesure ou décidons de ne pas établir ou étendre nos capacités internes de vente, de commercialisation et de distribution commerciale pour Lumoxiti ou l'un quelconque des produits que nous pourrions développer, nous serons probablement amenés à conclure des accords contractuels pour la vente, la commercialisation et la distribution de ces produits. Nous ne serons peut-être pas en mesure de conclure ou de conserver ces accords, et si nous y arrivons, tous revenus que nous recevrons dépendront des efforts de ces tierces parties, et leurs efforts risquent de ne pas aboutir et nos revenus provenant de la vente de produits pourraient être inférieurs. Rien ne garantit que nous serons en mesure de développer des capacités internes de vente et de distribution commerciale ou d'établir ou de conserver des relations avec des partenaires tiers pour commercialiser avec succès Lumoxiti, ou au demeurant tout autre produit, aux États-Unis, en Europe ou ailleurs. Par conséquent, nous pourrions ne pas être en mesure de générer des revenus à partir de nos produits.

3.1.2. Lumoxiti pourrait ne pas parvenir à être accepté sur le marché par les médecins, patients, tiers payeurs ou la communauté médicale à un degré nécessaire pour son succès commercial.

Même si la communauté médicale accepte Lumoxiti comme étant sûr et efficace pour l'utilisation indiquée, les médecins peuvent choisir de restreindre l'utilisation du produit. Nous ne pouvons pas prédire le degré d'acceptation par le marché de Lumoxiti, acceptation qui dépendra de nombreux facteurs, y compris mais sans s'y limiter :

  • la démonstration de l'efficacité clinique et l'innocuité du médicament ;
  • l'étiquetage approuvé du médicament et tous les avertissements requis ;
  • la prévalence et la gravité des effets secondaires indésirables ;
  • les avantages et inconvénients du médicament par rapport aux traitements alternatifs ;
  • la facilité d'utilisation du médicament ;

12|DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | INNATE PHARMA

Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

  • notre capacité à éduquer la communauté médicale concernant l'innocuité et l'efficacité du médicament ;
  • l'étendue de toute approbation fournie par la FDA ou toutes autorités règlementaires étrangères ;
  • la publicité faite autour de notre produit ou des produits concurrentiels ;
  • les politiques de couverture et de remboursement du gouvernement et des tiers payeurs commerciaux concernant le médicament ;
  • le prix de marché de nos médicaments par rapport aux traitements concurrents ; et
  • la difficulté à identifier des patients nécessitant d'être traités avec Lumoxiti, compte tenu de la rareté de la population touchée par les maladies orphelines.

3.1.3. Nos efforts pour identifier, découvrir ou développer de nouveaux candidats- médicaments afin d'élargir notre portefeuille pourraient ne pas aboutir.

Nous cherchons à développer un portefeuille de candidats-médicaments large et innovant, en plus de monalizumab, de lacutamab, d'avdoralimab et d'IPH5201. Nous pourrions ne pas réussir à identifier de nouveaux candidats-médicaments pour un développement clinique, et ce pour plusieurs raisons.

Les programmes de recherche visant à poursuivre le développement de nos candidats-médicaments pour des indications supplémentaires et à identifier de nouveaux candidats-médicaments et des maladies cibles nécessitent d'importants moyens techniques, financiers et humains. Nos programmes de recherche peuvent au départ se révéler prometteurs pour identifier des indications potentielles ou des candidats- médicaments, sans toutefois aboutir à des résultats de développement clinique pour un certain nombre de raisons, y compris ce qui suit :

  • la méthodologie de recherche utilisée peut ne pas réussir à identifier des indications potentielles ou descandidats-médicaments ;
  • descandidats-médicaments potentiels peuvent, après indésirables néfastes ou d'autres caractéristiques qui médicaments soient efficaces ; ou

une étude approfondie, avoir des effets indiquent qu'il est peu probable que ces

  • cela peut nécessiter plus de moyens humains et financiers pour identifier des opportunités thérapeutiques supplémentaires pour noscandidats-médicaments ou pour développer des candidats- médicaments potentiels appropriés par le biais des programmes de recherche internes dont nous disposerons, ce qui limitera ainsi notre capacité à diversifier et élargir notre portefeuille de produits.

Par conséquent, rien ne garantit que nous serons un jour en mesure d'identifier des indications supplémentaires pour nos candidats-médicaments ou d'identifier et de développer de nouveaux candidats- médicaments par le biais de nos programmes de recherche internes. Nous pourrions également concentrer nos efforts et ressources sur des candidats-médicaments potentiels ou d'autres programmes potentiels qui s'avéreront finalement infructueux.

3.1.4. Les preuves scientifiques pour étayer la faisabilité du développement de candidats- médicaments sont à la fois préliminaires et limitées.

Notre approche innovante en immuno-oncologie vise à activer à la fois les systèmes immunitaires innés et adaptatifs contre les cellules anormales ou cancéreuses et à restaurer la capacité de l'organisme à

INNATE PHARMA |DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | 13

Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

perturber leur prolifération, ce qui pourrait conduire à des réponses durables chez les patients. Cette approche est centrée sur le développement d'inhibiteurs de points de contrôle, d'anticorps ciblant les tumeurs et d'anticorps qui affectent le microenvironnement tumoral. Nos candidats-médicaments reposent sur ces nouveaux mécanismes d'action pour lesquels nous disposons de preuves scientifiques et de données précliniques et cliniques limitées.

Par conséquent, nous sommes plus exposés aux risques associés au développement clinique de nos candidats-médicaments que des sociétés opérant dans des domaines scientifiques mieux explorés, tout en étant, comme elles, toujours exposés au risque de ne pas pouvoir démontrer que nos candidats- médicaments apportent des avantages thérapeutiques suffisants.

3.1.5. Nous développons actuellement et avons l'intention de développer à l'avenir certains de nos candidats-médicaments en association avec d'autres traitements, ce qui nous expose à des risques supplémentaires.

Tous nos candidats-médicament sont actuellement testés au moins pour une partie de leur plan de développement en association avec un ou plusieurs traitement(s) anticancéreux actuellement approuvé(s). En particulier, avec AstraZeneca, nous évaluons actuellement monalizumab dans le cadre d'un essai ouvert de Phase Ib/II en association avec le cetuximab, un inhibiteur du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), ainsi que dans une triplette associant cetuximab et agent anti-PD-(L)1. AstraZeneca est également en train d'évaluer monalizumab dans le cadre d'essais de Phase I et II en association avec durvalumab, un inhibiteur du point de contrôle immunitaire anti-PD-L1. Nous menons également actuellement un essai clinique de Phase I d'avdoralimab en association avec durvalumab, initialement chez des patients présentant une tumeur solide avancée. Lacutamab est également, pour la stratégie de développement chez les patients atteints de LTP, testé en combinaison avec une chimiothérapie et, enfin, IPH5201 vient d'entrer dans son premier essai clinique de Phase I en combinaison avec durvalumab.

Il se peut que les patients ne soient pas en mesure de tolérer nos candidats-médicaments en association avec d'autres traitements. Même si tout candidat-médicament que nous développons venait à recevoir une approbation de commercialisation ou à être commercialisé pour être utilisé en association avec d'autres traitements existants, nous serions toujours exposés aux risques que la FDA, l'EMA ou d'autres autorités règlementaires étrangères similaires puissent retirer l'approbation du traitement utilisé en association avec notre candidat-médicament ou que des problèmes liés à l'innocuité, l'efficacité, la fabrication ou l'approvisionnement surviennent avec ces traitements existants. Les traitements combinés sont couramment utilisés pour le traitement du cancer et nous serions exposés à des risques similaires si nous développons l'un quelconque de nos candidats-médicaments pour une utilisation en association avec d'autres traitements ou pour des indications autres que le cancer. Cela pourrait avoir pour conséquence que nos propres produits, s'ils étaient approuvés, soient retirés du marché ou aient moins de succès sur le plan commercial.

Nous pouvons également évaluer nos candidats-médicaments présents et futurs en association avec un ou plusieurs autre(s) traitement(s) anticancéreux dont la commercialisation n'a pas encore été approuvée par la FDA, l'EMA ou d'autres autorités règlementaires similaires. Nous ne serons pas en mesure de commercialiser et de vendre monalizumab, avdoralimab ou tout autre candidat-médicament que nous développons en association avec ces traitements anticancéreux non approuvés qui, finalement, n'obtiendront pas l'approbation de commercialisation.

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Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

3.1.6. Il est possible que nos efforts pour développer des produits actuellement dans notre portefeuille ne puissent pas aboutir à une approbation réglementaire et à une commercialisation.

Outre notre produit commercial, Lumoxiti, notre portefeuille comporte plusieurs candidats-médicaments à différentes phases de développements préclinique et clinique. Nous avons l'intention de continuer à développer nos candidats-médicaments qui sont actuellement en cours d'essais cliniques, y compris monalizumab, lacutamab, avdoralimab et IPH5201. Monalizumab fait actuellement l'objet de plusieurs essais cliniques de Phase I et de Phase II dans le cadre d'un accord de co-développement avec AstraZeneca. Lacutamab fait actuellement l'objet d'un essai clinique ouvert de Phase II portant sur plusieurs cohortes. Avdoralimab fait actuellement l'objet d'essais cliniques de Phase I et de Phase II. IPH5201 fait actuellement l'objet d'un essai clinique de Phase I.

Le développement d'un candidat-médicament est un processus long, coûteux et incertain, visant à démontrer le bénéfice thérapeutique d'un candidat-médicament qui est en concurrence avec les produits existants ou avec ceux en cours de développement.

Les événements susceptibles d'empêcher la réussite ou l'achèvement en temps voulu du développement clinique incluent :

  • l'incapacité à générer des données précliniques, toxicologiques,in vivoou in vitro, pour étayer le lancement d'essais cliniques ;
  • les retards ou échecs pour parvenir à un consensus avec les autorités règlementaires sur le protocole des essais cliniques ;
  • les retards dans la conclusion d'un accord selon des conditions acceptables avec un CRO potentiel et des sites de recherche potentiels, dont les conditions peuvent faire l'objet de négociations approfondies et peuvent varier de manière significative selon les différents CRO et sites de recherche ;
  • l'imposition d'une suspension clinique temporaire ou permanente par les autorités règlementaires, y compris à la suite d'une nouvelle constatation en matière de sécurité présentant un risque déraisonnable pour les participants aux essais cliniques, une constatation négative découlant d'une inspection de nos opérations d'essais cliniques ou de nos sites investigateurs, les développements des essais menés par des concurrents pour des technologies connexes qui suscitent des inquiétudes chez les autorités réglementaires au sujet des risques pour les patients de cette technologie au sens large ou si une autorité règlementaire estime que le protocole ou le plan de recherche est clairement défaillant par rapport aux objectifs fixés. Par exemple, en novembre 2019, l'essai TELLOMAK a été suspendu partiellement ou totalement dans un certain nombre de pays. Voir le paragraphe 3.4.1 « Nous ne disposons d'aucune capacité de fabrication et dépendons de fabricants tiers pour Lumoxiti et noscandidats-médicaments » ci-dessous ;
  • des retards dans le recrutement de patients appropriés pour participer à nos essais cliniques, en particulier dans le cas de maladies orphelines, pour lesquelles la population de patients potentiels est limitée et donc le recrutement plus difficile, telles que le lymphome cutané à cellules T (LTC), pour lequel nous développons actuellement lacutamab ;
  • des difficultés à collaborer avec les groupes de patients et les chercheurs ;
  • des retards pour obtenir la participation complète des patients à un essai clinique ou leur retour pour un suivi postérieur au traitement ;
  • des patients se retirant d'un essai clinique ;

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Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

  • la survenue d'événements indésirables associés à uncandidat-médicament, qui sont estimés être supérieurs à ses avantages potentiels ;
  • des effets secondaires indésirables qui pourraient amener les autorités règlementaires ounous-mêmes à interrompre, retarder ou arrêter les essais cliniques, ralentir le recrutement des patients ou provoquer le retrait du patient de la liste, entraîner un retard ou un refus dans le cadre de l'approbation de nos candidats-médicaments ou pourraient engendrer une étiquette portant plus de restrictions pour tout médicament approuvé ou entraîner des réclamations éventuelles au titre de la responsabilité du fait des produits ;
  • des changements de la règlementation et des directives réglementaires nécessitant la modification ou la soumission de nouveaux protocoles d'essais cliniques ;
  • un retour des autorités règlementaires nous obligeant à modifier les protocoles des essais cliniques en cours pour tenir compte des considérations de sécurité, comme il nous a déjà été demandé de faire ;
  • des désaccords avec le régulateur compétent sur la manière dont nous interprétons les données des essais cliniques ou parce que le régulateur compétent n'accepte pas ces effets thérapeutiques comme des paramètres valides dans les essais cliniques pivots qui sont suffisants pour accorder une autorisation de commercialisation ;
  • des modifications de la norme de soins sur laquelle est basé un plan de développement clinique, pouvant nécessiter des essais cliniques nouveaux ou supplémentaires ;
  • le fait que le coût des essais cliniques de noscandidats-médicaments soit supérieur à ce que nous prévoyons ;
  • le fait que les essais cliniques de noscandidats-médicaments produisent des résultats négatifs ou peu concluants, ce qui peut amener les régulateurs à nous demander, ou nous-mêmes à décider, de mener d'autres essais cliniques ou d'abandonner les programmes de développement du produit.

Des résultats prometteurs au cours des phases initiales, et même après des essais cliniques avancés, ne garantissent pas qu'un candidat-médicament sera commercialisé et mis sur le marché avec succès. Par exemple, après de premiers résultats prometteurs évaluant l'innocuité et l'efficacité de notre candidat- médicament lirilumab, pour le traitement de diverses indications du cancer, notre partenaire a décidé de ne pas poursuivre son développement après avoir reçu les données des essais cliniques de Phase II.

Les retards des études cliniques pourraient également raccourcir les périodes pendant lesquelles nos produits sont protégés par un brevet et permettre à nos concurrents de commercialiser leurs produits avant nous, ce qui pourrait nuire à notre capacité de commercialiser avec succès nos candidats- médicaments.

Les risques liés à l'échec du développement d'un candidat-médicament sont étroitement liés au stade de maturité du candidat-médicament. Compte tenu du stade relativement précoce des candidats- médicaments de notre portefeuille, il existe un risque important que tout ou partie de nos candidats- médicaments n'obtiennent pas l'approbation réglementaire ou ne soient pas commercialisés.

3.1.7. Même si l'approbation de commercialisation est obtenue, la couverture et le remboursement peuvent être limités ou indisponibles sur certains segments du marché pour Lumoxiti, notre produit approuvé, et nos candidats-médicaments, s'ils sont approuvés, ce qui pourrait compliquer la vente, de manière rentable, de notre produit ou de nos candidats-médicaments.

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Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

Le succès des ventes de Lumoxiti et de nos candidats-médicaments, s'ils sont approuvés, dépendra en partie de la disponibilité d'une couverture et d'un remboursement adéquats par les autorités gouvernementales et les tiers payeurs, tels que les assureurs privés et les organismes de soins de santé. Les patients qui reçoivent un traitement médical pour leurs affections comptent généralement sur des tiers payeurs pour rembourser tout ou partie des coûts associés à leur traitement. Une couverture et un remboursement adéquats des programmes de santé publics, tels que Medicare et Medicaid aux États-Unis ou la Sécurité Sociale en France, et des payeurs commerciaux sont essentiels à l'acceptation du nouveau produit.

Les autorités gouvernementales et les tiers payeurs, tels que les assureurs privés et les organismes de soins de santé, décident des médicaments et des traitements qui seront couverts ainsi que du montant du remboursement.

Il n'existe pas de politique uniforme en matière de couverture et de remboursement des produits parmi les tiers payeurs. Les tiers payeurs contestent de plus en plus le prix, examinent le besoin médical et le rapport coût-efficacité des médicaments et des services médicaux approuvés, en plus de remettre en question leur innocuité et leur efficacité. En outre, les autorités gouvernementales et les tiers payeurs mettent au point des méthodes de contrôle des coûts de la santé de plus en plus sophistiquées, notamment en limitant la couverture et le montant du remboursement de certains médicaments. Les tiers payeurs exigent de plus en plus que les sociétés pharmaceutiques et biotechnologiques leur fournissent des remises prédéterminées par rapport aux prix catalogue comme condition de couverture, utilisent des formulaires restrictifs et des listes de médicaments préférentiels pour obtenir des remises plus importantes dans des catégories concurrentielles et remettent en cause les prix facturés des produits médicaux.

Par conséquent, obtenir l'approbation de couverture et de remboursement d'un produit auprès d'un gouvernement ou d'un tiers payeur est un processus fastidieux et coûteux qui pourrait nécessiter que nous ou nos partenaires, fournissions / fournissent à chaque payeur des données scientifiques, cliniques et relatives au ratio coût-efficacité pour l'utilisation de nos produits, payeur par payeur, sans aucune assurance qu'une couverture et un remboursement adéquats seront obtenus. Les décisions en matière de couverture peuvent dépendre de normes cliniques et économiques défavorisant les nouveaux médicaments lorsque des alternatives thérapeutiques mieux établies ou moins coûteuses sont déjà disponibles ou le deviennent par la suite. Même si nous obtenons une couverture pour un produit donné, les taux de remboursement qui en résultent pourraient ne pas être suffisants pour nous permettre d'atteindre ou de maintenir notre rentabilité ou pourraient nécessiter des co-paiements que les patients jugeraient élevés à un niveau inacceptable. De plus, les tiers payeurs peuvent ne pas couvrir ou fournir un remboursement adéquat pour les évaluations de suivi à long terme requises à la suite de l'utilisation de nos candidats-médicaments ou de produits approuvés.

Étant donné que nos candidats-médicaments et notre produit approuvé, Lumoxiti, représentent de nouvelles approches pour le traitement du cancer et que, par conséquent, ils peuvent avoir un coût plus élevé que les traitements classiques et peuvent nécessiter des évaluations de suivi à long terme, le risque que les taux de couverture et de remboursement soient insuffisants pour nous permettre d'atteindre une certaine rentabilité peut être élevé. Il existe actuellement un nombre limité de produits d'immunothérapie conçus pour traiter le cancer sur le marché et, par conséquent, il existe moins d'expérience ou de précédents en matière de remboursement de tels traitements par des entités gouvernementales ou des tiers payeurs.

De plus, nous pensons que la pression sur les niveaux de prix et de remboursement imposée par les gouvernements et les régulateurs, en particulier aux États-Unis et en Europe, se poursuivra et pourrait augmenter, ce qui pourrait compliquer la vente de Lumoxiti ou de l'un quelconque de nos candidats- médicaments qui pourrait être approuvé à l'avenir, à un prix acceptable pour nous ou pour l'un quelconque

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Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

de nos partenaires actuels ou futurs. Pour plus d'informations sur la réglementation liée au remboursement, se référer aux paragraphes 9.6.3 « Couverture, tarification et remboursement des médicaments » et 9.7.4 « Couverture pharmaceutique, prix et remboursement » de la 0 « Environnement réglementaire » du présent document d'enregistrement universel.

3.1.8. Même si Lumoxiti a reçu une autorisation de commercialisation, la réglementation en vigueur et les potentielles restrictions postérieures à la commercialisation ou le retrait du marché peuvent limiter la manière dont le médicament peut être commercialisé et nous exposer à des pénalités pour non-respect des exigences réglementaires, ce qui pourrait nuire à notre capacité à générer des revenus.

Lumoxiti, notre produit commercial, ainsi que les processus de fabrication, les études et les mesures postérieures à l'approbation, l'étiquetage, les activités de publicité et de promotion de ces produits, entre autres, seront soumis à des exigences et à des examens continus de la FDA et des autres autorités règlementaires auprès desquelles une autorisation de commercialisation aura été obtenue. Ces exigences incluent la soumission d'informations et de rapports sur la sécurité et autres, postérieurs à la commercialisation, les exigences en matière d'enregistrement et d'inscription, les exigences en matière de fabrication, de contrôle qualité, d'assurance qualité et la tenue correspondante des registres et documents, les exigences en matière de distribution des échantillons aux médecins et de conservation des registres.

La FDA et d'autres autorités locales peuvent également imposer des études ou des essais cliniques ainsi qu'une surveillance coûteux et postérieurs à la commercialisation, afin de surveiller l'innocuité ou l'efficacité d'un produit, tels que des études d'observation à long terme sur l'exposition naturelle. La FDA et d'autres autorités règlementaires, y compris le Département de la Justice des États-Unis, réglementent et surveillent de près la commercialisation et la promotion des produits postérieures à leur approbation, afin de veiller à ce qu'ils soient fabriqués, commercialisés et distribués uniquement pour les indications approuvées et conformément aux dispositions de l'étiquetage approuvé. La découverte ultérieure de problèmes précédemment inconnus liés à nos candidats-médicaments ou à nos processus de fabrication, y compris des événements indésirables d'une gravité ou d'une fréquence imprévues, ou le non-respect des exigences réglementaires, pourraient entraîner une révision de l'étiquetage approuvé afin d'ajouter de nouvelles informations relatives à la sécurité, l'imposition d'études postérieures à la commercialisation ou d'études cliniques pour évaluer les nouveaux risques pour la sécurité, ou l'imposition de restrictions en matière de distribution ou d'autres restrictions, y compris la suspension de la production et/ou de la distribution et le retrait des approbations réglementaires. Le non-respect de ces exigences peut entraîner des sanctions financières, des dépenses de mise en conformité, une suspension totale ou partielle de la production et/ou de la distribution, la saisie ou la rétention de produits, le refus d'autoriser l'importation ou l'exportation de produits, la suspension de l'examen par le régulateur compétent des demandes soumises par une société, des mesures d'exécution, rappels de produits, injonctions et même des poursuites pénales. Pour plus d'informations sur la réglementation postérieure à la commercialisation, se référer aux paragraphes 9.6 « Après l'autorisation de mise sur le marché : Environnement réglementaire en Europe » et 9.7 « Après l'autorisation de mise sur le marché : Environnement réglementaire aux États- Unis » de la 0 « Environnement réglementaire » du présent document d'enregistrement universel.

3.1.9. Nous sommes confrontés à une concurrence importante de la part de sociétés qui disposent de ressources et d'une expérience considérablement plus importantes.

Le marché des biotechnologies et des produits pharmaceutiques, et notamment celui de l'immuno- oncologie, se caractérise par l'évolution rapide des technologies, de produits protégés par des droits de

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Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

propriété intellectuelle et par une concurrence intense, et est soumis à des changements importants et rapides à mesure que les chercheurs en apprennent davantage sur les maladies et développent de nouvelles technologies et de nouveaux traitements. Nous sommes confrontés à une concurrence potentielle émanant de nombreuses sources différentes, notamment de grandes sociétés pharmaceutiques, des sociétés pharmaceutiques et spécialisées dans les biotechnologies, des institutions universitaires et des agences gouvernementales ainsi que des instituts de recherche publics et privés. Tous les candidats-médicaments que nous ou nos partenaires développons / développent avec succès rivaliseront avec les traitements existants et les nouveaux traitements susceptibles d'être disponibles à l'avenir. Si des produits concurrents sont commercialisés avant les nôtres, ou à des prix inférieurs, ou couvrent un spectre thérapeutique plus large, ou s'ils se révèlent plus efficaces ou mieux tolérés, les ventes de nos produits en subiraient les conséquences négatives. Certains des candidats-médicaments de notre portefeuille ne sont pas « first-in-class ». Par exemple, de nombreuses entreprises utilisent le microenvironnement tumoral, ciblant les mêmes voies que la Société, telles que la voie C5a ou la voie de l'adénosine. Par exemple, Bristol-Myers Squibb et AstraZeneca ont chacun des candidats-médicaments anti- CD73 en cours de développement clinique.

Plusieurs de nos concurrents qui développent des traitements d'immuno-oncologie et anticancéreux ont des ressources et une expérience considérablement plus importantes que nous en matière de recherche, d'accès aux patients pour les essais cliniques, de développement de médicaments, de financement, de fabrication, de commercialisation, de technologie et de personnel. En particulier, les grandes entreprises pharmaceutiques ont beaucoup plus d'expérience que nous dans la conduite d'essais cliniques et dans l'obtention d'autorisations réglementaires. Les fusions et acquisitions dans les industries pharmaceutiques, biotechnologiques et de diagnostic peuvent entraîner une concentration encore plus importante des ressources sur un nombre réduit de concurrents. Les petites entreprises ou les entreprises en démarrage peuvent également s'avérer être des concurrents importants, notamment grâce à des accords de collaboration avec de grandes entreprises bien établies. Ces concurrents sont également susceptibles de nous faire concurrence pour recruter et conserver du personnel scientifique et de direction, acquérir des droits sur des candidats-médicaments prometteurs et d'autres technologies complémentaires, établir des sites d'essais cliniques et l'enregistrement de patients pour des essais cliniques et acquérir des technologies complémentaires ou nécessaires à nos programmes, ainsi que de nouer des collaborations avec des partenaires ayant accès à des technologies innovantes. Si nous ne pouvons pas concurrencer avec succès des produits nouveaux ou existants, notre commercialisation et nos ventes en souffriront et nous risquons de ne jamais être rentables.

Enfin, nous pourrions ne pas être en mesure d'identifier de manière précise et exhaustive les populations de patients concernées par les médicaments que nous développons et commercialisons, compte tenu de notre expérience limitée dans la commercialisation de médicaments. Ceci aurait des conséquences négatives sur les ventes de nos produits telles que nous les envisageons.

3.2. RISQUES LIES A NOTRE SITUATION FINANCIERE ET AUX EXIGENCES DE CAPITAL

3.2.1. Nous avons subi et pourrions subir à l'avenir des pertes opérationnelles significatives liées à nos activités de recherche et développement.

Nous avons subi des pertes nettes chaque année depuis notre création, à l'exception des exercices clos les 31 décembre 2016 et 2018. Notre résultat (perte) net(te) s'est établi à 3,0 millions d'euros et à (48,4) millions d'euros pour les exercices clos les 31 décembre 2018 et 2017, respectivement. La quasi- totalité de nos pertes nettes résultait de coûts engagés dans le cadre de nos programmes de

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Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

développement et de frais généraux, administratifs et de vente liés à nos activités courantes. Nous prévoyons d'engager des dépenses et subir des pertes d'exploitation importantes dans un avenir prévisible.

  • l'heure actuelle, nous n'avons qu'un seul produit, Lumoxiti, à avoir reçu l'autorisation de mise sur le marché par les autorités réglementaires ou à avoir généré des revenus tirés des ventes commerciales, et aucun de nos autrescandidats-médicaments n'a reçu l'approbation réglementaire. À moins que cela ne se produise, la probabilité et le montant de nos pertes opérationnelles futures dépendront, en partie, de la commercialisation de notre produit approuvé, Lumoxiti, du rythme et du montant de nos dépenses futures et de notre capacité à obtenir des paiements d'étapes ou de redevances au titre de nos accords de licence et de collaboration, un financement par actions ou par emprunt, des collaborations stratégiques, des subventions gouvernementales et des crédits d'impôt. Nous prévoyons que notre principale source de revenus à court et à moyen terme viendra des éléments suivants :
  • Les revenus provenant de la commercialisation de Lumoxiti : notre capacité à générer des revenus provenant des ventes liées à notre seul produit commercial, Lumoxiti, dépendra de la taille du marché sur lequel Lumoxiti a été approuvé (actuellement uniquement auxÉtats-Unis), ainsi que de son acceptation par le marché, de son remboursement par les tiers payeurs et de sa part de marché ;
  • Les paiements reçus dans le cadre de nos accords de licence et de collaboration avec des tiers : nous avons conclu des accords de collaboration et de licence avec des sociétés pharmaceutiques, telles queBristol-Myers Squibb et AstraZeneca. Les paiements au comptant reçus de nos partenaires se sont élevés à 108,7 millions d'euros, 40,3 millions d'euros et à 14,0 millions d'euros pour les exercices clos les 31 décembre 2019, 2018 et 2017, respectivement. Nous renforçons également nos efforts de recherche en établissant des collaborations avec des instituts de recherche universitaires ou à but non lucratif et d'autres sociétés biopharmaceutiques. La participation à ces collaborations génère des revenus et des financements sous la forme de paiements initiaux, de paiements d'étapes, de paiements perçus au titre de levée d'options, de redevances sur les ventes, de subventions de fonctionnement ou de remboursement des frais de recherche et développement. Les paiements initiaux et les subventions de fonctionnement dépendent de notre capacité à conclure de tels accords. Les paiements d'étapes, le remboursement des dépenses de recherche et développement et les paiements perçus au titre de levée d'options dépendent généralement de la réalisation de divers objectifs scientifiques, cliniques, réglementaires, de vente et de développement de produits, et la réalisation réussie ou rapide de plusieurs de ces événements est indépendante de notre volonté, en partie parce que certaines de ces activités sont menées par nos partenaires. Si nos partenaires ou nous-mêmes n'atteignent/n'atteignons pas les étapes pertinentes, il est possible que nous ne recevions pas de tels paiements d'étapes. Les redevances sur les ventes dépendent de l'autorisation de commercialisation et du succès commercial du médicament, qui dépend souvent aussi des activités de nos partenaires. Nous pourrions ne pas être en mesure de renouveler ou de maintenir nos accords de licence ou nos accords de recherche collaborative ou pourrions ne pas être en mesure de signer de nouveaux accords avec de nouveaux partenaires selon des conditions raisonnables, voire pas du tout ; et
  • Les subventions gouvernementales et les crédits d'impôt recherche : en tant que société biopharmaceutique française, nous bénéficions de certains avantages fiscaux, dont le crédit d'impôt recherche, qui est un crédit d'impôt français visant à stimuler la recherche et le développement. Le crédit d'impôt recherche est calculé sur la base du montant de nos dépenses de recherche et développement éligibles en France et représente 16,7 millions d'euros, 13,5 millions d'euros et 11,0 millions d'euros pour les exercices clos les 31 décembre 2019, 2018 et 2017, respectivement. Le crédit d'impôt recherche peut, en principe être déduit de l'impôt sur les sociétés français dû par la Société au titre des trois années suivantes. La partie restante du crédit d'impôt qui n'est pas compensée à l'expiration de cette période peut ensuite être remboursée à la société. Pour les exercices

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Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

2016, 2017 et 2018, nous répondions aux critères d'une « petite ou moyenne entreprise » éligible au remboursement immédiat par le Trésor français de chacune de nos demandes de crédit d'impôt recherche. Ce n'est plus le cas pour l'exercice 2019 et nous n'avons donc plus droit au remboursement immédiat du crédit d'impôt recherche mais à un remboursement à l'expiration du délai de trois ans mentionné ci-dessus.

En outre, les autorités fiscales françaises, avec l'aide du Ministère de l'Enseignement Supérieur et de la Recherche, peuvent contester notre éligibilité ou notre calcul concernant certaines réductions ou déductions fiscales au titre de nos activités de recherche et développement (et donc concernant le montant du crédit d'impôt recherche demandé), ou concernant le remboursement accéléré accordé aux petites et moyennes entreprises et nos crédits peuvent être réduits. Le crédit d'impôt recherche pourrait également être réduit ou supprimé par les autorités fiscales françaises ou en cas de modifications de la législation ou de la réglementation fiscale française.

3.2.2. Nous pourrions devoir lever des fonds supplémentaires pour achever le développement et toute commercialisation de nos candidats-médicaments, fonds qui pourraient ne pas être disponibles à des conditions acceptables, ou ne pas être disponibles du tout, et le fait de ne pas obtenir ce financement nécessaire en cas de besoin pourrait nous obliger à retarder, limiter ou mettre fin à nos efforts de développement de candidats-médicaments ou à d'autres opérations.

Nous faisons actuellement progresser nos candidats-médicaments grâce à des développements précliniques et cliniques et prévoyons de moins faire appel à des partenaires à mesure que nous évoluerons vers une société biopharmaceutique en phase commerciale dotée de capacités commerciales, de recherche et développement. Nous conservons actuellement l'intégralité des droits de développement et de commercialisation de lacutamab et d'avdoralimab, et pourrions également conserver, à l'avenir, des droits pour des candidats-médicaments exclusifs supplémentaires au stade clinique. Le développement de candidats-médicaments d'immunothérapie est coûteux et nous prévoyons que nos dépenses en matière de recherche et développement augmenteront à mesure que nous avancerons sur les essais cliniques et les approbations réglementaires de nos candidats-médicaments. Si les essais cliniques aboutissent et permettent d'obtenir l'approbation réglementaire des candidats-médicaments que nous développons, nous nous attendons à engager des frais de commercialisation avant que ces candidats-médicaments ne soient commercialisés et vendus.

Au 31 décembre 2019, la trésorerie, les équivalents de trésorerie, les placements à court terme et les actifs financiers non courants s'élevaient à 255,8 millions d'euros. La Société estime que sa trésorerie, ses équivalents de trésorerie, ses placements à court terme et ses actifs financiers non courants ainsi que ses flux de trésorerie provenant de ses activités opérationnelles seront suffisants pour financer ses opérations lors des 12 prochains mois.

Toutefois, afin de terminer le processus de développement, d'obtenir l'approbation réglementaire et, s'ils sont approuvés, de commercialiser nos candidats-médicaments que nous développons en interne, y compris lacutamab et avdoralimab, de développer notre technologie exclusive et de développer un portefeuille de candidats-médicaments supplémentaires, nous allons avoir besoin de financement supplémentaire. Nos ressources existantes pourraient ne pas suffire à couvrir tout besoin de financement supplémentaire, auquel cas un nouveau financement serait nécessaire. Les conditions et les modalités de ce nouveau financement dépendraient, entre autres facteurs, de conditions économiques et de marché indépendantes de notre volonté.

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Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

Tout effort de levée de fonds supplémentaire pourrait détourner notre direction de ses activités quotidiennes, ce qui pourrait avoir une incidence défavorable sur notre capacité à développer et à commercialiser nos candidats-médicaments. De plus, nous ne pouvons garantir que les financements futurs seront disponibles en quantités suffisantes ou selon des conditions acceptables pour nous, le cas échéant. En outre, les conditions de tout financement peuvent avoir une incidence défavorable sur les avoirs ou les droits de nos actionnaires et l'émission de titres supplémentaires, qu'il s'agisse de titres de capital ou de créance, ou la possibilité d'une telle émission, pourraient entraîner une baisse du cours de nos actions ordinaires. La vente d'actions nouvelles ou de titres convertibles diluerait nos actionnaires. Nous pouvons rechercher des fonds par le biais d'arrangements avec des partenaires de collaboration ou autrement à un stade plus précoce du développement de produits que ce qui serait souhaitable de faire, et nous pourrions être tenus de renoncer aux droits sur certain(e)s de nos technologies ou candidats-médicaments ou d'accepter des conditions défavorables pour nous.

Si nous avons besoin et sommes incapables d'obtenir un financement dans les délais, nous pourrions être amenés à réduire considérablement, à retarder ou à interrompre l'un ou plusieurs de nos programmes de recherche ou de développement ou la commercialisation de tout produit ou candidat-médicament, ou nous pourrions être incapables de développer nos opérations ou de capitaliser sur nos opportunités commerciales comme souhaité.

3.2.3. Nous pourrions ne pas être en mesure de reporter les pertes fiscales existantes.

Nous avons accumulé des pertes fiscales reportables de 231,2 millions d'euros au 31 décembre 2019. La loi française applicable prévoit que, pour les exercices clos après le 31 décembre 2012, l'utilisation de ces pertes fiscales est limitée à 1,0 million d'euros, plus 50 % de la portion du résultat net supérieure à ce montant. Le solde inutilisé des pertes fiscales en application de cette règle peut être reporté sur des exercices fiscaux ultérieurs, selon les mêmes conditions et sans limitation de temps. Rien ne garantit que des modifications futures de la législation et des réglementations fiscales applicables ne supprimeront ni ne modifieront ces dispositions ou d'autres dispositions d'une manière qui nous sera défavorable.

3.2.4. Notre activité va être davantage exposée aux risques de change.

Nous engageons une partie de nos dépenses et réalisons une partie de nos revenus dans des devises autres que l'euro. En particulier, dans la mesure où nous prévoyons d'augmenter nos ventes de Lumoxiti, d'étendre nos activités et de mener d'autres essais cliniques aux États-Unis, nous aurons des revenus en hausse et engagerons des dépenses supplémentaires en dollars américains. Par conséquent, nous sommes exposés au risque de change puisque nos résultats d'exploitation et nos flux de trésorerie sont soumis aux fluctuations des taux de change.

Nos revenus libellés en dollars américains ont représenté environ 100 % des revenus pour les exercices clos les 31 décembre 2019, 2018 et 2017, respectivement. Nos paiements en dollars américains ont représenté environ 64,1%, 31,9 % et 15,1 % de nos paiements pour les exercices clos les 31 décembre 2019, 2018 et 2017 respectivement. Afin de limiter ce risque de change, nous avons conservé en dollars américains une partie des paiements reçus d'AstraZeneca en juin 2015 et en janvier 2019.

Nous ne faisons actuellement aucune transaction de couverture pour nous protéger des incertitudes quant aux taux de change futurs entre certaines devises et l'euro. En vertu de nos accords de licence et de collaboration avec AstraZeneca, les paiements que nous recevons sont en dollars américains. À l'avenir, nous pourrions générer une partie de nos ventes aux États-Unis et une partie en Europe et, par conséquent, faire face à un taux de change euro/dollar défavorable. Par conséquent, par exemple, une

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Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

augmentation de la valeur de l'euro par rapport au dollar américain pourrait avoir un impact négatif sur nos revenus et la croissance de nos bénéfices, car les revenus et les bénéfices en dollars américains, le cas échéant, seraient convertis en euros à une valeur réduite. Nous pourrions également signer des accords libellés dans d'autres devises, ce qui augmenterait notre exposition au risque de change. En fonction de nos décisions commerciales, notre exposition à ce type de risque pourrait varier selon :

  • les devises dans lesquelles nous recevons nos revenus ;
  • les devises choisies lors de la signature des accords, tels que les accords de licence, les accords de co- marketing ou deco-développement ;
  • la localisation des essais cliniques sur lescandidats-médicaments ; et
  • la politique de la Société en matière d'assurance.

3.3. RISQUES LIES A L'APPROBATION REGLEMENTAIRE ET A LA COMMERCIALISATION DE NOS CANDIDATS-MEDICAMENTS, ET A DES QUESTIONS DE CONFORMITE JURIDIQUE

3.3.1. Même si nous achevons les études précliniques et les études cliniques, le processus d'approbation de commercialisation est coûteux, il prend du temps et est incertain. Il peut nous empêcher d'obtenir des approbations de commercialisation pour certains ou l'ensemble de nos candidats-médicaments.

Les essais cliniques de nos candidats-médicaments sont soumis, et la fabrication et la commercialisation de notre produit approuvé, Lumoxiti, et nos autres candidats-médicaments seront soumis, à la réglementation de nombreuses autorités gouvernementales aux États-Unis, au sein de l'Union européenne et d'autres pays où nous avons l'intention de tester et, s'ils sont approuvés, de commercialiser tout candidat-médicament. Les exigences réglementaires applicables varient d'une juridiction à l'autre et sont sujettes à d'importantes modifications. Les modifications apportées à la réglementation au cours du développement clinique et de l'examen réglementaire peuvent entraîner des retards ou le refus de l'autorisation. Avant d'obtenir les approbations réglementaires pour la commercialisation de tout candidat-médicament, nous devons apporter une justification basée sur des preuves substantielles recueillies lors d'essais cliniques, ceux-ci devant être bien maîtrisés. Dans de nombreux pays, des procédures distinctes doivent également être suivies pour obtenir un remboursement et un produit peut ne pas être approuvé pour la commercialisation dans le pays tant qu'il n'est pas également approuvé pour le remboursement. Pour plus d'informations sur la réglementation relative au processus d'approbation, se référer au paragraphe 9.4 « Réglementation des autorisations de mise sur le marché » de la 0 « Environnement réglementaire » du présent document d'enregistrement universel.

Au moment de notre acquisition de Lumoxiti, AstraZeneca avait déjà obtenu l'approbation aux États-Unis et la demande d'approbation a été déposée en Europe et en Suisse, en collaboration avec AstraZeneca. Par conséquent, à la date du présent document d'enregistrement universel, la Société n'a jamais soumis en propre de demande d'approbation d'un produit en vue de sa commercialisation ou de son remboursement aux États-Unis, au sein de l'Union européenne ou dans tout autre pays.

L'approbation par la FDA ou les autorités règlementaires de l'Union européenne et l'approbation des prix aux États-Unis ou au sein de l'UE ne garantissent pas l'approbation par les autorités règlementaires d'autres pays ou juridictions, et l'approbation en matière de commercialisation et de prix par une autorité de réglementation en dehors des États-Unis et de l'Europe ne garantit pas l'approbation des autorités règlementaires d'autres pays ou juridictions, de la FDA ou des autorités règlementaires de l'Union européenne.

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Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

Ce processus peut prendre plusieurs années et peut inclure des études et une surveillance postérieures à la commercialisation, ce qui nécessitera la dépense de ressources substantielles allant au-delà de notre encaisse disponible. Parmi le grand nombre de médicaments en développement dans le monde, seul un faible pourcentage achève avec succès le processus d'approbation réglementaire et tous les médicaments approuvés ne sont pas commercialisés avec succès.

3.3.2. Même si l'un de nos candidats-médicaments porte la désignation de médicament orphelin, il se peut que nous ne puissions pas obtenir ou conserver un quelconque avantage de cette désignation.

Les autorités règlementaires de certaines juridictions, y compris les États-Unis et l'Europe, peuvent désigner des médicaments destinés à des populations de patients relativement petites comme des médicaments orphelins. En règle générale, si un candidat-médicament portant une désignation de médicament orphelin reçoit la première autorisation de commercialisation pour l'indication pour laquelle il porte cette désignation, le produit bénéficie d'une période d'exclusivité de commercialisation qui, sous réserve de certaines exceptions, interdit à la FDA ou à l'EMA et aux autres régulateurs nationaux de l'Union européenne compétents en la matière d'approuver la demande de commercialisation d'un autre médicament pour la même indication pour cette période. La désignation de médicament orphelin pour le LTC a été attribuée à lacutamab en Europe et aux États-Unis et nous pourrions demander la désignation de médicament orphelin pour un autre candidat-médicament que nous pourrions développer à l'avenir aux États-Unis et/ou en Europe. Cependant, rien ne garantit que nous puissions recevoir la désignation de médicament orphelin pour d'autres candidats-médicaments que nous souhaiterions développer aux États- Unis et/ou en Europe ou pour tout autre candidat-médicament dans quelque juridiction que ce soit. Même si nous réussissons à obtenir la désignation de médicament orphelin, le statut de médicament orphelin ne garantit pas nécessairement l'exclusivité de marché sur un marché donné. Même si nous obtenons l'exclusivité de médicament orphelin pour l'un quelconque de nos candidats-médicaments, cette exclusivité pourrait ne pas protéger efficacement le produit de la concurrence, car l'exclusivité peut être suspendue dans certaines circonstances. Aux États-Unis, même après l'approbation d'un médicament orphelin, la FDA peut ensuite approuver un autre médicament pour la même maladie si elle conclut que le dernier médicament est cliniquement supérieur, en ce qu'il est prouvé qu'il est plus sûr, plus efficace ou qu'il apporte une contribution majeure aux soins des patients. Dans l'Union européenne, l'exclusivité liée à l'obtention du statut de médicament orphelin n'empêchera pas l'octroi d'une autorisation de commercialisation pour un médicament similaire ayant la même indication si le nouveau produit est plus sûr, plus efficace ou autrement cliniquement supérieur au premier produit ou si le titulaire de l'autorisation de commercialisation du premier produit n'est pas en mesure de fournir des quantités suffisantes du produit. En outre, si un autre produit bénéficie de l'approbation de commercialisation et de l'exclusivité de médicament orphelin dans la même indication pour laquelle nous développons un candidat-médicament portant la désignation de médicament orphelin, il se peut que nous ne puissions pas faire approuver notre candidat-médicament par une autorité règlementaire compétente pendant une période significative.

3.3.3. La désignation « Fast Track » ou « Breakthrough Therapy » ou une autre désignation de la part de la FDA pourrait ne pas conduire à un développement plus rapide.

Il est possible que nous cherchions à obtenir une désignation « Fast Track », « Breakthrough Therapy » ou une désignation similaire pour nos candidats-médicaments. Si un produit est destiné au traitement d'une affection grave ou menaçant le pronostic vital et que le produit démontre le potentiel de réponse à un besoin médical non satisfait pour cette affection, le sponsor peut demander la désignation « Fast Track »

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Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

par la FDA. Nous avons reçu la désignation « Fast Track » pour lacutamab pour le traitement des patients adultes atteints du syndrome de Sézary en rechute ou réfractaire, ayant reçu au moins deux traitements systémiques antérieurs. La FDA peut également désigner le candidat-médicament pour la « revue prioritaire », mais nous n'avons pas encore demandé cette désignation pour aucun de nos candidats- médicaments.

De plus, il est possible que nous cherchions à l'avenir à obtenir une désignation « Breakthrough Therapy » pour certains de nos candidats-médicaments qui atteignent le processus d'examen réglementaire. Une « Breakthrough Therapy » est un médicament candidat destiné, seul ou en association avec un ou plusieurs autre(s) médicament(s), à traiter une maladie ou un trouble grave ou potentiellement mortel et qui, comme indiqué par des preuves cliniques préliminaires, peut démontrer une amélioration substantielle par rapport aux traitements existants sur un ou plusieurs critère(s) d'effet cliniquement significatif(s), tels que des effets thérapeutiques importants observés au début du développement clinique. Les médicaments désignés comme « Breakthrough Therapy » par la FDA sont éligibles pour une approbation accélérée et pour une interaction et une communication accrues avec la FDA, conçues pour accélérer le processus de développement et d'examen.

Cependant, ces désignations ne garantissent pas que le processus de développement, l'examen ou l'approbation sera plus rapide que les procédures classiques de la FDA. En outre, la FDA peut retirer une désignation si elle estime que celle-ci n'est plus étayée par les données de notre programme de développement clinique. Une simple désignation ne garantit pas la qualification de procédures d'examen prioritaire de la FDA.

3.3.4. Nous sommes soumis à des lois et réglementations en matière de transparence, d'éthique et de santé qui peuvent nécessiter des efforts significatifs en matière de conformité et nous exposer, entre autres, à des sanctions pénales et civiles, des dommages et intérêts contractuels, une atteinte à notre réputation et une diminution des bénéfices et des revenus futurs.

Les fournisseurs de soins de santé, les médecins et autres intervenants jouent un rôle primordial dans le développement clinique, l'approbation et, une fois obtenue, la recommandation et la prescription de nos candidats-médicaments. Nos accords avec ces personnes et les tiers payeurs, ainsi que nos activités pourraient nous exposer à des lois et réglementations ayant un champ d'application très large en matière de fraude et d'abus, ainsi qu'à d'autres lois et réglementations en matière de soins de santé, qui seraient susceptibles de limiter les accords commerciaux ou financiers ainsi que les relations grâce auxquelles nous recherchons, développons et, si nous obtenons des autorisations de commercialisation, commercialisons, vendons et distribuons nos produits.

Par exemple, l'U.S. Physician Payments Sunshine Act, les lois et réglementations étatiques ou étrangères analogues, telles que les lois étatiques anti-kickback et les lois relatives aux fausses réclamations, la « loi Bertrand » en France (loi n° 2011-2012 du 29 décembre 2011), exigent des fabricants concernés de médicaments couverts, de suivre et déclarer périodiquement les contrats, paiements et autres transferts de valeur en faveur des médecins et de certains droits de propriété et investissements détenus par les médecins ou les membres de leur famille immédiate ou les professionnels de santé. Pour plus d'informations sur la réglementation en matière de transparence, d'éthique et de santé, se référer aux paragraphes 9.5 « Transparence des liens d'intérêt ou Sunshine Act à la française » et 9.7.2 « Législation et réglementation des soins de santé aux États-Unis » de la 0 « Environnement réglementaire » du présent document d'enregistrement universel.

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Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

Les lois anti-corruption françaises, la loi française n° 2016-1691 du 9 décembre 2016, l'US Foreign Corrupt Practices Act(FCPA) et le UK's Bribery Act 2010peuvent également être invoqués dans des circonstances similaires. La FCPA présente des défis particuliers pour l'industrie pharmaceutique, car dans de nombreux pays, les hôpitaux sont gérés par le gouvernement, et les médecins et autres employés de l'hôpital sont considérés comme des fonctionnaires étrangers. Certains paiements aux hôpitaux liés à des essais cliniques et à d'autres travaux ont été considérés comme des paiements incorrects à des fonctionnaires et ont conduit à des mesures d'application de la FCPA.

Parmi les autres textes législatifs américains figurent l'USAnti-KickbackStatutequi peut être invoqué dans le cadre de paiements versés au titre de programmes de soins de santé fédéraux tels que Medicare et Medicaid, et l'US Health Insurance Portability and Accountability Actde 1996 (HIPAA), en ce qui concerne les fraudes aux programmes de prestations de soins de santé.

Veiller à ce que nos accords commerciaux avec des tierces parties soient conformes aux lois et réglementations applicables en matière de soins de santé sera probablement coûteux. Il est possible que les autorités gouvernementales concluent que nos pratiques commerciales ne sont pas conformes aux lois, réglementations ou jurisprudences actuelles ou futures en matière de fraude et d'abus ou à d'autres lois et réglementations en matière de soins de santé. Si nos activités enfreignaient l'une quelconque de ces lois ou autres réglementations gouvernementales qui pourraient s'appliquer à nous, nous pourrions faire l'objet de lourdes sanctions civiles, pénales et administratives, de dommages et intérêts, d'amendes, de dépréciations, d'emprisonnement, d'exclusions éventuelles des programmes de soins de santé financés par le gouvernement, tels que Medicare et Medicaid, d'exigences supplémentaires en matière de rapports et de surveillance si nous sommes soumis à un accord d'intégrité d'entreprise ou à un accord similaire afin de résoudre les allégations de non-respect de ces lois, de dommages et intérêts contractuels, d'atteinte à la réputation, de diminution des bénéfices et de revenus futurs, et de réduction de nos activités, chacun de ces éléments pouvant perturber considérablement nos activités. Si les médecins ou les autres prestataires ou entités avec lesquel(le)s nous prévoyons de travailler ne sont pas en conformité avec les lois applicables, ils peuvent être passibles de sanctions pénales, civiles ou administratives, y compris d'exclusions des programmes de soins de santé financés par le gouvernement.

3.3.5. La collecte de données en Europe est régie par des réglementations restrictives régissant la collecte, l'utilisation, le traitement et le transfert transfrontalier d'informations à caractère personnel.

Nous pouvons être amenés à collecter, traiter, utiliser ou transférer des données à caractère personnel de personnes situées au sein de l'Union européenne dans le cadre de nos activités, y compris dans le cadre d'essais cliniques menés au sein de l'Union européenne. De plus, nous avons l'intention de commercialiser Lumoxiti et l'un quelconque de nos candidats-médicaments ayant reçu une autorisation de commercialisation au sein de l'Union européenne. Par ailleurs, une partie importante des données à caractère personnel que nous pouvons être amenés à utiliser sont gérées par des tierces parties (principalement les CROs dans le cadre des essais cliniques). La collecte et l'utilisation de données à caractère personnel relatives à la santé au sein de l'Union européenne sont régies par les dispositions du Règlement Général sur la Protection des Données (UE) 2016/679 (RGPD).

Cette législation impose des exigences relatives au fait de disposer de bases juridiques pour le traitement d'informations à caractère personnel de personnes identifiables et au transfert de telles informations en dehors de l'Espace Economique Européen (EEE), y compris aux États-Unis, en fournissant des informations

  • ces personnes concernant le traitement de leurs données à caractère personnel, en sécurisant les données à caractère personnel, en concluant des accords de traitement de données avec des tierces parties qui traitent des données à caractère personnel, en répondant aux demandes des individus d'exercer leurs

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Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

droits en ce qui concerne leurs données à caractère personnel, en signalant les violations de la sécurité impliquant des données à caractère personnel à l'autorité nationale de protection des données compétente et aux personnes concernées affectées, en nommant des délégués à la protection des données, en réalisant une analyse d'impact sur la protection des données et la tenue de registres. Le RGPD impose des responsabilités supplémentaires concernant les données à caractère personnel que nous traitons et nous pourrions être amenés à mettre en place des mécanismes supplémentaires garantissant le respect des nouvelles règles de protection des données. Le non-respect des exigences du RGPD et des lois nationales des États membres de l'Union européenne relatives à la protection des données, y compris les données gérées par des tierces parties, pour lesquelles la Société n'est pas en mesure de s'assurer de leur respect du RGPD, peut entraîner des amendes substantielles, d'autres sanctions administratives et des actions civiles à notre encontre, ce qui pourrait avoir une incidence défavorable importante sur nos activités, nos perspectives, notre situation financière et nos résultats d'exploitation.

3.4. RISQUES LIES A NOTRE DEPENDANCE A DES TIERCES PARTIES

3.4.1. Nous ne disposons d'aucune capacité de fabrication et dépendons de fabricants tiers pour Lumoxiti et nos candidats-médicaments.

Nous n'exerçons actuellement aucune activité de fabrication indépendante pour Lumoxiti ou nos candidats- médicaments en cours de développement, et nous dépendons de plusieurs organisations de fabrication en sous-traitance (CMO, Contract Manufacturing Organization) tierces pour la fabrication et la fourniture de composants et de substances pour tous les candidats-médicaments que nous développons. En outre, certains composants sont actuellement disponibles auprès d'un fournisseur unique ou d'un petit nombre de fournisseurs.

Notre dépendance envers des fabricants tiers crée des risques qui pourraient ne pas exister si nous avions nos propres capacités de fabrication. Ces risques incluent ce qui suit :

  • l'incapacité des fabricants tiers à se conformer aux normes réglementaires et de contrôle qualité ;
  • la production de quantités insuffisantes ;
  • l'augmentation des coûts de production ;
  • les dommages causés pendant le transport et/ou le stockage de noscandidats-médicaments ;
  • la violation d'accords par des fabricants tiers ; et
  • la résiliation ou lenon-renouvellement des accords pour des raisons indépendantes de notre volonté.

Les procédés de fabrication des produits biologiques sont complexes, sensibles et coûteux. Ainsi, un seul et unique CMO se voit généralement confier ces opérations pour un candidat-médicament donné. Par conséquent, le recours à cette tierce partie est très important et tout problème rencontré au cours d'une campagne de fabrication pourrait avoir des conséquences significatives, car ses installations sont généralement entièrement réservées à l'avance et, comme lors du développement précoce, les processus de fabrication ne sont pas totalement caractérisés.

Par exemple, des problèmes de fabrication pouvant conduire à une non-conformité par rapport aux spécifications du produit peuvent survenir lors d'une campagne de fabrication au sein d'un CMO chargée de la production de nos candidats-médicaments. La reproduction d'un lot est longue et coûteuse et peut parfois conduire à une pénurie de médicaments, ce qui peut à son tour retarder le développement du candidat-médicament, voire arrêter un essai clinique de manière précoce.

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Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

En novembre 2019, nous avons été confrontés à la décision unilatérale de Impletio Wirkstoffabfüllung GmbH (anciennement Rentschler Fill Solutions GmbH), CMO en charge des opérations de remplissage aseptique de lacutamab, du retrait du certificat de conformité aux Bonnes Pratiques de Fabrication des lots produits sur son site, dont le lot de lacutamab utilisé dans l'essai clinique TELLOMAK. Cette décision est survenue malgré deux inspections de l'agence de santé autrichienne ayant déclaré la conformité du site au Bonnes Pratiques de Fabrication, avant et après que nous ayons commencé à travailler avec ce CMO. Face à cette situation, nous devons assurer le transfert du procédé de fabrication chez un CMO alternatif, ce qui est consommateur de temps, et nous ne serons pas en mesure de recevoir de nouveaux lots avant le second semestre 2020. Par conséquent et à la suite d'échanges avec les agences de régulation des pays dans lesquels se déroule l'essai TELLOMAK, cet essai a été suspendu partiellement ou totalement dans un certain nombre de pays.

Si nos fabricants tiers ne respectent pas leurs obligations ou si nous ne renouvelons pas nos accords avec eux, nous ne pouvons garantir que nous serons en mesure de trouver de nouveaux fournisseurs dans un délai et selon des conditions qui ne seraient pas préjudiciables. Nous pourrions également être confrontés

  • des retards ou à des interruptions dans nos approvisionnements, ce qui pourrait retarder les essais cliniques et, en fin de compte, retarder la commercialisation descandidats-médicaments que nous développons ou entraîner une perte des ventes de produits. Nous pourrions également subir des pertes, car nous aurions à supporter des coûts supplémentaires pour fabriquer à nouveau les mêmes produits ou pourrions faire l'objet d'amendes ou d'autres conséquences financières.

3.4.2. Nous comptons sur des tierces parties pour participer aux essais cliniques, fournir les matières-clés utilisées dans le cadre de nos activités de recherche et développement et nous aider de toute autre manière.

Nos partenaires et nous-mêmes dépendons également de chercheurs cliniques indépendants et d'Organisations de Recherche sous Contrat (CRO, Contract Research Organization) pour mener des essais cliniques. Il existe un nombre limité de CRO possédant l'expertise nécessaire pour mener les essais cliniques de nos candidats-médicaments. Ces chercheurs et ces CRO ne sont pas nos employés et nous ne sommes pas en mesure de contrôler, autrement que par contrat, la quantité de ressources, y compris le temps, qu'ils consacrent à nos candidats-médicaments et à nos essais cliniques.

Si nos partenaires, chercheurs ou CRO ne s'acquittent pas correctement de leurs obligations contractuelles ou ne respectent pas les délais prévus, s'ils doivent être remplacés ou si la qualité ou l'exactitude des données obtenues est compromise en raison du non-respect de notre protocole ou des exigences réglementaires, ou pour d'autres raisons, nos essais cliniques ou ceux de nos partenaires peuvent être prolongés, retardés ou arrêtés, et nos partenaires ou nous-mêmes pouvons ne pas être en mesure d'obtenir l'approbation réglementaire pour nos candidats-médicaments ou de les commercialiser avec succès.

Nous faisons également largement appel à des fournisseurs tiers pour les matières-clés utilisées dans le cadre de notre activité. Le non-respect par les fournisseurs tiers des normes réglementaires pourrait entraîner l'imposition de sanctions à notre encontre. De plus, la présence de non-conformités, telles que détectées dans les études de toxicologie réglementaires, pourrait retarder le développement d'un ou de plusieurs de nos candidats-médicaments et nécessiterait le financement d'autres tests. Bien que nous participions à l'établissement des protocoles pour la production de ces substances, nous ne contrôlons pas toutes les étapes de la production et ne pouvons garantir que les tiers respecteront leurs obligations contractuelles et réglementaires. En particulier, le non-respect des protocoles ou des contraintes réglementaires par un partenaire, ou les retards répétés d'un partenaire, pourraient compromettre le

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Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

développement de nos produits ou en limiter la responsabilité. De tels événements pourraient également gonfler les coûts de développement de produits que nous avons engagés.

Nous faisons également appel à des tiers pour fournir certains services tels que des services de conseil scientifique, médical ou stratégique. Ces prestataires de services sont généralement sélectionnés pour leur expertise spécifique, à l'instar des partenaires académiques avec lesquels nous collaborons. Pour construire et maintenir un tel réseau selon des conditions acceptables, nous devons faire face à une concurrence intense. Ces partenaires externes peuvent mettre fin à tout moment à leur implication. Nous ne pouvons exercer qu'un contrôle limité sur leurs activités. Nous pourrions ne pas être en mesure d'obtenir les droits de propriété intellectuelle sur les candidats-médicaments ou les technologies développé(e)s dans le cadre d'accords de collaboration, de recherche et de licence selon des conditions acceptables ou ne pas les obtenir du tout. De plus, nos partenaires scientifiques peuvent faire valoir des droits de propriété intellectuelle ou d'autres droits au-delà des conditions de leur engagement.

3.4.3. Nous dépendons de nos partenaires de collaboration existants, AstraZeneca, Sanofi et d'autres tierces parties, et nous pourrions également compter sur de futurs partenaires de collaboration pour s'engager en matière de recherche, développement, fabrication et commercialisation de nos médicaments.

Nous avons des collaborations significatives avec AstraZeneca pour la commercialisation de Lumoxiti et le développement de monalizumab, d'IPH5201 et d'autres candidats-médicaments. Nous collaborons également avec Sanofi pour le développement d'IPH61. Nous pourrions également établir d'autres collaborations pour d'autres candidats-médicaments ou technologies en cours de développement. En outre, nos partenaires et nous-mêmes soutenons plusieurs essais cliniques sponsorisés par des établissements universitaires ou de recherche, appelés essais sponsorisés par des chercheurs, pour lesquels ils disposent d'un financement exclusif et ont à leur charge exclusive la conception du protocole.

Nous ne pouvons pas contrôler le temps ou la quantité de ressources que nos partenaires actuels ou futurs consacreront à la recherche, au développement préclinique et clinique, à la fabrication ou à la commercialisation de nos produits. Nos partenaires peuvent ne pas exécuter leurs obligations conformément à nos attentes ou à nos standards de qualité. Il en va de même pour les essais cliniques sponsorisés par des chercheurs. Nos partenaires peuvent résilier nos accords existants pour un certain nombre de raisons, notamment le fait qu'ils peuvent avoir d'autres produits plus prioritaires en cours de développement ou parce que nos programmes de partenariat peuvent ne plus être une priorité pour eux. Si l'un quelconque de nos accords de collaboration devait être résilié, nous pourrions rencontrer des retards importants dans le développement de nos candidats-médicaments, perdre la possibilité de générer les revenus que nous espérions générer dans le cadre de tels accords, encourir des coûts imprévus et la réputation de notre produit, de nos candidats-médicaments et de la Société en général pourrait en souffrir.

Afin d'optimiser le lancement et la pénétration sur le marché de certains de nos futurs candidats- médicaments, nous pouvons conclure des accords de distribution et de commercialisation avec les leaders de l'industrie pharmaceutique. Pour ces candidats-médicaments, nous ne commercialiserions pas nos produits nous-mêmes une fois obtenue l'autorisation de mise sur le marché. Les risques inhérents à la conclusion de ces accords sont les suivants :

  • la négociation et la signature de ces accords constituent un processus long qui peut ne pas aboutir à la signature d'un accord ou retarder le développement ou la commercialisation ducandidat-médicament concerné ;

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Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

  • ces accords sont sujets à annulation ounon-renouvellement par nos partenaires, ou peuvent ne pas être pleinement respectés par nos partenaires ;
  • dans le cas d'une licence que nous avons accordée, nous perdons le contrôle du développement ducandidat-médicament sous licence ; dans ce cas, nous n'aurions qu'un contrôle limité sur les moyens et ressources alloués par notre partenaire pour la commercialisation de notre produit ; et
  • les partenaires peuvent ne pas obtenir, conserver, appliquer ou défendre correctement nos droits exclusifs ou de propriété intellectuelle, ou ils peuvent utiliser nos informations exclusives d'une manière pouvant susciter des poursuites qui pourraient compromettre ou invalider nos informations exclusives ou nous exposer à des litiges potentiels.

Pour plus d'informations sur les collaborations stratégiques et accord de licence existants, se référer au paragraphe 5.4 « Collaborations stratégiques et accord de licence » de la 0 « Aperçu des activités » du présent document d'enregistrement universel.

3.4.4. Nous n'avons pas et n'aurons pas accès à toutes les informations concernant nos candidats-médicaments qui font l'objet d'accords de collaboration et de licence. Par conséquent, notre capacité à informer nos actionnaires du statut des candidats- médicaments faisant l'objet de ces accords et à prendre des décisions commerciales et opérationnelles peut être limitée.

Nous n'avons pas et n'aurons pas accès à toutes les informations concernant nos candidats-médicaments qui font l'objet de nos accords de licence et de collaboration avec AstraZeneca, Sanofi et d'autres tierces parties, y compris des informations potentiellement importantes sur le protocole, l'exécution et le calendrier des essais cliniques, leur innocuité et efficacité, les résultats des essais cliniques, les affaires réglementaires, la fabrication, la commercialisation et d'autres domaines connus de nos partenaires. De plus, nous avons des obligations de confidentialité en vertu de nos accords de collaboration et de licence. Par conséquent, notre capacité à informer nos actionnaires du statut des candidats-médicaments faisant l'objet de tels accords sera limitée par la mesure dans laquelle nos partenaires nous tiennent informés et nous permettent de divulguer des informations au public ou les fournissent eux-mêmes au public. Si nos partenaires ne nous donnent pas d'informations sur nos candidats-médicaments soumis à des accords avec eux, nous pouvons prendre des décisions opérationnelles et d'investissement que nous n'aurions pas prises si nous avions été pleinement informés.

3.5. RISQUES LIES A NOTRE ORGANISATION ET A NOS OPERATIONS

3.5.1. Nous pourrions rencontrer des difficultés pour gérer notre croissance, ce qui pourrait perturber nos activités.

Au fur et à mesure que notre développement progresse et que nous prenons le relais d'AstraZeneca pour la fabrication et la commercialisation de Lumoxiti, nous prévoyons une croissance significative du nombre de nos employés et de l'étendue de nos activités, en particulier dans les domaines de la commercialisation et de la distribution pour notre produit approuvé, Lumoxiti, mais aussi dans les domaines de la recherche, du développement de médicaments, des affaires réglementaires et des ventes. Pour gérer notre croissance future prévue, nous devons continuer à mettre en œuvre et améliorer nos systèmes de gestion, opérationnels et financiers, agrandir nos installations et continuer à recruter et à former du personnel qualifié supplémentaire. En raison de nos ressources financières limitées et de l'expérience limitée de notre équipe de direction dans la gestion d'une société avec une telle croissance attendue, nous pourrions ne pas

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Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

être en mesure de gérer efficacement l'expansion de nos activités, ce qui pourrait entraîner des faiblesses dans notre infrastructure, donner lieu à des erreurs opérationnelles, des pertes d'opportunités commerciales, des pertes d'employés et une baisse de productivité des employés restants. Nous pourrions également rencontrer des difficultés pour recruter, former et retenir du personnel qualifié supplémentaire, notamment à des postes clés. À cela s'ajoute le fait que nous sommes situés à Marseille et que nous sommes en concurrence avec d'autres localisations que les recrues potentielles pourraient trouver plus intéressantes.

3.5.2. Nos locaux de Luminy sont exposés à des incendies de forêt.

Notre centre de R&D et notre siège, à Luminy, sont exposés aux incendies de forêt. Luminy est un quartier situé en périphérie de Marseille, composé en partie de collines non urbanisées couvertes d'arbustes et de pins. Il se situe également à côté d'un parc naturel entièrement recouvert du même type de végétation méditerranéenne. Les étés sont chauds et secs et ce type de végétation est sujet aux incendies de forêt. En effet, en septembre 2016, un tel incendie de forêt s'est relativement rapproché de zones habitées, y compris des installations de la Société, dans lesquelles les employés ont dû rester confinés pendant plusieurs heures.

Afin de prévenir les risques d'incendie, des mesures de prévention des incendies ont été mises en place, telles que l'élagage des arbustes des espaces verts environnants et la mise en œuvre d'un plan d'entretien du matériel de lutte contre les incendies. De plus, des mesures de sauvegarde et d'archivage des données informatiques sont mises en œuvre permettant de stocker les données régulièrement sauvegardées dans les locaux d'un prestataire de services spécialisé. En outre, le matériel biologique rare utilisé par la Société a été identifié, dupliqué et conservé sur d'autres sites, dans les locaux de prestataires de services spécialisés.

Cependant, ces mesures ne garantissent pas qu'un autre feu de forêt ne nuirait pas aux locaux de la Société

  • Luminy qui entraînerait des pertes financières, des retards de développement de différentes durées, voire la suspension des activités de la Société.

3.5.3. Notre dispositif de contrôle interne relatif à l'information financière présente des déficiences majeures et des faiblesses significatives. Si nous ne sommes pas en mesure de mettre en place et maintenir des procédures de contrôle interne efficaces en matière d'information financière, l'exactitude et la précision de notre information financière pourraient en être affectées de manière défavorable, ce qui pourrait nuire à notre activité, diminuer la confiance des investisseurs et baisser le cours de nos titres.

Nous devons maintenir un dispositif de contrôle interne efficace relatif à l'information financière afin de rendre compte de manière précise et en temps utile de nos résultats d'exploitation et de notre situation financière. En outre, à la suite de notre cotation au Nasdaq et en tant que société cotée aux États-Unis, la loi Sarbanes-Oxley exige, entre autres, que nous évaluions l'efficacité de notre contrôle interne relative à l'information financière à la fin de chaque exercice fiscal, et ce à compter de la fin du premier exercice complet suivant la réalisation de l'offre globale. Toutefois, notre auditeur agréé indépendant ne sera pas tenu d'attester de l'efficacité de notre contrôle interne relatif à l'information financière tant que nous aurons le statut EGC « société en croissance émergente », ce qui peut être le cas pendant une période allant jusqu'à cinq exercices fiscaux à compter de la date de notre première cotation au Nasdaq. Une évaluation indépendante de l'efficacité de notre contrôle interne pourrait permettre de détecter des problèmes que l'évaluation de notre direction serait susceptible de ne pas détecter.

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Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

Le management n'a pas réalisé l'évaluation de l'efficacité de notre contrôle interne relatif à l'information financière et notre auditeur agréé indépendant n'a pas effectué d'audit de notre contrôle interne relatif à l'information financière. Ainsi, dans le cadre de l'audit des états financiers consolidés pour l'exercice clos le 31 décembre 2019, plusieurs déficiences majeures du contrôle interne ont été identifiées. Les déficiences majeures concernent (i) la comptabilisation des coûts de sous-traitance cliniques pour lesquels le niveau de contrôle des données source utilisées pour évaluer l'avancement n'est pas suffisant (les données sources comprennent principalement les dates estimées de fin d'étude, les budgets et/ou le nombre de patients/visites), et (ii) la comptabilisation des revenus relatif à notre accord de collaboration et de licence avec AstraZeneca concernant monalizumab pour lequel la revue du calcul du prix de la transaction et du taux d'avancement des coûts encourus n'était pas suffisante . Les erreurs non détectées résultant du sujet

  1. ont généré des erreurs relatives aux coûts de R&D pour l'exercice fiscal 2019, qui ont été corrigées préalablement à la publication de nos états financiers. La déficience majeure relative au sujet (ii) a généré une erreur matérielle sur le revenu pour l'exercice fiscal 2019, qui a été corrigée préalablement à la publication de nos états financiers. De plus, notre auditeur agréé indépendant a aussi identifié des déficiences majeures au niveau de notre système d'information supportant la production de notre information financière et plus particulièrement au niveau de certains « contrôles généraux IT » (CGIT) en lien avec la gestion des droits d'accès, dont la séparation des tâches et la gestion des changements.

Nous mettons actuellement en place des mesures pour remédier aux déficiences susmentionnées. En particulier, nous avons lancé en 2019 une transformation en profondeur de notre système d'information. Cette transformation repose notamment sur l'implémentation d'un logiciel de gestion intégrée (Enterprise Resource Planning ou ERP) qui devrait apporter à la Société des outils solides et standardisés permettant de renforcer la fiabilité de notre gestion et information financières. Il convient toutefois de noter que la mise en place de l'ERP peut entraîner un retard opérationnel pendant les premiers mois après son implémentation, la perte de données lors du process de migration et un risque que notre personnel n'adopte pas ce nouveau système et les changements d'organisation qui l'accompagneront.

Nous envisageons également dès 2020 un renforcement en termes de ressources humaines de la direction des systèmes d'information et du contrôle interne.

Toutefois, si nous ne parvenons pas à résoudre ces problèmes ou si nous ne parvenons pas à concevoir et à mettre en œuvre des contrôles internes efficaces à l'avenir, cela pourrait entraîner des anomalies significatives dans nos états financiers et la perte de confiance des investisseurs dans la fiabilité de nos états financiers. Cela pourrait également nous soumettre à un contrôle réglementaire et à des sanctions, ce qui pourrait nuire au cours de nos actions ordinaires.

3.5.4. Des poursuites liées à la responsabilité du fait des produits et d'autres poursuites pourraient détourner nos ressources, engendrer des pertes substantielles, réduire le potentiel commercial de Lumoxiti ou de nos candidats-médicaments et nuire à notre réputation.

Étant donné que nous développons des produits thérapeutiques destinés à être testés sur des humains et utilisés à des fins de traitement pour des humains, le risque de nous voir poursuivis en justice au titre de la responsabilité du fait des produits est inhérent à notre activité. Les effets secondaires ou les défauts de fabrication des produits que nous développons pourraient entraîner une détérioration de l'état du patient, des lésions voire son décès. Par exemple, notre responsabilité pourrait être recherchée par les patients participant aux essais cliniques dans le cadre du développement des produits thérapeutiques testés et des effets secondaires inattendus résultant de l'administration de ces produits. Une fois qu'un produit est approuvé pour la vente et commercialisé, la probabilité de poursuites au titre de la responsabilité du fait des produits augmente. Des poursuites pénales ou civiles peuvent être intentées à notre encontre par des

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Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

patients, des autorités règlementaires, des sociétés biopharmaceutiques et toute autre tierce partie utilisant ou commercialisant nos produits. Ces actions pourraient inclure des réclamations résultant d'actes de nos partenaires, bénéficiaires de licence et sous-traitants, sur lesquels nous n'exerçons que peu ou pas de contrôle. Ces poursuites peuvent détourner notre direction de la poursuite de notre stratégie commerciale et peuvent être coûteuses à défendre. En outre, si notre responsabilité est engagée dans l'une quelconque de ces poursuites, nous pourrions subir des pertes substantielles, nous pourrions être contraints de limiter ou de ne plus commercialiser les produits concernés et cela pourrait porter atteinte à notre réputation.

Bien que le processus d'essais cliniques soit conçu pour identifier et évaluer les effets secondaires potentiels, il est toujours possible qu'un médicament, même après approbation réglementaire, présente des effets secondaires imprévus. Si l'un quelconque de nos candidats-médicaments devait provoquer des effets secondaires indésirables au cours des essais cliniques ou après approbation du candidat- médicament, nous pourrions être exposés à des pertes substantielles. Les médecins et les patients peuvent ne pas respecter les avertissements qui identifient des effets indésirables potentiels connus, ainsi que les patients qui ne devraient pas utiliser Lumoxiti ou nos candidats-médicaments.

Nous avons souscrit une assurance responsabilité civile pour chacun de nos essais cliniques, conformément

  • la législation et aux règles en vigueur au niveau local. AuxÉtats-Unis, notre couverture d'assurance globale pour nos essais cliniques en cours est de 10 millions d'euros au total. Notre couverture d'assurance peut ne pas être suffisante pour couvrir toutes dépenses ou pertes que nous pourrions subir. De plus, la couverture d'assurance coûte de plus en plus cher et, à l'avenir, nous pourrions ne pas être en mesure de conserver la couverture d'assurance à un coût raisonnable ou pour des montants suffisants pour nous protéger contre les pertes liées à la responsabilité. D'importants jugements ont été rendus occasionnellement dans le cadre de recours collectifs fondés sur des médicaments ayant des effets secondaires imprévus. Le coût de tout litige au titre de la responsabilité du fait des produits ou d'autres procédures, même s'il était réglé en notre faveur, pourrait être considérable. Une réclamation fructueuse au titre de la responsabilité du fait des produits ou une série de réclamations fructueuses pourrait faire baisser le cours de nos actions et, si les jugements donnent lieu à des dommages-intérêts supérieurs à notre couverture d'assurance, pourrait diminuer nos liquidités et avoir une incidence défavorable sur nos activités.
  • ce jour, nous avons souscrit une assurance responsabilité produit pour un montant de couverture de 10 millions d'euros par an. Notre assurance responsabilité produit devra être ajustée en fonction des ventes commerciales de Lumoxiti et de noscandidats-médicaments et pourrait ne pas être disponible en quantités significatives ou à un coût raisonnable. Si nous faisons l'objet d'une réclamation fructueuse au titre de la responsabilité du fait des produits qui dépasse les limites des montants couverts par l'assurance obtenue, nous engagerions des frais importants qui auraient une incidence défavorable sur nos résultats et nécessiteraient l'engagement de ressources en capital qui pourraient autrement être utilisées pour le développement et le lancement commercial de nos programmes de produits.

3.5.5. Nous pouvons utiliser des produits chimiques et des matières biologiques dangereuses dans le cadre de notre activité et toute réclamation relative à une manipulation, un stockage ou une élimination incorrect(e) de ces matières pourrait prendre beaucoup de temps et être très coûteuse.

Nos processus de recherche et développement impliquent l'utilisation contrôlée de matières dangereuses, notamment de produits chimiques, biologiques et radioactifs. Nous ne pouvons pas éliminer le risque de contamination ou de rejet accidentel(le) et toute blessure résultant d'une exposition accidentelle à ces

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Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

matières. Nous traitons également du matériel génétiquement recombiné, des espèces génétiquement modifiées et des échantillons biologiques pathologiques. Par conséquent, en France et dans les pays où nous exerçons nos activités, nous sommes soumis aux lois et réglementations en matière d'environnement et de sécurité régissant l'utilisation, le stockage, la manipulation, le rejet et l'élimination des matières dangereuses, notamment des produits chimiques et biologiques et des matières radioactives. Nous imposons des mesures de prévention et de protection pour la protection de notre personnel et la gestion du contrôle des déchets, conformément aux lois applicables, y compris la quatrième partie du Code du travail français, relative à la santé et à la sécurité au travail.

Si nous ne respectons pas les réglementations applicables, nous pourrions être passibles d'amendes et devoir suspendre tout ou partie de nos activités. Le respect des réglementations en matière d'environnement, de santé et de sécurité entraîne des coûts supplémentaires, et nous pourrions devoir engager des coûts importants pour nous conformer aux futures lois et réglementations dans les juridictions concernées. Le respect des lois et réglementations environnementales pourrait nous obliger à acheter des équipements, à modifier des installations et à engager des dépenses considérables. Nous pourrions être tenus pour responsables de tout(e) contamination, blessure ou dommage causé(e) par inadvertance, ce qui serait susceptible de nuire à notre activité, bien que nous ayons souscrit une police d'assurance couvrant certains risques inhérents à notre activité.

3.6. RISQUES LIES AUX DROITS DE PROPRIETE INTELLECTUELLE

3.6.1. Notre capacité à faire face à la concurrence peut être compromise si nous n'obtenons pas, ne conservons pas, ne protégeons pas et ne faisons pas respecter correctement nos droits exclusifs ou de propriété intellectuelle, ou si l'étendue de la protection de la propriété intellectuelle que nous obtenons n'est pas suffisamment large.

Notre succès dépend en grande partie de notre capacité à obtenir et à conserver une protection par brevet ou une autre protection de la propriété intellectuelle concernant Lumoxiti et nos candidats-médicaments. Par exemple, nous ne pouvons garantir :

  • que nous déposerons toutes les demandes de brevet nécessaires ou souhaitables ou que nous obtiendrons les brevets que nous avons demandés et qui sont en cours d'examen ;
  • que nous pourrons développer de nouveauxcandidats-médicaments ou technologies brevetables ou obtenir des brevets pour protéger ces nouveaux candidats-médicaments ou technologies ;
  • que nos partenaires de licence ou de collaboration ounous-mêmes ont/avons été les premiers à proposer les candidats-médicaments ou les technologies couvert(e)s par les brevets délivrés ou les demandes de brevet en cours que nous concédons sous licence ou que nous détenons ;
  • que nous pourrons obtenir des droits suffisants sur tous les brevets nécessaires ou recherchés ou sur d'autres droits de propriété intellectuelle, à des conditions raisonnables ou ne pas les obtenir du tout ;
  • que la portée et la durée de tous brevets délivrés que nous possédons ou que nous concédons sous licence seront suffisamment larges pour protéger Lumoxiti ou noscandidats-médicaments ou empêcher efficacement les autres de commercialiser des technologies et des candidats-médicaments concurrentiels ;
  • que nous nous conformerons aux diverses procédures, soumissions de documents, paiements de taxes et autres conditions requises pour conserver notre protection par brevet ;

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Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

  • que nous obtiendrons une prolongation limitée de la durée de brevet en vertu duDrug Price Competition and Patent Term Restoration Actde 1984, ou des amendements Hatch-Waxman, et d'une législation similaire au sein de l'Union européenne ;
  • qu'il n'existe aucun risque que nos brevets détenus ou concédés sous licence soient contestés, invalidés ou contournés par une tierce partie ;
  • qu'il n'existe aucun risque que d'autres sociétés du secteur pharmaceutique utilisent ou tentent d'utiliser des marques commerciales similaires ou des composants de nos marques commerciales, et créent ainsi de la confusion dans l'esprit des tierces parties ; et
  • qu'il n'existe aucun risque que nos marques déposées puissent être contestées, contrefaites, contournées ou déclarées génériques ou considérées comme portant atteinte à d'autres marques.

Nous n'avons pas l'intention de déposer, conserver, poursuivre et défendre systématiquement les brevets de Lumoxiti et de nos candidats-médicaments dans tous les pays et toutes les juridictions du monde, car cela coûterait trop cher. Même dans les pays ou les zones où nous le ferons, à l'exception des États-Unis et de l'Union européenne, notre protection pourrait ne pas être aussi efficace que celle des États-Unis ou de l'Union européenne. Dans les pays dans lesquels nous ne chercherons pas à protéger notre propriété intellectuelle, nous sommes exposés à l'utilisation de cette propriété par des tierces parties dans des produits de type copycat, qu'ils peuvent ensuite chercher à commercialiser dans des pays dans lesquels nous sommes protégés.

Il est également possible que nous ne parvenions pas à identifier les aspects brevetables de nos résultats de recherche et développement à temps pour obtenir la protection par brevet. Bien que nous concluions des accords de confidentialité avec des parties ayant accès à des aspects confidentiels ou brevetables de nos résultats de recherche et développement, telles que nos employés, nos consultants, nos CRO, nos partenaires scientifiques externes, nos chercheurs parrainés et d'autres conseillers, ces parties peuvent enfreindre les accords et divulguer ces résultats avant le dépôt d'une demande de brevet, mettant ainsi en péril notre capacité à demander la protection par brevet. En outre, dans certaines circonstances, nous pouvons ne pas avoir le droit de contrôler la préparation, le dépôt, la poursuite, la conservation, le respect et la défense des brevets et des demandes de brevet couvrant des technologies que nous concédons sous licence à des tierces parties ou concédés sous licence par des tiers ou nous pouvons avoir recours à des tierces parties pour le faire. Par exemple, conformément à notre accord de licence avec AstraZeneca relatif

  • monalizumab, AstraZeneca conserve le contrôle de ces activités pour certains brevets que nous lui concédons sous licence en vertu de l'accord et des brevets issus de la collaboration.

En outre, certains de nos brevets et demandes de brevets sont, et pourraient à l'avenir être, détenus en copropriété avec des tierces parties. Si nous ne sommes pas en mesure d'obtenir une licence exclusive sur la part que ces copropriétaires tiers détiennent dans ces brevets ou demandes de brevet, ces copropriétaires peuvent être en mesure de céder leurs droits de licence à d'autres tiers, y compris nos concurrents, et nos concurrents pourraient commercialiser des produits et des technologies concurrents. Nous pouvons également avoir besoin de la coopération de tels copropriétaires de nos brevets afin de faire respecter ces brevets par les tiers, et cette coopération peut ne pas nous être fournie. La couverture revendiquée dans une demande de brevet peut être considérablement réduite avant la délivrance du brevet et sa portée peut être réinterprétée après la délivrance. Les contestations de concurrents ou d'autres tiers pourraient réduire la portée de nos brevets ou les rendre invalides ou inapplicables, ce qui pourrait limiter notre capacité à empêcher des tiers d'utiliser ou de commercialiser des technologies et candidats-médicaments similaires ou identiques, ou limiter la durée de la protection conférée par le brevet pour Lumoxiti et nos candidats-médicaments. Les procédures judiciaires que nous devrons éventuellement engager afin de faire respecter et de défendre notre propriété intellectuelle pourraient être très coûteuses. En outre, en raison du nombre important de preuves requises dans le cadre de litiges en matière de

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Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

propriété intellectuelle, il est possible que certaines de nos informations confidentielles soient compromises par une divulgation au cours de ce type de litige. La probabilité de différends sur notre propriété intellectuelle augmentera progressivement à mesure que les brevets sont accordés et que la valeur et l'attrait des inventions protégées par ces brevets sont confirmés.

La position des sociétés biotechnologiques et pharmaceutiques en matière de brevets est généralement très incertaine, elle soulève des questions juridiques et factuelles complexes et a fait l'objet de nombreux litiges au cours des dernières années. En conséquence, l'émission, la portée, la validité, la force exécutoire et la valeur commerciale de nos droits de brevet sont très incertaines. Par exemple, deux de nos brevets européens portant des revendications couvrant une classe d'anticorps anti-NKG2A définis par des caractéristiques communes à monalizumab ont été contestés dans des oppositions auprès de l'Office Européen des Brevets (OEB). Bien que la Division d'Opposition de l'OEB ait statué que certaines revendications portant sur cette classe d'anticorps anti-NKG2A étaient valables, les décisions de la Division d'Opposition concernant les deux brevets sont actuellement en appel. Nous avons également reçu des notifications selon lesquelles des tiers avaient formulé des oppositions contestant les brevets européens dont nous avons acquis les droits couvrant certaines de nos technologies CD39. Ces oppositions sont en cours. Nos demandes de brevet en cours et à venir pourraient ne pas aboutir à la délivrance de brevets protégeant notre technologie ou nos candidats-médicaments ou empêchant effectivement des tiers de commercialiser des technologies et des candidats-médicaments concurrentiels. De plus, nos brevets, dont nous sommes propriétaires ou obtenus sous licence, peuvent être soumis à une réserve de droits par un ou plusieurs tiers. Par exemple, le gouvernement des États-Unis a financé en partie la recherche qui a donné lieu à certains de nos droits de propriété intellectuelle et technologies brevetés, qu'ils soient détenus ou obtenus sous licence. Par conséquent, le gouvernement peut avoir certains droits, ou droits de retrait, sur ces droits de brevet et cette technologie. Lorsque de nouvelles technologies sont développées avec un financement gouvernemental, le gouvernement obtient généralement certains droits sur les brevets obtenus, notamment une licence non exclusive autorisant le gouvernement à utiliser l'invention à des fins non commerciales. Ces droits peuvent permettre au gouvernement de divulguer nos informations confidentielles à des tiers et d'exercer des droits de retrait pour utiliser ou autoriser des tiers à utiliser notre technologie concédée sous licence. Le gouvernement peut exercer ses droits de retrait s'il estime que des mesures s'imposent, car nous ne parvenons pas à appliquer de manière pratique la technologie financée par le gouvernement, car des mesures sont nécessaires pour atténuer les besoins en matière de santé ou de sécurité, pour satisfaire aux exigences de la réglementation fédérale ou pour donner la préférence à l'industrie américaine. En outre, nos droits sur de telles inventions peuvent être soumis à certaines exigences relatives à la fabrication de produits intégrant de telles inventions aux États-Unis.

Ces risques sont encore plus élevés pour nous, en raison de nos ressources financières et humaines limitées.

3.6.2. Des tierces parties peuvent prétendre que nos partenaires ou nous-mêmes enfreignent/enfreignons, détournent/détournons ou autrement violent/violons les droits de propriété intellectuelle de ces tierces parties, ce qui pourrait entraver ou retarder nos efforts de développement, nous empêcher de commercialiser Lumoxiti ou nos candidats- médicaments, ou augmenter les coûts de commercialisation de Lumoxiti ou de nos candidats-médicaments.

Notre succès commercial dépend de notre capacité et de celle de nos partenaires à développer, fabriquer, commercialiser et vendre Lumoxiti et nos candidats-médicaments, et à utiliser nos technologies exclusives, sans enfreindre, détourner ou violer de toute autre manière les droits de propriété intellectuelle ou les droits exclusifs de tiers. Le domaine des produits biopharmaceutiques implique des litiges importants en

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Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

matière de brevets et autres droits de propriété intellectuelle, qui peuvent être très incertains et impliquer des questions juridiques et factuelles complexes. L'interprétation et l'étendue des revendications admises dans certains brevets couvrant des compositions biopharmaceutiques peuvent également être incertaines et difficiles à déterminer.

Il se peut que nous ne soyons pas au courant de tous les droits de propriété intellectuelle appartenant à des tiers et potentiellement liés à nos candidats-médicaments. En règle générale, aux États-Unis, les demandes de brevet ne sont publiées que 18 mois après le dépôt ou, dans certains cas, pas du tout. Par conséquent, nous ne pouvons pas être sûrs d'avoir été les premiers à être les auteurs des inventions revendiquées dans des brevets dont la Société est propriétaire ou concédés sous licence ou dans des demandes de brevet en cours, ni que nous avons été les premiers à demander la protection par brevet pour ces inventions. Si nous n'étions pas les premiers à inventer de telles inventions ou les premiers à déposer un brevet ou une demande de brevet pour de telles inventions, nous pourrions ne pas être en mesure d'utiliser ces inventions dans le cadre de nos produits. Il se peut que nous devions obtenir des licences auprès de tiers (qui pourraient ne pas être disponibles selon des conditions commercialement raisonnables, voire ne pas être disponibles du tout), retarder le lancement de candidats-médicaments, cesser la production et la vente de certains candidats-médicaments ou développer des technologies alternatives faisant l'objet de tel(le)s brevets ou demandes de brevet. Chacun des éléments ci-avant pourrait avoir une incidence défavorable importante sur nos activités, nos perspectives, notre situation financière et nos résultats d'exploitation. Par exemple, des tiers peuvent également affirmer que lacutamab et d'autres candidats-médicaments peuvent utiliser une technologie protégée par leurs brevets. Bien que nous estimions que nos activités actuelles et le développement prévu de lacutamab n'enfreignent pas et ne portent pas atteinte à de tels brevets, qui expirent à court terme, des tiers peuvent ne pas être d'accord.

Des tiers peuvent alléguer que nous ou nos partenaires enfreignons/enfreignent, détournons/détournent ou autrement violons/violent les brevets ou autres droits de propriété intellectuelle de ces tiers, et faire valoir des réclamations pour violation à notre encontre, quel que soit leur mérite. Un tribunal compétent pourrait juger que ces brevets de tiers sont valides, opposables et violés, ce qui pourrait avoir une incidence défavorable importante sur notre capacité à commercialiser Lumoxiti et tout candidat- médicament que nous pourrions développer, ainsi que tout(e) autre candidat-médicament ou technologie couvert(e) par les brevets revendiqués par ledit tiers. Afin de contester avec succès la validité d'un tel brevet américain devant un tribunal fédéral, il nous faudrait surmonter une présomption de validité. Comme il s'agit d'une lourde charge qui nous oblige à présenter des preuves claires et convaincantes de l'invalidité d'une telle revendication de brevet américain, rien ne garantit qu'un tribunal compétent annulerait les revendications de ce brevet américain. S'il s'avère que nous enfreignons les droits de propriété intellectuelle d'un tiers et si nous ne parvenons pas à démontrer que ces droits sont invalides ou inapplicables, nous pourrions être tenus de :

  • supporter les coûts potentiellement importants des poursuites intentées à notre encontre ;
  • verser des dommages et intérêts, qui peuvent inclure des dommages et intérêts triples et les honoraires d'avocat s'il est prouvé que nous avons délibérément porté atteinte aux droits de brevet d'une tierce partie ;
  • cesser de développer, de fabriquer et de commercialiser la technologie ou lescandidats-médicaments contrefaits ; et
  • acquérir auprès de ce tiers une licence pour ces droits de propriété intellectuelle, qui peut ne pas pouvoir être conclue selon des conditions commercialement raisonnables, voire ne pas être disponible du tout, et peut être non exclusive, donnant ainsi à nos concurrents et à des tiers un accès aux mêmes technologies qui nous ont été concédées sous licence.

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Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

Par exemple, en janvier 2004, la Société a conclu un accord de licence exclusive avec la société allemande Bioagency AG pour toutes les réclamations concernant deux familles de brevets concernant le candidat- médicament IPH1201. En 2009, Bioagency AG a prétendu avoir résilié unilatéralement cet accord puis engagé une action en justice en France contre la Société pour contrefaçon de brevet et a réclamé à la Société entre 2,0 et 10,7 millions d'euros de dommages et intérêts. La Société a estimé que Bioagency AG n'avait pas le droit de résilier le contrat et qu'il n'y avait pas eu de contrefaçon. La Société a résilié l'accord de licence exclusive en 2010. En 2011, le Tribunal de Grande Instance de Paris a rendu un jugement déclarant la résiliation de l'accord de licence par la Société en 2010 et rejetant toutes les demandes présentées par Bioagency AG à l'encontre de la Société.

Même en cas de résolution en notre faveur, un litige ou une autre procédure lié(e) à la propriété intellectuelle peut nous amener à engager des dépenses importantes et peut détourner notre direction et les autres membres du personnel de leurs responsabilités normales. En outre, il pourrait y avoir des annonces publiques des résultats d'audiences, de requêtes ou d'autres procédures provisoires ou de faits nouveaux. Si les analystes des valeurs mobilières ou les investisseurs perçoivent ces résultats comme étant négatifs, cela pourrait avoir une incidence défavorable importante sur le cours de nos actions ordinaires. Il se peut que nous ne disposions pas de ressources financières ou autres suffisantes pour mener à bien de tel(le)s litiges ou procédures. Certains de nos concurrents pourraient être en mesure de supporter les coûts de tel(le)s litiges ou procédures de manière plus efficace que nous, en raison de leurs ressources financières plus importantes et de leurs portefeuilles de propriété intellectuelle plus avancés et plus développés.

3.6.3. Les évolutions du droit des brevets pourraient avoir un impact négatif sur notre activité.

Des modifications apportées aux lois sur les brevets ou à leur interprétation pourraient accroître les incertitudes et les coûts liés à la poursuite des demandes de brevet et à l'exécution ou à la défense des brevets délivrés. Par exemple, à tout moment, le Congrès américain, l'USPTO ou des autorités étrangères similaires peuvent modifier les normes de brevetabilité et tout changement de ce type pourrait avoir une incidence défavorable sur nos activités. En outre, le Leahy-SmithAmerica Invents Act(AIA), qui a été promulgué en septembre 2011, comprend un certain nombre de modifications importantes du droit des brevets américain. Ces modifications incluent la transition d'un système « premier inventeur » à un système

  • premier déposant », des modifications dans la manière dont les brevets délivrés sont contestés et des modifications dans la manière dont les demandes de brevet sont contestées au cours du processus d'examen, telles que le fait d'autoriser une présentation de l'état de la technique à l'USPTO par un tiers au cours de la procédure de brevet. Ces modifications pourraient favoriser des entreprises plus grandes et mieux établies disposant de plus grandes ressources à consacrer au dépôt des demandes de brevet et aux poursuites. Dans un système « premier déposant », à supposer que d'autres conditions de brevetabilité soient remplies, le premier inventeur à déposer une demande de brevet aura généralement droit au brevet sur une invention, qu'un autre inventeur ait ou non procédé à l'invention plus tôt. L'USPTO a élaboré de nouvelles réglementations et procédures pour régir l'application intégrale de l'America Invents Act, et de nombreuses modifications de fond du droit des brevets associées à l'America Invents Act, et en particulier aux dispositions relatives au « premier déposant », sont entrées en vigueur en mars 2013. Des modifications de fond du droit des brevets associées à l'America Invents Act, ou à toute législation américaine ultérieure relative aux brevets, peuvent affecter notre capacité à obtenir des brevets et, s'ils sont obtenus, à les faire respecter ou à les défendre. Par conséquent, l'impact de l'America Invents Actsur le coût des poursuites liées à nos demandes de brevet américain, notre capacité à obtenir des brevets américains sur la base de nos découvertes et notre capacité à faire respecter ou à défendre tout brevet susceptible de découler de nos demandes de brevets, le cas échéant, n'est pas clair.

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Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

En outre, des modifications ou des interprétations différentes des lois sur les brevets aux États-Unis et dans d'autres pays peuvent permettre à d'autres personnes d'utiliser nos découvertes ou celles de nos partenaires, de développer et de commercialiser notre technologie et nos candidats-médicaments sans nous verser d'indemnisation, ou limiter le nombre de brevets ou de revendications que nous pouvons obtenir. Les positions des sociétés en matière de brevets sur le marché des biotechnologies et des produits pharmaceutiques sont particulièrement incertaines. Les décisions récentes de la Cour Suprême des États- Unis ont restreint la portée de la protection offerte par les brevets des États-Unis dans certaines circonstances et affaibli les droits des titulaires de brevets dans certaines situations. Cette combinaison d'événements a créé une incertitude quant à la validité et à la force exécutoire des brevets, une fois ceux-ci obtenus. En fonction des actions futures du Congrès américain, des tribunaux fédéraux et de l'USPTO, ainsi que d'organes similaires dans d'autres pays, les lois et réglementations régissant les brevets pourraient changer de manière imprévisible, ce qui pourrait avoir un effet défavorable important sur notre portefeuille de brevets existant et sur notre capacité à protéger et à faire respecter notre propriété intellectuelle à l'avenir.

3.6.4. Si nous ne respectons pas nos obligations en vertu des accords de licence ou de technologie avec des tierces parties, nous risquons de perdre les droits de licence qui sont essentiels à notre activité, et de ne pas réussir à obtenir les droits de propriété intellectuelle nécessaires.

Nous obtenons sous licence des droits de propriété intellectuelle de tiers, essentiels à notre activité, au moyen d'accords de licence, y compris mais sans s'y limiter de licences liées à la fabrication, à la composition, à l'utilisation et à la vente de nos candidats-médicaments. À l'avenir, nous pourrions conclure des accords supplémentaires nous fournissant des licences concernant de la propriété intellectuelle ou de la technologie précieuse. Par exemple, nous dépendons de notre accord de licence avec AstraZeneca pour la commercialisation de Lumoxiti et de notre accord de licence avec Novo Nordisk A/S pour le développement et la commercialisation de monalizumab. Nos accords de licence nous imposent diverses obligations, qui peuvent inclure des paiements de développement, de redevances et d'étapes. Si nous ne respectons pas l'une quelconque de ces obligations, nos concédants de licence peuvent avoir le droit de résilier les accords. En cas de résiliation de nos accords de licence avec AstraZeneca ou Novo Nordisk A/S ou de tout autre concédant de licence actuel ou futur, nous perdrions des droits précieux et nous pourrions être tenus de cesser notre développement, notre fabrication ou notre commercialisation de Lumoxiti ou de nos candidats-médicaments, y compris monalizumab. En outre, nos activités en pâtiraient si nos concédants de licence ne respectaient pas les termes des accords, s'ils ne faisaient pas obstacle à la contrefaçon par des tiers, ou si les brevets sous licence ou d'autres droits étaient déclarés nuls ou non exécutoires.

En outre, des litiges peuvent survenir concernant la propriété intellectuelle faisant l'objet d'un accord de licence, notamment :

  • l'étendue des droits accordés en vertu de l'accord de licence et d'autres questions liées à l'interprétation ;
  • la mesure dans laquelle notre technologie et nos processus portent atteinte à la propriété intellectuelle de la contrepartie qui ne fait pas l'objet de l'accord de licence ;
  • nos obligations de diligence en vertu de l'accord de licence et quelles activités satisfont à ces obligations de diligence ;

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Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

  • la qualité d'inventeur ou la propriété des inventions et dusavoir-faire résultant de la création ou de l'utilisation en commun de la propriété intellectuelle par nos contreparties et par nous-mêmes ; et
  • la priorité de l'invention de la technologie brevetée.

Les accords en vertu desquels nous obtenons des licences de propriété intellectuelle de tiers sont complexes et certaines dispositions de ces contrats sont susceptibles de faire l'objet d'interprétations multiples. Par exemple, Orega Biotech SAS (« Orega Biotech »), a revendiqué la propriété commune de certains brevets relatifs à IPH5201, et nous avons convenu avec Orega Biotech de résoudre ces revendications dans le cadre d'une procédure d'arbitrage. La résolution de tout différend contractuel qui pourrait survenir pourrait restreindre ce que nous estimons être la portée de nos droits sur la propriété intellectuelle concernée, ou modifier de manière défavorable pour nous ce que nous considérons être nos obligations, ou celles de notre contrepartie, financières ou autres en vertu de l'accord pertinent. Si des différends relatifs à la propriété intellectuelle que nous avons concédée sous licence empêchent ou entravent notre capacité à maintenir notre accord de licence actuel selon des conditions acceptables, il se peut que nous ne puissions pas développer et commercialiser avec succès les candidats-médicaments concernés.

De plus, la croissance de nos activités peut dépendre, en partie, de notre capacité à acquérir, acquérir sous licence ou utiliser des droits exclusifs détenus par des tiers. Il se peut que nous ne puissions pas acquérir ou obtenir sous licence les droits de propriété intellectuelle de tiers que nous considérons comme nécessaires pour nos candidats-médicaments selon des conditions raisonnables voire pas du tout. L'octroi de licences ou l'acquisition de droits de propriété intellectuelle de tiers est un domaine concurrentiel, et plusieurs sociétés plus établies peuvent poursuivre des stratégies de licence ou d'acquisition de droits de propriété intellectuelle de tierces parties que nous pourrions considérer comme attractifs. Ces sociétés établies peuvent avoir un avantage concurrentiel sur nous en raison de leur taille, de leurs ressources en capital et de leurs capacités de développement clinique et de commercialisation plus étendues. En outre, les sociétés qui nous perçoivent comme un concurrent peuvent ne pas vouloir nous céder ou concéder sous licence certains droits. Il se peut également que nous ne puissions pas obtenir sous licence ou acquérir des droits de propriété intellectuelle appartenant à des tiers selon des conditions nous permettant de rentabiliser correctement notre investissement.

Dans le cadre de nos activités, nous collaborons avec des institutions académiques et à but non lucratif afin d'accélérer nos activités de recherche ou de développement précliniques dans le cadre d'accords conclus avec ces institutions. En règle générale, ces institutions nous offrent la possibilité de négocier une licence sur tous droits de l'institution ou de ses employés en matière de technologie résultant de la collaboration. Quelle que soit cette option, il se peut que nous ne puissions pas négocier une licence dans les délais spécifiés ou selon des conditions acceptables pour nous. Si nous ne pouvons pas le faire, l'institution peut proposer les droits de propriété intellectuelle à d'autres parties, ce qui risque de nous empêcher de poursuivre notre programme de développement ou de commercialisation applicable. Si nous ne parvenons pas à obtenir les droits sur les droits de propriété intellectuelle requis par des tiers ou à conserver les droits de propriété intellectuelle dont la Société dispose, nous pourrions être amenés à abandonner le développement et la commercialisation du programme concerné.

Pour plus d'informations sur les accords de licence de la Société, se référer au paragraphe 5.4.9 « Propriété intellectuelle » de la Section 5 « Aperçu des activités » du présent document d'enregistrement universel.

3.6.5. Si nous ne parvenons pas à protéger la confidentialité de nos secrets commerciaux, notre activité et notre position concurrentielle pourraient en être sérieusement affectées.

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Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

Outre la protection par brevet, du fait que nous intervenons dans le domaine hautement technique du développement de médicaments biopharmaceutiques, nous comptons en partie sur la protection du secret commercial pour protéger notre technologie et nos processus exclusifs. Cependant, les secrets commerciaux sont difficiles à protéger. Nous cherchons en partie à protéger nos secrets commerciaux en concluant des accords de confidentialité avec nos employés, nos consultants, nos CRO, nos partenaires scientifiques extérieurs, nos chercheurs parrainés et d'autres conseillers. Ces accords exigent généralement que l'autre partie préserve la confidentialité et ne divulgue pas à des tiers toutes les informations confidentielles développées par cette partie ou communiquées à cette partie par nous au cours de la relation que cette partie entretient avec nous. Cependant, nous ne pouvons pas garantir que nous avons conclu de tels accords avec chaque partie susceptible d'avoir ou d'avoir eu accès à nos secrets commerciaux et informations confidentielles. Ces accords peuvent être enfreints et nous pourrions ne pas disposer de recours adéquats en cas d'infraction.

Outre les mesures contractuelles, nous essayons de protéger la nature confidentielle de nos informations propriétaires à l'aide de mesures de sécurité physiques et technologiques. De telles mesures peuvent ne pas, par exemple, dans le cas de l'appropriation illicite d'un secret commercial par un employé ou un tiers avec un accès autorisé, fournir une protection adéquate à nos informations confidentielles. Nos mesures de sécurité n'empêcheront peut-être pas un employé ou un consultant de s'approprier nos secrets commerciaux et de les communiquer à un concurrent. De plus, les recours que nous intentons contre ce manquement pourraient ne pas constituer un recours adéquat pour protéger pleinement nos intérêts. Faire valoir une allégation selon laquelle une partie a divulgué ou utilisé de manière illicite un secret commercial peut être difficile, coûteux et prendre beaucoup de temps, et le résultat est imprévisible. En outre, les tribunaux extérieurs aux États-Unis sont peut-être moins disposés à protéger les secrets commerciaux. De plus, les secrets commerciaux peuvent être développés de manière indépendante par des tiers de manière

  • empêcher tout recours légal de notre part. Si des informations confidentielles ou exclusives, telles que nos secrets commerciaux, devaient être divulguées ou détournées par une tierce partie, ou si de telles informations étaient développées de manière indépendante par une tierce partie, notre position concurrentielle pourrait en être sérieusement affectée.

Nos secrets commerciaux et techniques incluent ce qui suit :

  • certaines compétences techniques non brevetées qui, selon nous, nous fournissent un avantage dans la réalisation de travaux de recherche et développement dans notre domaine ;
  • certaines connaissances scientifiques générées par les travaux que nous effectuons ;
  • certaines informations relatives auxcandidats-médicaments que nous développons actuellement ; et
  • certaines informations relatives aux accords signés entre nous et des tiers.

La divulgation non autorisée ou le détournement de certains de ces secrets pourrait permettre à des tiers de proposer des produits ou services concurrents aux nôtres ou avoir généralement un effet défavorable significatif sur nos activités.

Les structures mises en place pour protéger nos secrets commerciaux et techniques ne constituent pas une garantie qu'un ou plusieurs de nos secrets commerciaux et techniques ne seront pas divulgués ou détournés. Les accords ou autres arrangements visant à protéger nos secrets commerciaux peuvent ne pas fournir la protection recherchée ou être enfreints, ou encore nos secrets commerciaux peuvent être divulgués à nos concurrents ou développés indépendamment par ceux-ci.

INNATE PHARMA |DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | 41

Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

3.7. NOUS SOMMES EXPOSES A UN CERTAIN NOMBRE DE RISQUES REGLEMENTAIRES ET COMMERCIAUX LIES A LA SORTIE DU ROYAUME-UNI DE L'UNION EUROPEENNE.

Nos essais cliniques au Royaume-Uni sont soumis aux exigences de l'Agence britannique de Réglementation des Médicaments et des Produits de Santé (MHRA) et aux réglementations de l'EMA. En quittant l'UE le 31 janvier 2020, le Royaume-Uni est entré dans une période de transition durant laquelle la règlementation Européenne reste en vigueur au Royaume-Uni. Cette période prend fin le 31 décembre 2020. Après cette date, qu'un accord soit trouvé ou non avec l'UE, le maintien de l'application de telles réglementations au Royaume-Uni est incertain. Nous menons actuellement des essais cliniques sur lacutamab au Royaume-Uni et nous ne pouvons pas être certains que ces essais ne seront pas affectés par ce changement. Lacutamab a reçu une désignation de médicament orphelin au sein de l'UE, qui prévoit une période de commercialisation exclusive de 10 ans au cours de laquelle aucun produit similaire ne peut faire l'objet d'une demande d'autorisation de commercialisation au sein de l'UE pour la même indication, ainsi qu'une exemption des redevances réglementaires et d'autres avantages. Là encore, nous pourrions perdre cette désignation et ces avantages pour lacutamab au Royaume-Uni. De plus, si nous obtenons une approbation de commercialisation au sein de l'UE, cette autorisation pourrait ne pas nous permettre de vendre commercialement nos candidats-médicaments au Royaume-Uni et nous pourrions ne pas être en mesure d'obtenir l'autorisation requise de la part du régulateur britannique. Si nous devons obtenir des autorisations supplémentaires au Royaume-Uni, nous aurons à supporter des coûts supplémentaires qui peuvent être considérables.

3.8. COMPTE TENU DE LA CRISE SANITAIRE ACTUELLE LIEE AU CORONAVIRUS COVID-19, CERTAINS RISQUES AUXQUELS NOUS SOMMES EXPOSES PEUVENT ETRE ACCRUS ET DE NOUVEAUX RISQUES PEUVENT APPARAITRE

Note : Ce risque a été intégré au présent document d'enregistrement universel après approbation du Rapport de Gestion par le Directoire.

Depuis janvier 2020, une épidémie de coronavirus COVID-19 s'est propagée depuis la Chine vers de nombreux pays dans le monde, dont la France puis les Etats-Unis. Cette situation a des impacts sur nos activités à différents niveaux, impacts qui pourraient s'amplifier dans le temps.

Le démarrage, la mise en œuvre et la qualité des données des essais cliniques testant nos candidats- médicaments peuvent être retardés, notamment pour les essais cliniques les plus précoces, compte tenu du fait que :

  • Les activités et ressources habituelles des sites et médecins investigateurs sont déjà dans certains cas, et pourront le devenir pour d'autres, réorientées vers les soins aux nombreux patients atteints duCOVID-19, limitant ainsi leur disponibilité pour la réalisation des essais cliniques ;
  • L'inclusion de nouveaux patients et la poursuite des traitements de ceux participant aux essais sont rendus plus difficiles, ce qui pourrait entraîner des retards dans l'obtention de résultats ;
  • La qualité et l'exhaustivité des données de ces essais pourrait être entachées par la limitation des possibilités de réaliser les activités de suivi des essais et la possible atteinte par leCOVID-19 des patients participant à nos essais.

Cela s'applique aux essais cliniques dont nous sommes promoteurs mais aussi aux essais cliniques menés par des partenaires hospitaliers ou industriels, dont nous ne maîtrisons pas les décisions prises dans le cadre de la gestion de cette crise. La Société présume que ces facteurs auront un impact plus important sur ses candidats-médicaments à des stades cliniques précoces. Par exemple, en raison de la pandémie du

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Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

COVID-19, AstraZeneca a pris la décision d'arrêter temporairement le recrutement de patients dans l'essai de Phase I évaluant IPH5201, un anticorps monoclonal bloquant le CD39.

Cette épidémie survient pendant les premiers mois au cours desquels Innate Pharma est devenu indépendant quant à la relation directe avec ses clients aux Etats-Unis dans le cadre de la commercialisation de Lumoxiti. Ces activités étaient jusque-là en grande partie assurées par AstraZeneca. En raison du manque d'accès aux établissements de santé à travers le pays, nous pouvons perdre des opportunités d'interactions en face à face avec des professionnels de la santé en oncologie.

Les malades atteints du COVID-19 réputés comme les plus à risque sont les sujets âgés et ceux présentant des maladies sous-jacentes, comme les maladies cardiovasculaires, le diabète, les maladies respiratoires chroniques et le cancer. La leucémie à tricholeucocytes, étant indolente, non mortelle à court terme, et affectant essentiellement des sujets âgés, la probabilité est donc élevée que les médecins annulent ou reportent leur traitement afin de réduire leur exposition potentielle au COVID-19. Cela pourrait affecter négativement les niveaux de ventes de Lumoxiti à court terme.

Par ailleurs, la situation pourrait aussi venir compromettre la chaîne logistique d'approvisionnement en médicaments expérimentaux, en médicaments utilisés dans nos essais cliniques en tant qu'agent de combinaison ou de comparateurs ou en médicaments commercialisés. Cela pourrait donc retarder la mise en œuvre de nos essais cliniques de nos candidats-médicaments et l'approvisionnement pour les ventes de Lumoxiti.

D'un point de vue réglementaire, les procédures d'autorisation des essais cliniques et les procédures d'autorisation de mise sur le marché des médicaments pourraient aussi être retardées ou les conditions d'obtention modifiées.

Concernant nos activités de recherche et développement préclinique, à la suite des mesures de confinement décidées par le gouvernement français, nous avons pris la décision de fermer temporairement tous nos sites en France et aux Etats-Unis. Ainsi nous avons fermé notre site de Luminy à Marseille sur lequel sont réalisées les expérimentations en laboratoire (il n'a été réouvert que très partiellement pour les besoins d'un projet de recherche exploratoire, en collaboration avec le laboratoire de Marseille Immunopôle à l'Hôpital de la Timone, l'Hôpital Nord et l'Hôpital Laveran, pour analyser les cellules immunitaires des patients présentant un COVID-19 à différents stades de la maladie). La fermeture de nos sites pourrait induire un retard dans l'obtention de certaines données de nos programmes de recherche et développement, et donc des étapes de développement à moyen terme. De plus, le redémarrage du site de Luminy et des activités afférentes pourrait s'avérer long, coûteux et complexe.

Sur un plan organisationnel au sens large, la réalisation de nos plans de recrutement pourrait être également compliquée dans un contexte d'incertitude sans précédent, alors que la Société est en croissance.

Au niveau financier :

  • Le retard que pourrait prendre le développement de notre portefeuille et des ventes de Lumoxiti pourrait impacter notre trésorerie : il faudrait ainsi financer nos développements sur une durée plus longue, sans que, durant la période pendant laquelle nos activités sont impactées telle que décrit ci- dessus, notre consommation de trésorerie soit nécessairement beaucoup plus faible ;
  • Même sicelles-ci sont encore marginales dans notre plan de financement, la diminution des ventes de Lumoxiti pourrait impacter directement la trésorerie générée par les activités opérationnelles d'Innate Pharma (activités qui sont historiquement en perte compte tenu de notre modèle économique) ;
  • Les éventuels paiements d'étapes seraient retardés d'autant ; et

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Section 3 - FACTEURS DE RISQUE

  • Les éventuels développements cliniques qui auraient pu être l'occasion d'effectuer un appel au marché seraient également retardés d'autant.

Par ailleurs, cette crise sanitaire affecte de manière significative et probablement durable l'économie mondiale et les marchés financiers, notamment les marchés d'actions. Cela a déjà eu un effet immédiat sur la juste valeur des instruments financiers dans lesquels nous plaçons notre trésorerie, générant une perte latente qui pourrait se concrétiser en cas de besoin urgent de trésorerie. Plus largement, la crise économique et financière peut avoir un effet sur notre capacité à nous financer sur les marchés.

A ce jour, nous estimons que les risques les plus immédiats en termes de probabilité d'occurrence et d'impact sont ceux liés aux ventes de Lumoxiti et aux essais cliniques ; par exemple, nous observons d'ores et déjà des centres investigateurs qui ont suspendu pour le moment leur participation à des essais cliniques. L'apparition de certains ou tous les risques listés ici pourrait avoir des effets négatifs sur les opérations et sur la situation financière de la Société et ses perspectives.

Dès le démarrage de la crise sanitaire, la Société a mis en place une cellule suivant quotidiennement l'évolution de la situation liée à la pandémie de coronavirus COVID-19 et de ses impacts sur la Société. Malgré ce suivi et cette vigilance accrue, et compte tenu du caractère évolutif et inédit de cette situation, nous pourrions ne pas être en mesure d'identifier et de maîtriser l'ensemble des risques, notamment ceux hors de notre contrôle.

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Section 4 - INFORMATIONS CONCERNANT L'EMETTEUR

SECTION 4. INFORMATIONS CONCERNANT L'EMETTEUR

4.1. DENOMINATION SOCIALE

Dénomination sociale : Innate Pharma.

4.2. REGISTRE DU COMMERCE ET DES SOCIETES, NAF ET LEI

Innate Pharma est immatriculée au registre du commerce et des sociétés de Marseille sous le numéro SIREN 424 365 336 RCS Marseille.

Son code NAF est le 7211 Z. Il correspond à l'activité de Recherche-développement en biotechnologies.

Le code LEI (Legal Entity Identifier) de la Société est 9695002Y8420ZB8HJE29.

4.3. DATE DE CONSTITUTION ET DUREE DE LA SOCIETE

La Société a été constituée le 15 septembre 1999 sous la forme d'une société par actions simplifiée puis transformée en société anonyme le 13 juin 2005. Elle a été immatriculée le 23 septembre 1999 pour une durée expirant le 23 septembre 2098.

4.4. INFORMATIONS SOCIALES ET SITE INTERNET

Société anonyme à Directoire et Conseil de surveillance constituée en France soumise aux dispositions du Code de commerce et à toutes les autres lois et dispositions règlementaires en vigueur.

117, Avenue de Luminy - BP 30191

13276 Marseille Cedex 09, France

Tel : +33 (0)4 30 30 30

Le site internet de la Société est : www.innate-pharma.com

Nous attirons l'attention du lecteur sur le fait que, sauf s'il en est disposé autrement au sein du présent document d'enregistrement universel, les informations figurant sur ce site internet ne font pas partie du présent document.

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

SECTION 5. APERÇU DES ACTIVITES

  1. PRINCIPALES ACTIVITES
  1. Fondements de la Société

5.1.1.1.Introduction

Innate Pharma est une société de biotechnologie spécialisée dans la découverte, le développement et la commercialisation d'anticorps thérapeutiques « first-in-class », conçus pour exploiter le système immunitaire pour le traitement de différentes formes de cancer en fort besoin médical non satisfait. Innate Pharma possède une expérience solide dans la recherche et le développement en immuno-oncologie, ayant été précurseur dans la compréhension de la biologie des cellules NK (« natural killer »), et ayant ensuite su étendre son expertise au microenvironnement tumoral, aux antigènes tumoraux et à l'ingénierie des anticorps. Innate Pharma a construit, en interne et à travers sa stratégie de business développement, un portefeuille large et diversifié comprenant un médicament autorisé, trois candidats-médicaments au stade clinique et un solide pipeline de candidats précliniques. La Société a su nouer des accords de collaboration avec des leaders de l'industrie pharmaceutique tels qu'AstraZeneca et Sanofi, lui permettant de bénéficier de leur capacité de développement et de leur expertise pour certains des candidats de la Société. La Société a de plus reçu un montant cumulé d'environ 565 millions de dollars sur les dix dernières années au titre de ces partenariats, correspondant à des paiements initiaux, des paiements d'étapes et des investissements en capital. La Société estime que ses candidats-médicaments et son approche du développement clinique se différencient des thérapies existantes en immuno-oncologie et qu'ils ont le potentiel d'améliorer de façon significative les résultats cliniques des patients atteints de cancer.

Le système immunitaire, défense naturelle du corps contre les organismes étrangers et les pathogènes, est composé du système immunitaire inné et du système immunitaire adaptatif. Les approches récentes d'immunothérapie ont essentiellement été concentrées sur l'activation des cellules T contre un antigène tumoral spécifique et ont conduit à un changement sans précédent du paradigme de traitement de nombreuses tumeurs solides. Malgré ces succès, la profondeur et la durabilité des effets cliniques restent limitées à une sous-catégorie de patients et de types de tumeurs. L'approche innovante de la Société en immuno-oncologie vise à élargir et à amplifier les réponses immunitaires anti-tumorales en actionnant à la fois le système immunitaire inné et adaptatif.

Le système immunitaire comprend une variété de cellules, y compris les cellules NK. Ces cellules appartiennent au système immunitaire inné et sont impliquées dans l'immunosurveillance anti-tumorale au travers de différentes modalités. L'activation du système immunitaire inné permet de déclencher une réponse immunitaire adaptative, ciblée contre des antigènes spécifiques et peut induire une mémoire immunitaire durable. L'expertise scientifique de la Société, ses collaborations stratégiques et son moteur de découverte sont destinés à exploiter le système immunitaire inné au travers de trois piliers (figure 1).

Figure 1 Les trois piliers de développement de la Société

Inhibition de points de contrôle

Cibler les antigènes tumoraux

Microenvironnement tumoral

immunitaires (IPCI)

(TME)

LIBÉRER

CIBLER

directement les cellules

LEVER

une réponse immunitaire

tumorales

l'immunosuppression

antitumorale « naturelle »

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

La Société développe un pipeline d'immunothérapies innovantes qui, selon elle, ont le potentiel d'apporter un bénéfice clinique significatif aux patients souffrant de cancer. Le tableau ci-dessous (tableau 1) présente le portefeuille commercial, clinique et préclinique de la Société :

Tableau 1 Portefeuille de la Société

ICPI

TMEAntigènes tumoraux

Niveau de développement

Programme

Cible

Indication

PC

Ph. I

Ph. II

Ph. III

Commercial

Partenaire

Prochaines étapes

S1 2020

: Données préliminaires de la cohorte 2

CETC

Phase Ib/II

S2 2020

: Données préliminaires de la cohorte 3

Monalizumab

NKG2A

2020 : Démarrage attendu de la Phase III

Tumeurs solides

Phase I/II

Données de sécurité des extensions de cohorte dans le

avancées dont CRC

CRC

Anti-Siglec-9

Siglec-9

Cancer

PC

IPH25

Non publié

Cancer

PC

Lumoxiti

CD22

Leucémie à

Autorisé par la FDA

-

Fin 2020 : Transition des opérations commerciales terminée

tricholeucocytes

Syndrome de Sézary

Ph. II (Fast Track)

-

Bras Sézary à visée d'enregistrement

Lacutamab

Premières données d'efficacité à partir de 2021

KIR3DL2

(IPH4102)

S2 2020

: Réactivation globale de Tellomak

MF / LTP

Phase II

-

Premières données d'efficacité en MF à partir de 2021*

IPH61 (NKp46

Non publié

Cancer

PC

NKCE)

IPH43

MICA/B

Cancer

PC

NKp46 NKCE

Non publié

Cancer

PC

Avdoralimab

C5aR

Tumeurs solides,

Phase I/II

-

S2 2020

: Données préliminaires des cohortes 1 et 2

(IPH5401)

CPNPC, CHC

2021 : Données préliminaires cohorte 3

IPH5201

CD39

Cancer

PC

IPH5301

CD73

Cancer

PC

-

S1 2020: Dépôt IND

  • Cf CP du 13 décembre et 9 janvier, la chronologie de l'essai sera mise à jour en temps voulus. La Société évalue d'autres options potentielles dans les LTP et une mise à jour sera communiquée en temps voulus.

CETC : carcinome épidermoïde de la tête et du cou ; CRC : cancer colorectal ; MF : mycosis fongoïde ; LTP : lymphome

T périphérique ; CPNPC : cancer du poumon non à petites cellules ; CHC : carcinome hépatocellulaire.

En complément de ces candidats-médicaments, la Société dispose d'un portefeuille de développement actif avec des programmes en stade de découverte et en stade préclinique.

Les efforts de développement des produits de la Société sont organisés autour de trois piliers :

  • IPCI à large spectre :dans le but d'augmenter le nombre de cellules effectrices anti-tumorales et potentiellement de générer une réponse anti-tumorale plus large, la Société cible des points de contrôle exprimés sur les cellules NK et les cellules myéloïdes, plutôt que de cibler uniquement les cellules T. Le candidat-médicament le plus avancé de la Société dans ce domaine, monalizumab, est un IPCI dont le double mécanisme d'action vise à activer à la fois les cellules NK et les cellules T CD8+ infiltrant la tumeur. Ce mode d'action pourrait permettre d'augmenter les fonctions effectrices du système immunitaire et ainsi améliorer sa capacité d'élimination des cellules tumorales par le système immunitaire. En activant les cellules NK, de puissantes cellules productrices de cytokines, monalizumab pourrait aussi favoriser la maturation des cellules dendritiques, ce qui pourrait à son tour augmenter la génération d'une réponse des cellules T contre la tumeur. La Société estime que monalizumab a le potentiel de devenir un traitement « first-in-class » pour différentes indications oncologiques. Pour cette qualification de « first-in-class », la Société se base sur la capacité à viser un récepteur qui n'a pas été précédemment visé pour le traitement du cancer, étant donné qu'aucun produit approuvé ou, à la connaissance de la Société, aucun candidat-médicament en cours de développement clinique par des tiers ne vise le récepteur NKG2A.
    Le développement clinique de monalizumab est mené par Innate Pharma et son partenaire AstraZeneca. Le candidat est en cours d'évaluation dans un essai de Phase Ib/II ouvert, en combinaison avec cetuximab, un anticorps ciblant la cellule cancéreuse (plus précisément un récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR)) chez des patients présentant un carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETC) en rechute ou métastatique. Cette combinaison vise d'une part à activer les cellules NK et les cellules T CD8+ infiltrées dans la tumeur et d'autre part à rendre les cellules NK plus actives par la reconnaissance des cellules tumorales à travers la liaison à cetuximab. En 2018, la Société a

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

présenté des données issues de la première extension de cohorte de l'essai, dont des données d'efficacité. Depuis, la Société a étendu l'étude à deux nouvelles cohortes pour évaluer la combinaison de monalizumab et cetuximab chez des patients précédemment traités par chimiothérapie uniquement ou chez des patients précédemment traités avec de la chimiothérapie puis avec des IPCI.

La Société a présenté des données de suivi de la première cohorte, dont des données de survie à un an, au congrès annuel de la société européenne d'oncologie médicale (ESMO) de 2019. Les données préliminaires d'efficacité de la deuxième extension de cohorte sont quant à elles attendues au premier semestre 2020. En septembre 2019, AstraZeneca a informé la Société de son intention de démarrer, en 2020, un essai clinique de Phase III évaluant la combinaison de monalizumab avec cetuximab.

AstraZeneca évalue également monalizumab en combinaison avec durvalumab, un IPCI anti-PD-L1, dans un essai de Phase I/II chez des patients présentant des tumeurs solides avancées, notamment le cancer colorectal (CRC).

La Société explore également la possibilité de développer un programme d'anticorps anti-SIGLEC-9, un récepteur exprimé dans les cellules NK et myéloïdes, pour le traitement du cancer.

  • Ciblage d'antigènes tumoraux :la Société développe des anticorps qui ciblent des antigènes tumoraux, sous la forme (i) d'anticorps conjugués à des toxines (antibody drug conjugate ou ADC), (ii) d'anticorps « nus » activant la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (antibody-dependent cellular cytotoxicity ou ADCC), (iii) d'anticorps multispécifiques engageant les cellules NK (NKCE).
  1. ADC: une approche consiste à éliminer directement les cellules tumorales en utilisant soit un ADC tel que le programme IPH43 de la Société, soit en utilisant une immunotoxine, telle que Lumoxiti, une immunotoxine ciblant CD-22. Lumoxiti est un produit commercialisé, « first-in- class », approuvé par la Food and Drug Administration (FDA, l'agence règlementaire des médicaments américaine) en septembre 2018 dans le cadre d'une revue prioritaire pour le traitement de patients adultes présentant une leucémie à tricholeucocytes (LT) en rechute ou réfractaire (R/R), et ayant reçu préalablement au moins deux lignes de traitements systémiques, dont des analogues de nucléosides puriques (ANP). Lumoxiti est le premier traitement autorisé par la FDA pour la LT depuis plus de 20 ans. IPH43 est un ADC ciblant MICA/B que la Société développe pour le traitement de différentes indications en oncologie.
  1. ADCC: une autre approche consiste à développer des anticorps qui activent les cellules du système immunitaire inné, telles que les cellules NK, pour induire l'ADCC. Lacutamab (IPH4102) est le candidat-médicament le plus avancé de la Société utilisant cette approche. Lacutamab est un anticorps ciblant KIR3DL2, un récepteur qui n'est pas exprimé sur les tissus sains sauf sur un sous-groupe de cellules NK et de cellules T. La Société estime que lacutamab a le potentiel de devenir un traitement « first-in-class » pour les lymphomes des cellules T, étant donné qu'aucun produit approuvé ou, à la connaissance de la Société, aucun candidat- médicament en cours de développement clinique par des tiers ne vise le récepteur KIR3DL2. La Société développe lacutamab pour le traitement de différentes formes de lymphomes T, notamment pour le traitement du lymphome T cutané (LTC) ainsi que le lymphome T périphérique (LTP). Le Mycosis fongoïde (MF) est la forme la plus commune de LTC alors que le syndrome de Sézary en est une forme agressive. En janvier 2019, la FDA a accordé le statut de « Fast Track » à lacutamab pour le traitement de patients présentant un syndrome de Sézary en rechute ou réfractaire (R/R) et ayant reçu au moins deux traitements systémiques antérieurs. Pour le traitement du LTC, lacutamab bénéficie également du statut de médicament orphelin en Europe et aux États-Unis. En mai 2019, la Société a lancé un essai clinique de Phase II ayant pour objectif d'évaluer lacutamab dans différents sous-types de

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

lymphomes T. La Société prévoit d'obtenir des premières données d'efficacité des cohortes syndrome de Sézary et MF à partir de 2021.

    1. Anticorps multispécifiques engageant les cellules NK: la Société développe également un portefeuille d'anticorps multispécifiques engageant les cellules NK (NKCE) par le biais du récepteur NKp46 afin de diriger les cellules NK vers la tumeur. La Société pense que cette approche innovante d'immunothérapie a le potentiel de présenter un profil de tolérance plus favorable que les anticorps engageant les lymphocytes T.
  • Facteurs immunosuppresseurs du microenvironnement tumoral :la Société développe des candidat- médicaments qui ciblent les voies immunosuppressives du microenvironnement tumoral dans le but de lever l'immunosuppression des réponses du système immunitaire inné et adaptatif. La Société développe avdoralimab, un anticorpsanti-C5aRqui interrompt la voie du complément. En janvier 2018, la Société et AstraZeneca ont conclu une collaboration cliniquenon-exclusivepour le développement d'avdoralimab. Dans le cadre de cette collaboration, la Société conduit un essai clinique de Phase I/II pour évaluer le profil de tolérance et d'efficacité d'avdoralimab en combinaison avec durvalumab pour le traitement de patients présentant des tumeurs solides, dont le cancer du poumon et le cancer du foie. La Société a publié des données préliminaires issues de cet essai d'escalade de dose au second semestre 2019. De plus, la Société développe descandidats-médicamentsciblant les voies de l'adénosine, dont IPH5201, un anticorpsanti-CD39et IPH5301, un anticorpsanti-CD73.En octobre 2018, la Société a conclu un accord de collaboration et d'option avec AstraZeneca portant sur IPH5201. En mars 2020, le premier patient a été traité dans l'essai de Phase I évaluant IPH5201 en monothérapie et en combinaison avec durvalumab(anti-PD-L1)avec ou sans oleclumab(anti-CD-73).La Société prévoit de déposer une demande d'autorisation de pratiquer des essais cliniques au premier semestre 2020 pour IPH5301.

Les collaborations de la Société lui permettent d'exploiter l'expertise et les ressources de grandes sociétés pharmaceutiques et d'instituts de recherche afin d'accélérer le développement de plusieurs de ses candidats-médicaments tout en lui permettant de bénéficier de financements pour élargir son portefeuille de candidats-médicaments propriétaires. Sur les 10 dernières années, la Société a reçu un montant cumulé d'environ 565 millions de dollars issus de paiements initiaux, de paiements d'étape et d'investissements en capital issus de ses collaborations. Dans le cadre des accords de collaboration existants et autres accords de licence pouvant devenir effectifs à l'issue de l'exercice des options de licence sur des candidats- médicaments futurs, la Société pourrait être éligible à recevoir environ 5,5 milliards de dollars de paiements cumulés futurs, y compris un paiement de 100 millions de dollars exigible au traitement du premier patient du premier essai clinique de Phase III de monalizumab. AstraZeneca a prévu de démarrer, en 2020, un essai clinique de Phase III évaluant la combinaison de monalizumab avec cetuximab. Selon les programmes pour lesquels la Société a noué des accords de partenariat, la Société pourrait être éligible à des paiements initiaux résultant de commissions sur exercice d'options ainsi qu'à des paiements d'étape liés au franchissement de certains niveaux de développement et de ventes. En avril 2015, la Société a signé un accord de collaboration avec AstraZeneca pour monalizumab, puis en octobre 2018, AstraZeneca a étendu cette collaboration pour obtenir l'ensemble des droits en oncologie de monalizumab et des options pour acquérir les droits de développement d'IPH5201 ainsi que de quatre autres programmes précliniques. En retour, la Société a fait l'acquisition des droits commerciaux aux États-Unis et dans l'UE pour Lumoxiti et, simultanément, AstraZeneca a pris une participation de 9,8% au capital de la Société. La Société a également conclu un accord de collaboration avec Sanofi Aventis Recherche & Développement (Sanofi) comprenant deux programmes basés sur la technologie d'anticorps multispécifiques NKCE de la Société. Pour plus d'informations sur les collaborations stratégiques et accord de licence existants, se référer au paragraphe 5.4 « Collaborations stratégiques et accord de licence » de la présente Section 5 « Aperçu des activités » du présent document d'enregistrement universel.

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

5.1.1.2.Dates clés

1999

Création par Hervé Brailly, Président du Directoire jusqu'au 30 décembre 2016, François Romagné, anciennement membre du Directoire et du Comité exécutif, chargé de la direction scientifique, Éric Vivier (Centre d'Immunologie Marseille Luminy - CIML, Marseille, France, aujourd'hui Directeur Scientifique d'Innate Pharma), Jean-Jacques Fournié (CNRS, Toulouse, France), Marc Bonneville (CNRS, Inserm, Nantes, France) et Alessandro Moretta (Université de Gênes, Italie).

2003

Premier accord de collaboration et de licence avec la société pharmaceutique danoise Novo Nordisk A/S portant sur le développement d'un programme d'anticorps anti-KIR potentialisant l'activation des cellules NK (programme IPH21, aujourd'hui lirilumab).

2004

Entrée de Novo Nordisk A/S au capital d'Innate Pharma lors de son troisième tour de table en mars 2004.

2006

Introduction en bourse sur Euronext Paris.

2007

Sélection par Novo Nordisk A/S d'un nouvel anticorps, ciblant NKG2A, IPH2201 (aujourd'hui monalizumab).

2008

Recentrage du partenariat avec Novo Nordisk A/S sur l'inflammation et arrêt des développements en oncologie. Sélection par Novo Nordisk A/S d'un nouveau candidat-médicament anticorps, IPH2301 (NN8555). Transfert d'actifs entre Novo Nordisk A/S et Innate Pharma, Innate Pharma reprenant des droits de développement et de commercialisation d'IPH2101 et Novo Nordisk A/S reprenant les droits restants d'Innate Pharma sur NN8555.

2011

Initiation des essais cliniques de Phase I avec lirilumab et licence du programme à Bristol- Myers Squibb.

Initiation des essais cliniques de Phase I avec monalizumab par Novo Nordisk A/S en inflammation.

2014

Acquisition des droits de développement et de commercialisation de monalizumab auprès de Novo Nordisk A/S et initiation du premier essai clinique de Phase II.

2015

Accord global de co-développement et de commercialisation avec AstraZeneca pour monalizumab. Démarrage de trois essais cliniques avec monalizumab dans des indications de cancer.

Initiation d'un essai clinique de Phase I avec lacutamab.

2016

Premières publications de données cliniques pour les trois anticorps au stade clinique : lirilumab, monalizumab et lacutamab.

Elargissement du portefeuille préclinique avec deux nouveaux candidats ciblant le microenvironnement tumoral (IPH52 et IPH53).

Démarrage d'une nouvelle plateforme de formats d'anticorps bispécifiques et signature d'un accord de collaboration non exclusif avec Sanofi pour appliquer cette technologie.

Nomination de Mondher Mahjoubi au poste de Président du Directoire, succédant à Hervé Brailly nommé Président du Conseil de surveillance.

2017

Acquisition d'un anticorps anti-C5aR (nommé avdoralimab) auprès de Novo Nordisk A/S ciblant les cellules myéloïdes suppressives (MDSC) dans le microenvironnement tumoral et ayant été testé en Phase I dans l'inflammation.

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Présentation des résultats finaux de l'escalade de dose de l'essai de Phase I évaluant lacutamab confirmant une bonne tolérance et des signaux d'activité clinique prometteurs.

Résultats de deux essais testant lirilumab ne démontrant pas de bénéfice évident pour les patients ni de perspective de développement claire.

2018

Partenariat majeur avec AstraZeneca accélérant la transition vers une société de biotechnologies intégrée :

Acquisition des droits de commercialisation de Lumoxiti aux États-Unis et en Europe

  • Licence à AstraZeneca de l'intégralité des droits de monalizumab en oncologie
  • Acquisition par AstraZeneca d'une option sur IPH5201, ainsi que sur quatre autres produits au stade préclinique
  • Entrée d'AstraZeneca au capital d'Innate Pharma à hauteur de 9,8%

Présentation de données prometteuses pour les combinaisons de monalizumab, avec cetuximab dans les cancers de la tête et du cou, et avec durvalumab dans le cancer colorectal.

Présentation de données sur l'extension de cohorte dans le syndrome de Sézary pour lacutamab et annonce du démarrage d'une étude de Phase II en 2019, TELLOMAK.

Initiation d'une collaboration clinique avec AstraZeneca pour évaluer avdoralimab en combinaison avec durvalumab (anti-PD-L1) chez des patients présentant différentes tumeurs solides et démarrage de l'essai de Phase I.

2019

Obtention du statut de Fast Track, accordé par la FDA, l'agence réglementaire des médicaments américaine, pour lacutamab, pour le traitement de patients adultes présentant un syndrome de

Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

Sézary (SS) en rechute ou réfractaire, ayant reçu au moins deux traitements systémiques antérieurs.

Annonce de l'intention d'AstraZeneca de démarrer, en 2020, un essai clinique de Phase III évaluant la combinaison de monalizumab avec cetuximab.

Réalisation d'une offre globale incluant une offre au public sur le Nasdaq Global Select Market résultant en un montant brut cumulé d'environ 79,1 millions de dollars (71,5 millions d'euros ).

2020

Acceptation par l'Agence Européenne du Médicament du dossier de demande d'enregistrement réglementaire de Lumoxiti dans la leucémie à tricholeucocytes en rechute ou réfractaire.

Suspension partielle de l'essai de Phase II TELLOMAK évaluant lacutamab dans les lymphomes de type T (voir 0).

Premier patient traité dans l'essai de Phase I évaluant IPH5201 en monothérapie et en combinaison avec durvalumab (anti-PD-L1) avec ou sans oleclumab (anticorps monoclonal anti- CD73).

  • Sur la base d'un taux de change de 1€ = 1,1065$ le 16 octobre 2019

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

5.1.2. Activer l'immunité innée : exploiter le potentiel de l'immunothérapie pour traiter le cancer

5.1.2.1. Le système immunitaire inné, le catalyseur du système immunitaire adaptatif

Le système immunitaire se subdivise en deux volets : le système immunitaire inné et le système immunitaire adaptatif, collaborant pour défendre l'organisme face aux agents pathogènes et aux organismes étrangers.

Le système immunitaire inné constitue la première ligne de défense du système immunitaire car il réagit de façon quasi instantanée contre la situation pathologique et sert de catalyseur pour mobiliser les autres composantes du système immunitaire. Le système immunitaire inné a pour fonction d'identifier, d'attaquer et d'éliminer les agents pathogènes ou les cellules cancéreuses, de produire des cytokines et activer la cascade du complément. De plus, le système immunitaire inné active le système immunitaire adaptatif par le biais de la présentation d'antigènes. Ces fonctions mobilisent une variété de cellules dont les cellules NK, les cellules dendritiques, les monocytes, les macrophages et les neutrophiles. Ces cellules lancent la réponse immunitaire adaptative tout en organisant leurs propres réponses effectrices. À travers le corps, les cellules du système immunitaire inné jouent un rôle critique dans l'immunosurveillance et la détection de la formation de cellules cancéreuses.

Une fois activé, le système immunitaire adaptatif répond avec un grand nombre de cellules effectrices. La réponse immunitaire adaptative est hautement spécifique à certains antigènes exprimés par des pathogènes ou des cellules cancéreuses, et celle-ci se développe grâce à un processus d'activation et de polarisation. Les composantes clés du système immunitaire adaptatif incluent les anticorps, qui sont produits par les lymphocytes B et qui se lient aux antigènes et les marquent pour que d'autres cellules immunitaires les détruisent, et les lymphocytes T qui reconnaissent les antigènes sur les cellules malades puis les attaquent et les éliminent. La réponse immunitaire adaptative est donc ciblée, efficace et peut fournir une mémoire immunitaire durable.

Figure 2 Le système immunitaire

ENJEUX :

Infections microbiennes

Tumeurs

Cellules NK Groupes 1, 2, 3

Cellules

Neutrophiles

Monocytes

Mastocytes

de cellules

dendritiques

Éosinophiles

Macrophages

lymphoïdes

Basophiles

innées

IMMUNITÉ INNÉE

RÉPONSE

EFFECTRICE

Heures

Dans l'ensemble du corps

Cellules T & B naïves

Jours

Depuis les organes lymphoïdes

IMMUNITÉ ADAPTATIVE

La figure ci-dessus (figure 2) montre les interactions des cellules durant les réponses immunitaires innées et adaptatives en présence d'infections microbiennes et tumorales. Les différentes cellules dans le système

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

immunitaire inné lancent rapidement une réponse effectrice pour combattre l'infection ou la tumeur tout en activant également les lymphocytes B et T du système immunitaire adaptatif. Une fois activé, le système immunitaire adaptatif déclenche une réponse plus lente mais plus ciblée contre l'infection ou la tumeur.

5.1.2.2. Les éléments clés de la modulation du système immunitaire pour traiter le cancer

Les cellules impliquées dans le système immunitaire inné et adaptatif peuvent avoir des impacts différents dans le traitement du cancer. Si les cellules T cytotoxiques CD8+ et les cellules NK aident à l'élimination des tumeurs, une sous-population de cellules T telles que les cellules T régulatrices (Tregs) et une sous- population de cellules myéloïdes, telles que les MDSC, peuvent être dangereuses pour l'hôte et promouvoir la croissance de la tumeur en contribuant à un environnement immunosuppresseur.

L'activité immunitaire des cellules est contrôlée par de nombreux facteurs d'activation et d'inhibition, y compris des récepteurs activateurs et des récepteurs inhibiteurs, appelés points de contrôle, exprimés à la surface de ces cellules. Par exemple, PD-1,LAG-3, TIGIT et NKG2A sont des points de contrôle inhibiteurs alors qu'OX-40, CD137, NKG2D et NKp46 sont des points de contrôle activateurs. Une fois engagés, les points de contrôle inhibiteurs peuvent affecter l'immunité anti-tumorale des cellules du système immunitaire adaptatif et inné telles que les cellules T CD8+ ou les cellules NK, contribuant ainsi à favoriser l'échappement de la tumeur au contrôle immunitaire. Les points de contrôle inhibiteurs sont des cibles thérapeutiques potentielles dont le blocage vise à restaurer l'immunosurveillance anti-cancéreuse.

5.1.2.3. Le système immunitaire inné, une modalité thérapeutique à fort potentiel contre le cancer

Le cancer est historiquement traité au moyen de la chirurgie, de la radiothérapie, de la chimiothérapie, des thérapies ciblées, de l'hormonothérapie ou une combinaison d'entre elles ciblant la tumeur elle-même. Plus récemment, les avancées dans la compréhension du rôle du système immunitaire dans le cancer ont positionné l'immunothérapie comme une modalité thérapeutique importante. Les cibles thérapeutiques ont basculé de la tumeur vers l'hôte, le système immunitaire et le microenvironnement tumoral dans le but de réactiver l'immunosurveillance contre le cancer.

L'immunothérapie appliquée au traitement du cancer a commencé avec des traitements qui activaient le système immunitaire de façon indifférenciée, telles que les cytokines comme l'IL-2 ou les interférons de type (IFNα) qui avaient une efficacité limitée et/ou une toxicité significative. Les solutions d'immunothérapies récentes se concentrent plus sur la mise en place d'une réponse efficace des cellules T spécifiques aux antigènes tumoraux en particulier en modulant l'activité des récepteurs inhibiteurs exprimés par les cellules T. Cette modulation peut limiter l'expansion des lymphocytes T, comme dans le cas d'un traitement anti-CTLA-4 ou limiter leurs propriétés effectrices, comme dans le cas des traitements anti- PD-1 ou anti-PD-L1. Le ciblage thérapeutique des récepteurs inhibiteurs contrôlant les fonctions des cellules T a mené à un changement de paradigme dans le traitement de nombreuses tumeurs solides telles que le mélanome, le cancer du poumon non à petites cellules, le carcinome des cellules rénales et les maladies hématopoïétiques telles que le lymphome hodgkinien. En dépit du succès de ces thérapies, l'étendue et la durée du bénéfice thérapeutique restent limitées à des sous-groupes de patients et de types de tumeurs.

L'initiation, la maintenance et le développement d'une réponse durable et protectrice des cellules T sont dépendants des cellules du système immunitaire innée et en particulier, des cellules NK.

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5.1.2.4. Exploiter l'immunité innée contre le cancer : le rôle clé des cellules NK dans la réponse immunitaire anti-tumorale

Les cellules NK sont des lymphocytes appartenant au système immunitaire inné et constituent une part importante des cellules cytotoxiques de l'organisme. Les cellules NK sont actives dans de nombreuses formes de tumeurs hématologiques et solides et contribuent au déclenchement de la réponse des cellules T.

Les points de contrôle exprimés à la surface des cellules NK comprennent entre autres des récepteurs inhibiteurs, tel que NKG2A, et des récepteurs activateurs, tel que NKp46. NKp46 est, à ce jour, le marqueur le plus spécifique des cellules NK, identifié à travers les organes et espèces. D'autres récepteurs, comme NKG2A, sont plus fréquemment présents dans certains sous-ensembles de cellules NK, y compris les cellules NK infiltrant la tumeur mais également dans les cellules T CD8+ infiltrant la tumeur.

Les cellules NK sont impliquées dans l'immunosurveillance anti-cancer au travers de leurs fonctions effectrices directes et indirectes. La figure ci-dessous (figure 3) présente les fonctions anti-cancer des cellules NK.

Figure 3 Fonctions des cellules NK

1

2

3 et 4

Les cellules NK sont capables de détruire directement et sélectivement les cellules subissant un « stress » sous l'effet d'une infection ou d'une transformation cancéreuse par exemple ; il s'agit d'un procédé appelé cytotoxicité naturelle.

Elles peuvent également détruire des cellules cible via le mécanisme d'ADCC (cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps), lorsque celles-ci sont recouvertes d'anticorps.

Les cellules NK produisent des cytokines, des molécules solubles qui déclenchent une réponse immunitaire adaptative des cellules T par le biais des cellules dendritiques ou toute autre cellule présentatrice d'antigènes, pouvant permettre, en retour, la création d'une mémoire immunitaire contre la tumeur.

En fournissant le catalyseur initial d'une réponse immunitaire à plusieurs étages, l'activation du système immunitaire inné par le ciblage des cellules NK peut résulter en une meilleure réponse anti-tumorale des lymphocytes T.

5.1.2.5. La tumeur et son hôte : le système immunitaire et le microenvironnement tumoral

Depuis quelques années, la volonté de comprendre la résistance aux points de contrôle immunitaires a suscité une plus grande attention au rôle du microenvironnement tumoral (tumor micro-environment ou TME), qui joue un rôle important dans l'inhibition du système immunitaire inné et adaptatif. Le TME est constitué d'interactions complexes entre des voies, cellules et autres composants biologiques immunosuppressifs autour des cellules tumorales qui souvent agissent ensemble pour supprimer profondément la réponse immunitaire anticancéreuse, contribuant ainsi à favoriser l'échappement de la tumeur au système immunitaire. Plus précisément, le TME peut inhiber la réponse immunitaire en :

  • contrôlant le niveau d'oxygène dans les cellules, menant à l'hypoxie ;
  • produisant ou dégradant les métabolites clés de la régulation des cellules immunitaires, telles que les PGE2, l'adénosine, le tryptophane et laL-arginine ;

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

  • produisant des cytokines immunosuppressives telles que lesTGF-ß ; et
  • recrutant les cellules suppressives telles que les MDSC ainsi que les cellules T régulatrices.

Les données précliniques de la Société ont montré que cibler le TME, neutraliser ses effets immunosuppresseurs et ses effets promoteurs du cancer peut jouer un rôle majeur dans la lutte contre le cancer en combinaison avec d'autres immunothérapies.

5.1.2.6. L'approche différenciée de la Société : 3 piliers pour exploiter le potentiel du système immunitaire inné

La réponse immunitaire anti-tumorale résulte d'interactions complexes entre de nombreuses cellules différentes, y compris les cellules du système immunitaire inné, adaptatif et les cellules cancéreuses. Alors que les cellules T, en particulier les cellules T CD8+ sont indispensables dans de nombreuses réponses immunitaires anti-tumorales protectrices, elles n'agissent pas de façon autonome et nécessitent l'activation du système immunitaire inné pour leurs fonctions. Plus particulièrement, les cellules T se multiplient lors de la présentation d'antigènes par les cellules dendritiques activées, un processus qui peut être renforcé par l'activation des cellules NK qui produisent des facteurs de croissance, de chimiokines ou de cytokines. En complément, les cellules du système immunitaire inné peuvent également avoir une activité anti-tumorale indépendante de leur impact sur les cellules T et autres cellules du système immunitaire adaptatif dont l'activité cytotoxique des cellules NK par exemple.

L'expertise scientifique de la Société, ses collaborations stratégiques ainsi que sa recherche innovante lui permettent d'exploiter le potentiel du système immunitaire inné au travers de trois piliers :

  • Les IPCI à large spectre.La Société cible des points de contrôle exprimés sur plusieurs types de cellules du système immunitaire, y compris les cellules NK et les cellules myéloïdes, plutôt que de cibler uniquement les cellules T, en vue d'augmenter l'ensemble des cellules effectrices anti-tumorales et générer potentiellement une plus large réponse anti-tumorale.
  • Le ciblage des antigènes tumoraux.La Société développe des anticorps conçus pour cibler les antigènes tumoraux, soit par le mécanisme d'ADCC ou d'ADC, ainsi qu'une technologie unique d'anticorps multispécifiques engageant les cellules NK, dans l'objectif de combiner des effets antitumoraux directs et des effets indirects conduisant au processus d'activation et de polarisation ainsi qu'à l'amplification de la réponse des cellules T, en libérant des antigènes tumoraux et en mobilisant les cellules du système immunitaire inné, telles que les cellules NK.
  • Les facteurs suppresseurs du TME. La Société développe des candidats-médicaments qui lèvent l'immunosuppression des réponses immunitaires innées et adaptatives.

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

Figure 4 Les 3 piliers de développement de la Société

Inhibition de points de contrôle

Cibler les antigènes tumoraux

Microenvironnement tumoral

immunitaires (IPCI)

(TME)

CIBLER

LIBÉRER

directement les cellules

LEVER

une réponse immunitaire

tumorales

l'immunosuppression

antitumorale « naturelle »

Lumoxiti

Avdoralimab (IPH5401

Monalizumab

immunotoxine Anti-CD22

Anti-C5aR

Anti-NKG2A

Lacutamab

IPH5201

Anti-Siglec-9

Anti-KIRD3DL2

Anti-CD39

IPH 25

IPH43

IPH5301

Anti-MICA/B ADC

Anti-CD73

NKp46NKCE

Le portefeuille de la Société est équilibré autour de ces trois piliers, chacun de ces piliers étant conçu pour exploiter le potentiel du système immunitaire inné. Plus spécifiquement, pour chacun de ces piliers, la Société poursuit les approches innovantes suivantes :

Le ciblage des points de contrôle inhibiteurs comprend la génération d'IPCI à large spectre, tels que monalizumab, qui ont été conçus pour activer plusieurs types de cellules immunitaires telles que les cellules NK et T CD8+. En activant ces deux types de cellules, les ICPI à large spectre pourraient apporter une réponse anti-tumorale plus efficace lorsqu'ils sont combinés avec d'autres thérapies.

Le développement d'anticorps ciblant les points de contrôle des cellules T, et plus spécifiquement les voies CTLA-4 et PD-1/PD-L1, est l'une des plus grandes avancées de l'immuno-oncologie. Ces traitements ont montré une capacité à activer les cellules T, diminuer la taille des tumeurs et améliorer la survie des patients dans un large panel de cancers. En 2011, Yervoy (ipilimumab, anti-CTLA4) est devenu le premier ICPI autorisé par la FDA, suivi par Opdivo (nivolumab, anti-PD-1) en 2014 et Keytruda (pembrolizumab, anti- PD-1) en 2015. D'autres IPCI ont récemment été autorisés tels que Tecentriq (atezolizumab, anti-PD-L1), Bavencio (avelumab, anti-PD-L1), Imfinzi (durvalumab, anti-PD-L1) et Libtayo (cemiplimab, anti-PD-1). Cependant, l'étendue et la durabilité des bénéfices cliniques sont limitées à un sous-groupe de patients et de types de tumeurs.

La Société développe des IPCI à large spectre ciblant des points de contrôle inhibiteurs exprimés sur différents types de cellules dans le but de potentiellement augmenter l'étendue et la qualité de la réponse anti-tumorale. Monalizumab, le candidat-médicament IPCI le plus avancé de la Société est un anticorps IPCI ciblant à la fois les lymphocytes NK et T, potentiellement « first-in-class », conçu pour activer les cellules NK et CD8+ infiltrant les tumeurs, pouvant ainsi résulter en une plus grande fonction effectrice du système immunitaire et une meilleure élimination des cancers. Les données précliniques de la Société confirment ce mécanisme d'action double, le potentiel de cette approche à induire une immunité anti-tumorale durable lorsqu'elle est couplée avec des inhibiteurs de PD-(L)1 et de la capacité à promouvoir le mécanisme d'ADCC induit par certains anticorps tels que cetuximab. La Société développe également en préclinique d'autres programmes d'IPCI dont un ciblant les récepteurs Siglec-9, exprimés sur les cellules T, NK et les cellules myéloïdes infiltrant la tumeur. La Société prévoit la poursuite de la découverte et l'exploration d'autres points de contrôle innovants à large spectre.

Le ciblage d'antigènes tumoraux, y compris des formats innovants « first-in-class » basés sur des anticorps, tels que les NKCE, pour exploiter l'activité anti-tumorale des cellules NK.

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

Le développement d'anticorps ciblant les antigènes tumoraux est très dépendant de plusieurs facteurs, y compris le mode d'expression de la cible et le mécanisme d'action souhaité. Par exemple, pour que le mécanisme d'ADCC soit efficace, les anticorps devraient être utilisés dans un environnement immunocompétent, alors que pour être efficace en perturbant un signal, les anticorps devraient cibler un moteur du processus oncogène. La Société cible des antigènes tumoraux généralement fortement exprimés dans les tissus tumoraux mais faiblement exprimés dans les tissus sains, dans l'objectif de développer des candidats-médicaments au travers de trois piliers :

  • La première approche consiste à éliminer directement les cellules tumorales en faisant usage des ADC, par exemple avec le programme IPH43 ou une immunotoxine, telle que le produit commercial de la Société, Lumoxiti. Cette approche est particulièrement adaptée lorsque le site tumoral n'est pas suffisamment infiltré par les cellules immunitaires.
  • La deuxième approche consiste à développer des anticorps qui activent les cellules du système immunitaire inné, telles que les cellules NK, qui favorisent un mécanisme d'action à médiation immunitaire. Lacutamab, un anticorps ciblant KIR3DL2 potentiellement «first-in-class », est le candidat-médicament le plus avancé de la Société basé sur cette approche, qui vise à induire la destruction de la tumeur via le mécanisme d'ADCC. La Société développe lacutamab pour le traitement de différentes formes de lymphomes T tels que LTC, y compris son sous-type agressif, le syndrome de Sézary, et le LTP.
  • La troisième approche consiste à développer des anticorps multispécifiques qui tirent parti du récepteur activateur NKp46. Les anticorps multispécifiques de la Société engagent conjointement NKp46 avec ou sans CD16, et l'antigène tumoral. Cette approche a le potentiel de mobiliser plus efficacement les cellules NK car dans le microenvironnement de nombreuses tumeurs solides, CD16 le récepteur de l'ADCC, peut être régulé à la baisse sur les cellules NK alors que l'expression de NKp46 est conservée. La Société estime que lier les cellules effectrices innées à l'antigène tumoral au travers d'une molécule multispécifique a le potentiel de surmonter les limites des stratégies actuelles centrées sur la redirection artificielle des cellules T vers la tumeur, que ce soit au moyen d'un récepteur à l'antigène des cellules T chimériques(CAR-T) ou de « T cell engagers ». Bien que ces stratégies aient eu du succès dans certaines maladies hématologiques, elles sont souvent associées à des effets indésirables sévères tels qu'un syndrome de libération de cytokines et des complications neurologiques. Les données issues des données précliniques de la Société suggèrent que les NKCE ne sont pas associées à ce type de syndrome cytokinien et montrent une activité contre des tumeurs solides dans des modèles murins, soutenant ainsi le rationnel d'explorer l'impact des NKCE chez des patients au-delà des maladies hématologiques. La Société conduit actuellement les développements de cette nouvelle approche avec Sanofi pour deux cibles confidentielles et avec AstraZeneca pour une autre cible confidentielle.

Le ciblage de l'environnement immunosuppresseur du TME pour le rendre plus immunocompétent en perturbant la voie adénosine, avec des anticorps tels qu'IPH5201 (anti-CD39) et IPH5301 (anti-CD73), et la voie du complément, avec un anticorps tel qu'avdoralimab (anti-C5aR).

La Société concentre également son développement sur le rôle du TME dans la suppression de l'immunité anti-tumorale. Le TME peut inhiber à la fois une réponse immunitaire innée et adaptative en produisant ou en dégradant des métabolites clés et/ou en recrutant des cellules suppressives.

L'adénosine est l'une des composantes du TME qui affecte le plus largement la réponse immunitaire. Elle est produite par la dégradation séquentielle de l'adénosine triphosphate (ATP) extracellulaire, provoquée par deux enzymes : en premier lieu CD39 dégrade l'ATP en AMP, puis CD73 dégrade l'AMP en adénosine. À

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

ce titre, cette voie a suscité des efforts de développement significatifs qui ont été dirigés en premier lieu sur les étapes en aval de la cascade de dégradation de l'ATP en adénosine, à savoir CD73 et les récepteurs de l'adénosine. La Société développe un anticorps anti-CD73, potentiellement « best-in-class », et a également concentré ses développements sur la partie amont de la cascade, CD39, afin de bloquer la production d'adénosine immunosuppressive et augmenter la concentration d'ATP immuno-stimulatrice extracellulaire. La Société estime que cette approche offre des synergies mécanistiques avec d'autres thérapies en particulier avec ses candidats-médicaments inhibiteurs de points de contrôle et ceux ciblant les antigènes tumoraux.

Les MDSC sont l'une des populations de cellules les plus importantes dans le TME. Il est de plus en plus observé qu'il y a une accumulation de MDSC chez les patients atteints d'un cancer, pour lesquels elles contribuent à la progression de la tumeur, à l'inhibition de l'immunité anti-tumorale et constituent un obstacle à de nombreuses immunothérapies des cancers. De plus, les données issues d'études de modèles murins suggèrent que les inflammations chroniques et l'activation de la voie du complément contribuent à promouvoir un TME immunosuppresseur au travers des MDSC, affaiblissant la réponse anti-tumorale des cellules T et l'efficacité des chimiothérapies. Plus particulièrement, C5a, une des protéines de la cascade du complément, est produite au site tumoral, attirant et activant les MDSC. Le programme anti-C5aR de la Société, conçu pour empêcher la migration et l'activation des MDSC, est une opportunité pour tester une approche différente ciblant cette population de cellules. Dans l'inflammation, le rôle de la voie C5a/C5aR est bien connu. D'autres sociétés explorent l'efficacité de bloqueurs dans plusieurs formes de maladies inflammatoires rares. D'autres maladies plus fréquentes impliquant les neutrophiles telles que la septicémie, l'atteinte pulmonaire aiguë, l'ischémie-reperfusion et l'asthme, sont autant d'indications potentielles pour l'exploration de pistes scientifiques validées.

5.1.3. Le portefeuille de produits de la Société

5.1.3.1. Monalizumab, un anticorps inhibiteur de point de contrôle immunitaire dual ciblant les cellules T et NK

5.1.3.1.1. Présentation et mécanisme d'action

En collaboration avec AstraZeneca, la Société développe monalizumab, un anticorps monoclonal IgG4 humanisé ciblant NKG2A. Monalizumab est actuellement en cours d'évaluation pour le traitement du CETC, du CRC et d'autres types de tumeur. NKG2A est un récepteur inhibiteur exprimé sur une sous-population des lymphocytes NK périphériques infiltrant les tumeurs et des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques infiltrant les tumeurs. Monalizumab bloque la liaison de NKG2A à son ligand HLA-E, qui est surexprimé à la surface de nombreuses tumeurs et est souvent associé à un mauvais pronostic. Monalizumab permet aux cellules NK et T CD8+ d'éliminer les cellules tumorales en dépit de l'expression de l'antigène HLA-E, promouvant ainsi la réponse des cellules T effectrices en combinaison avec des anticorps anti-PD-(L)1 et améliorant les fonctions effectrices et l'ADCC des cellules NK. La figure ci-dessous (figure 5) présente le mécanisme d'action de monalizumab :

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

Figure 5 Mécanisme d'action de monalizumab

Comme démontré ci-dessus, en l'absence de monalizumab, les récepteurs inhibiteurs NKG2A reconnaissent leur ligand HLA-E sur les cellules cancéreuses. Cela entraîne l'inhibition ou la diminution de l'activité des cellules NK et T CD8+ contre les cellules tumorales car le signal inhibiteur venant des récepteurs NKG2A contrebalance le signal émis par les récepteurs activateurs (en vert ci-dessus). Lorsque monalizumab bloque NKG2A dans la reconnaissance de son ligand, le signal provenant des récepteurs activateurs peut prendre le dessus et ainsi déclencher la destruction des cellules tumorales par les cellules NK et T CD8+. L'activation des cellules NK au niveau de la tumeur semble amorcer la séquence d'évènements immunitaires qui permet aux cellules T CD8+ de détecter et de tuer les tumeurs par une combinaison de cytotoxicité directe et la promotion de réponses adaptatives en induisant le recrutement de cellules dendritiques qui présentent des antigènes tumoraux via le complexe majeur d'histocompatibilité de classe 1 (CMH-1) à la surface de ces cellules.

5.1.3.1.2. Stratégie de développement et opportunités

L'expression de l'antigène HLA-E dans plusieurs types de cancer suggère qu'il joue un rôle clé en supprimant ou inhibant une réponse immunitaire à la tumeur, ce qui provoque sa progression. HLA-E est exprimé chez 70% à 90% des patients atteints de CETC, CRC, de cancers de l'ovaire, de l'endomètre, du col de l'utérus du poumon, ainsi que certaines formes de leucémie et de lymphomes, de même que dans jusqu'à 50% des cas de mélanome et de cancer de l'œsophage. En collaboration avec AstraZeneca, la Société évalue monalizumab dans des essais cliniques dans plusieurs tumeurs solides avancées. Les parties les plus avancées du programme clinique sont les développements dans le CETC et le CRC.

Aux États-Unis, le CETC représente environ 4% de toutes les formes de cancer. En 2020, selon « l'American Cancer Society », plus de 65 500 américains développeront un cancer de la tête et du cou et plus de 14 500 en mourront. Le taux de survie des patients atteints d'un CETC dépend fortement du stade de la maladie au moment de son diagnostic. Parmi les patients souffrant de la forme la plus avancée de la maladie (stades III et IV), jusqu' à 50% développent des rechutes locorégionales et/ou des métastases à distance. Dans cette situation, le taux de survie à 5 ans chute de façon significative. Cetuximab (commercialisé sous le nom d'Erbitux), un anti-EGFR et les point de contrôle inhibiteurs anti-PD-1 tels que nivolumab (commercialisé sous le nom de Opdivo) et pembrolizumab (commercialisé sous le nom de Keytruda), ont été autorisés par la FDA pour le traitement du CETC en deuxième ligne. En juin 2019, pembrolizumab a également été approuvé, en monothérapie et en combinaison avec une chimiothérapie cytotoxique, en traitement du CETC en première ligne. Cependant de nombreux patients ne répondent pas à ces traitements. Les patients atteints d'un CETC et ayant reçu un traitement antérieur par immuno-oncologie n'ont que peu d'options thérapeutiques et constituent un groupe en fort besoin médical.

INNATE PHARMA |DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | 59

Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

Le CRC est la troisième forme de cancer la plus commune chez les hommes et la seconde chez les femmes dans le monde. Selon les estimations de « l'American Cancer Society », en 2020, 148 000 américains développeront un CRC et plus de 53 000 mourront de cette maladie. Le taux de survie à 5 ans varie en fonction du stade de la maladie : pour le CRC localisé, le taux de survie à 5 ans atteint près de 90%, alors qu'en cas de cancer métastatique, le taux de survie à 5 ans tombe à moins de 15%. Les patients atteints de CRC au stade métastatique reçoivent généralement une combinaison de chimiothérapie avec ou sans thérapie antiangiogénique. Environ 50% des patients atteints de CRC présentent une mutation de l'oncogène KRAS. Les patients qui ne présentent pas cette mutation reçoivent en général un anti-EGFR. Grâce à l'utilisation de ces protocoles thérapeutiques, la survie médiane globale atteint 30 mois mais le taux de survie à 5 ans est inférieur à 5%. Si ces traitements échouent, les patients reçoivent en général des traitements de troisième ligne ou même au-delà, tels que le regorafenib (commercialisé sous le nom de Stivarga) et la combinaison trifluridine/tipiracil (commercialisée sous le nom de Lonsurf), deux traitements autorisés par la FDA. Le taux de réponse à ces médicaments reste inférieur à 5% et le gain de survie globale par rapport au placebo reste inférieur à deux mois. Une plus grande activité des inhibiteurs de points de contrôle a été démontrée chez les patients atteints de CRC présentant une instabilité microsatellitaire (MSI), un sous-type de CRC (CRC-MSI). Cependant, ce sous-type de CRC ne représente que 5 à 15% de l'ensemble des cas de CRC. Le groupe des 85 à 95% des patients atteints d'un CRC de type microsatellite stable (MSS) au stade des traitements de troisième ligne et au-delà représente un groupe avec un fort besoin médical.

La Société focalise le développement de monalizumab en premier lieu en combinaison avec d'autres médicaments contre le cancer autorisés, y compris :

  • Cetuximabest un anticorps dirigé contre EGFR, et utilisé pour le traitement du CRC et du CETC métastatiques. Dans les modèles précliniques, il a été constaté que cetuximab est capable de se lier à l'EGFR des cellules tumorales et ainsi de déclencher le mécanisme d'ADCC par les cellules NK. Cependant, l'efficacité de l'ADCC est inhibée par la liaison de NKG2A à HLA-E. Les données précliniques de la Société soutiennent l'hypothèse selon laquelle monalizumab, en bloquant la liaison de NKG2A à HLA-E, pourrait améliorer l'activité thérapeutique de cetuximab.
  • Durvalumabest un anticorps dirigé contre PD-L1.PD-L1 et HLA-E sont tous deux surexprimées sur de nombreuses cellules tumorales, et sont capables de supprimer la réponse immunitaire contre la tumeur et contribuer à la progression de celle-ci. Les données précliniques de la Société soutiennent l'hypothèse selon laquelle une combinaison de monalizumab et de durvalumab pourrait permettre une meilleure réponse immunitaire contre la tumeur que durvalumab en monothérapie, en bloquant à la fois les voies inhibitrices PD-1/PD-L1 et NKG2A/HLA-E.

La combinaison de cetuximab et de monalizumab présente la particularité de cibler à la fois des récepteurs activateurs et des récepteurs inhibiteurs. Les inhibiteurs de points de contrôle libèrent les lymphocytes en bloquant les récepteurs inhibiteurs et dépendent des récepteurs activateurs endogènes exprimés sur ces lymphocytes pour médier l'attaque des cellules tumorales. Par contre, la Société estime que non seulement la combinaison de cetuximab et de monalizumab pourra libérer les cellules NK en bloquant les fonctions inhibitrices des NKG2A mais aussi que cette combinaison pourra déclencher la cytotoxicité des cellules NK lorsqu'elles reconnaîtront des cellules tumorales couvertes de cetuximab, grâce au récepteur CD16. La figure ci-dessous (figure 6) illustre de quelle façon monalizumab, en combinaison avec cetuximab ou durvalumab, est conçu pour générer une meilleure activité antitumorale.

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

Figure 6 Activité antitumorale de monalizumab en combinaison avec cetuximab ou

durvalumab

Blocage combiné de deux points de contrôle non- redondants pour activer à la fois les cellules NK et T

Blocage d'un point de

contrôle pour potentialiser l'activation des cellules NK

Le rationnel de ces combinaisons est également soutenu par le profil de tolérance favorable de monalizumab, démontré par la Société dans des études précliniques et essais cliniques préliminaires. En effet, ces résultats suggèrent que monalizumab ne devrait normalement pas nuire au profil de tolérance de la combinaison avec les médicaments d'un partenaire.

Novo Nordisk a évalué la tolérance de monalizumab dans deux essais cliniques de Phase I chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, ainsi que dans un essai de Phase I/II en escalade de dose, en monothérapie, chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé et ayant été lourdement prétraitées. Bien que de courte durée et mené dans une population de patients différente, l'essai en polyarthrite rhumatoïde a apporté des données précieuses sur l'escalade de dose dont la Société a pu se servir pour accélérer le développement de monalizumab en oncologie. Dans l'essai dans le cancer de l'ovaire en escalade de dose mené par le NCIC (National Cancer Institute of Canada), 18 patientes ont été randomisées en 3 groupes de traitement avec monalizumab : 1 mg/kg, 4 mg/kg et 10 mg/kg. Monalizumab a été bien toléré dans chacun des groupes, sans effets toxiques limitant la dose et sans observer d'effets indésirables graves. Les effets indésirables les plus fréquents ont été des céphalées, de la fatigue, de la sécheresse buccale, des nausées/vomissements, des bouffées de chaleur, et de l'arthromyalgie. Dans cet essai, mené par le NCIC, les seuls effets indésirables avec un grade de sévérité égal ou supérieur à 3 étaient deux cas de fatigue, trois cas de nausées et vomissements et un cas de déshydratation. Aucun lien n'a été observé entre la dose de monalizumab et les effets indésirables.

5.1.3.1.3. Développement clinique de monalizumab

Le tableau ci-dessous présente un résumé des essais cliniques en cours évaluant monalizumab conduits par la Société ou son partenaire AstraZeneca, ainsi que les études sponsorisées par les investigateurs.

INNATE PHARMA |DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | 61

Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

Nombre de patients

Essais cliniques

Statut

Sponsor

recevant

Indication(s)

monalizumab

Phase Ib/II - en

combinaison avec

En cours

Innate Pharma

Jusqu'à 140

cetuximab

Phase I/II - en

combinaison avec

En cours

AstraZeneca

Jusqu'à 381

durvalumab

Phase II - en

combinaison avec

En cours

AstraZeneca

Jusqu'à 60

durvalumab

Phase II - en

combinaison avec

En cours

AstraZeneca

Jusqu'à 40

durvalumab

Phase II - en

combinaison avec

Recrutement à

AstraZeneca

Jusqu'à 40

mFOLFOX6 et

démarrer

durvalumab

CETC R/M

Tumeurs solides avancées, dont CRC

Cancer du poumon stade III non opérable

Cancer du poumon précoce, opérable

CRC-MSS stade II ou III, post-opération

Phase II « PIONeer » en combinaison avec durvalumab

Phase II en monothérapie et en combinaison avec durvalumab

Phase II en combinaison avec trastuzumab

Assistance

En cours

Publique -

Jusqu'à 30

Cancer du poumon avec

Hôpitaux de

résistance aux PD-1

Marseille

En cours

EORTC

Jusqu'à 74

CETC R/M

Cancer du sein HER2-

Recrutement à L'institut du cancer

Jusqu'à 38

positif métastatique ou

démarrer

des Pays-Bas

incurable par traitement

local

Innate Pharma et

Post allogreffe de cellules

Phase I

En cours

Institut Paoli-

Jusqu'à 18

souches

Calmette

Selon les termes des accords de collaboration avec AstraZeneca, la Société pourrait recevoir jusqu'à 100 millions de dollars en paiements d'étapes, au démarrage d'un essai de Phase III avec monalizumab. AstraZeneca a informé la Société de son intention de démarrer, en 2020, un essai clinique de Phase III évaluant la combinaison de monalizumab avec cetuximab.

5.1.3.1.3.1. Essai clinique de Phase Ib/II évaluant monalizumab chez des patients atteints d'un CETC R/M (en combinaison avec cetuximab)

En collaboration avec AstraZeneca, la Société évalue monalizumab dans un essai de Phase Ib/II ouvert, en combinaison avec cetuximab, chez des patients atteints d'un CETC R/M. L'essai est actuellement conduit aux États-Unis conformément à la demande d'Investigational New Drug (IND) acceptée par la FDA en août 2015 et en France, où il a été autorisé par l'Agence Nationale de la Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (ANSM) en septembre 2015. La Société prévoit de recruter jusqu'à 140 patients. Le graphique ci- dessous décrit le protocole des essais (figure 7) :

  • EORTC :Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

Figure 7 Aperçu de l'essai clinique de Phase Ib/II

Escalade de dose

(Terminée)

Monalizumab : 0,4, 1,0, 2,0, 4,0 et 10,0 mg/kg

toutes les 2 semaines

2

puis 250 mg/m

2

Cetuximab 400 mg/m

1 fois/semaine

CETC R/M prétraité< 2 lignes de traitements antérieurs

Extension de Cohorte 1

(Terminée)

Monalizumab 10,0 mg/kg

toutes les 2 semaines

Cetuximab 400 mg/m

2

then 250 mg/m

2

1 fois/semaine

CETC R/M prétraité < 2 lignes de traitements antérieurs

Extension de Cohorte 2(Recrutement terminé)

Monalizumab + cetuximab

CETC R/M prétraité par IO

  • 2 lignes de traitements antérieurs Doit inclure des inhibiteursPD-(L)1 antérieurs

Extension de Cohorte 3(Recrutement en cours)

Monalizumab + cetuximab + durvalumab CETC R/M jamais traité par IO Sans traitement antérieur dans le groupe R/M Sans traitement inhibiteurs PD-(L)1 antérieur

Dans la partie escalade de dose de l'étude de Phase Ib, 17 patients atteints de CETC R/M ont été traités par cinq doses de monalizumab (0,4, 1,0, 2,0, 4,0 et 10,0 mg/kg), administrées toutes les deux semaines en combinaison avec cetuximab, administré par voie intraveineuse avec une dose initiale de 400 mg/m2 et 250 mg/m2 pour les doses suivantes. Pour la partie escalade de dose de l'étude de Phase Ib, le critère primaire d'évaluation consistait à jauger la toxicité limitant la dose (Dose Limiting Toxicity, « DLT ») dans le but de déterminer la dose recommandée de monalizumab pour la Phase II. Le critère secondaire d'évaluation était le taux de réponse objective, mesuré comme le taux de patients chez qui une réponse complète ou partielle a été observée selon les critères RECIST 1.1., une méthode d'évaluation de la réponse antitumorale très répandue en oncologie. Les catégories de réponse selon RECIST 1.1. sont résumées dans le tableau ci-dessous (tableau 2).

Tableau 2 Catégories de réponse selon RECIST 1.1.

Catégorie de réponse

Définition selon RECIST 1.1.

Définition des maladies mesurables et non mesurables ; nombres et site de la maladie ciblée

Pour être mesurables, les lésions doivent mesurer au minimum 10 mm (15 mm pour les lésions ganglionnaires) ; un maximum de 5 lésions (2 par organe). Toutes les autres lésions sont considérées comme non- cibles (minimum 10 mm pour les maladies ganglionnaires)

Réponse complète ; Réponse partielle ; Maladie stable

Confirmation de réponse complète ; de réponse partielle

Confirmation de maladie stable

Lésions nouvelles

Confirmation de maladie progressive

Les critères de progression ne peuvent pas être atteints avant documentation d'une réponse complète, d'une réponse partielle ou d'une maladie stable

Requise uniquement pour les essais cliniques non randomisés

Non requise

Détermine une maladie progressive. Les nouvelles lésions sont enregistrées mais non mesurées

Non requis (à moins qu'elle ne porte à confusion)

17 patients ont été recrutés dans la phase d'escalade de dose de l'étude de Phase Ib. 2 patients n'étaient pas évaluables pour la DLT. Ils ont quitté l'essai moins de trois semaines après le premier traitement pour

INNATE PHARMA |DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | 63

Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

des raisons autres que la DLT. Chez les 15 patients évaluables, aucune DLT, aucune réaction aux injections et aucun dérèglement de nature immunitaire n'ont été observés. De même, aucun patient n'a abandonné l'essai du fait d'un événement indésirable lié au traitement et aucun décès pouvant être lié au traitement n'a été observé. La combinaison a été bien tolérée sans événement indésirables en dehors de ceux rapportes pour monalizumab ou cetuximab en monothérapie. Les événements indésirables les plus couramment observés ont été de la fatigue/asthénie (24%) et des céphalées (18%). Tous les évènements indésirables associés à monalizumab étaient de grade 1 ou 2, à l'exception d'un cas de fatigue de grade 3 observé chez un patient du groupe 0,4 mg/kg. Sur la base des résultats observés dans la partie escalade de dose de l'essai de Phase Ib, la dose recommandée de Phase II pour monalizumab en combinaison avec cetuximab a été établie à 10 mg/kg, administrée par voie intraveineuse toutes les 2 semaines.

Le critère primaire retenu pour la Phase II de l'essai est le taux de réponse objective, à savoir la proportion de patients chez qui une réponse complète ou partielle a été observée selon des critères RECIST 1.1. Les critères secondaires sont la durée de réponse, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS). La Phase II comporte trois extensions de cohorte :

  • L'extension de cohorte 1, dans laquelle 40 patients ont été recrutés, a permis d'évaluer la combinaison de monalizumab et cetuximab chez des patients atteints d'un CETC R/M ayant préalablement reçu une chimiothérapie seule ou une chimiothérapie suivie d'un inhibiteur de points de contrôle ;
  • L'extension de cohorte 2, dans laquelle 40 patients ont été recrutés, qui doit permettre d'évaluer la combinaison de monalizumab et de cetuximab chez des patients atteints d'un CETC R/M qui ont préalablement reçu un maximum de deux thérapies systémiques dans un contexte de rechute ou métastatique et ayant préalablement reçu un traitement d'immunothérapie anti-PD-(L)1 (désignés comme les patients prétraités à l'immuno-oncologie), et ;
  • L'extension de cohorte 3, dont le recrutement a commencé en avril 2019 et dans laquelle il est prévu de recruter jusqu'à 40 patients, qui doit permettre d'évaluer la combinaison de monalizumab, cetuximab et durvalumab, chez des patients atteints d'un CETC R/M et n'ayant pas reçu préalablement de traitement d'immunothérapie anti-PD-(L)1 (désignés comme les patients n'ayant jamais été traités à l'immuno-oncologie).

Les données préliminaires cliniques d'efficacité issues de l'extension de cohorte 1 ont été présentées en 2018 lors du congrès annuel de l'association américaine de la recherche contre le cancer (AACR) de 2018, ainsi que lors du congrès annuel de la société européenne d'oncologie médicale (ESMO) de 2018. Enfin, des analyses de sous-groupes ont été présentées en 2018 lors du congrès annuel de la Société d'Immunothérapie des Cancers (SITC) et ont été mises à jour, incluant des données de survie à un an, lors du congrès annuel de l'ESMO de 2019. Au 30 avril 2019, 40 patients atteints d'un CETC R/M évaluables pour la tolérance, 39 patients pour l'efficacité. Un patient n'était pas éligible pour évaluer l'efficacité en raison d'une progression fatale de la tumeur.

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

Le tableau ci-dessous présente un résumé des données au 30 avril 2019.

Totalité des patients

Patients n'ayant pas reçu

Patients ayant reçu

Meilleure Réponse Globale

d'immunothérapie

une immunothérapie

(n=40)

(n=22)

(n=18)

Réponse complète

1

(2,5%)

1 (4,5%)

0 (0,0%)

Réponse partielle

10

(25,0%)

7 (31,8%)

3 (16,7%)

Maladie stable

22

(55,0%)

10 (45,5%)

12 (66,7%)

Maladie en progression

7§(17,5%)

4**(18,2%)

3 (16,7%)

Totalité des patients

Patients n'ayant pas reçu

Patients ayant reçu

Principaux résultats

d'immunothérapie

une immunothérapie

(n=40)

(n=22)

(n=18)

Taux de réponse globale

Médiane de survie sans

progression

Médiane de survie globale

Taux de contrôle de la maladie à 24 semaines

Délai médian de réponse

Durée médiane de réponse

27,5%

36,4%

16,7%

4,5 mois

3,9 mois

5,1 mois

8,5 mois

7,8 mois

14,1 mois

37,5%

36,0%

39,0%

1,6 mois

1,7 mois

1,6 mois

5,6 mois

5,3 mois

5,6 mois

Figure 8 PFS et OS par catégorie de patients

PFS chez tous les patients

OS chez tous les patients

mois

mois

PFS chez les patients pré-traités

OS chez les patients pré-traités

mois

mois

  • Incluant un patient décédé suite à la progression de sa maladie avant la première évaluation
  • Incluant un patient décédé suite à la progression de sa maladie avant la première évaluation

INNATE PHARMA |DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | 65

Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

PFS = survie sans progression ; OS = survie globale ; IO = immuno-oncologie

Les données, bien que préliminaires, montrent une activité de la combinaison de monalizumab et de cetuximab quel que soit le statut papillomavirus humain (HPV), la charge tumorale et l'expression de PD- (L)1. La Société estime que les résultats préliminaires de cette combinaison sont encourageants au regard des résultats cliniques des traitements actuellement autorisés pour le traitement du CETC R/M :

  • Cetuximab a été autorisé par la FDA pour les patients ayant préalablement reçu une chimiothérapie à base de sels de platine sur la base d'un essai de Phase II sans bras contrôle, dans lequel les patients ont atteint un taux de réponse globale de 12,6%, une durée médiane de survie sans progression de 2,3 mois et une survie globale de 5,8 mois.
  • Pembrolizumab a été autorisé par la FDA pour le traitement de patients ayant préalablement reçu une chimiothérapie à base de sels de platine, sur la base d'un essai de Phase II sans bras contrôle(KEYNOTE-012) dans lequel les patients traités avec pembrolizumab ont atteint un taux de réponse globale de 16%. Le temps médian de suivi était de 8,9 mois. Parmi les 28 patients ayant répondu, la durée médiane de réponse n'a pas été atteinte (entre 2,4 mois à 27,7 mois), avec 23 patients ayant une réponse de 6 mois ou plus.
  • Nivolumab a été autorisé par la FDA pour le traitement de patients ayant préalablement reçu une chimiothérapie à base de sels de platine sur la base d'un essai ouvert, randomisé, contrôlé par traitement actif(CHECKMATE-141). Les patients ont été randomisés pour recevoir nivolumab ou le choix de l'investigateur (entre cetuximab, méthotrexate et docétaxel). Les patients traités avec nivolumab ont atteint un taux de réponse globale de 13,3%. La survie médiane globale a été respectivement de 7,5 mois et 5,1 mois dans le bras nivolumab et celui du choix de l'investigateur.

Même si la Société estime que les résultats préliminaires de cet essai sont prometteurs, aucune conclusion au regard de la tolérance ou de l'efficacité ne peut être tirée en comparant les données de cet essai et celles issues des essais des autres médicaments autorisés décrits ci-dessus, notamment en raison du stade de développement de monalizumab, des différences entre les protocoles des essais cliniques ainsi que d'autres facteurs.

Au 30 avril 2019, parmi les 40 patients évaluables pour la tolérance de la première extension de cohorte de l'essai de Phase II, tous ont subi au moins un évènement indésirable lié au traitement (TEAE) parmi lesquels la moitié de ces événements étaient de grade 3 ou 4. 30 TEAEs (75%) ont été associés au traitement avec monalizumab, parmi lesquels huit (20%) étaient de grade 3 ou 4. Dans ce groupe de 40 patients évaluables, 16 (40%) ont connu des effets indésirables graves (SAEs) et 12 (30%) d'entre eux étaient de grade 3 ou 4. Parmi ces SAEs, 3 (8%) ont été associés au traitement avec monalizumab et étaient de grade 3 ou 4. Ces SAEs ont consisté en des colites, maladies pulmonaires interstitielles et d'hypophosphatémie, chaque patient ayant subi un de ces SAEs séparément. Seul un patient a dû quitter l'essai en raison d'un effet indésirable. En monothérapie, cetuximab est associé à une toxicité significative. Dans l'essai pivot évaluant cetuximab chez des patients atteints d'un CETC, des évènements indésirables ont été observés chez 99% des patients. Des SAEs, essentiellement de grade 3 ou 4, ont été observés chez 46% des 47 patients. Les évènements indésirables les plus fréquemment associés à cetuximab étaient : des éruptions cutanées, de l'acné et de l'asthénie. Dans l'essai de la Société évaluant monalizumab en combinaison avec cetuximab, aucune indication n'a permis d'associer monalizumab à impact négatif sur la tolérance de cetuximab et vice-versa, en accord avec le profil de tolérance de la monothérapie que la Société a observé dans les études précliniques et essais cliniques menés à ce jour.

La Société prévoit de publier des données préliminaires issues de la deuxième extension de cohorte au premier semestre 2020. La Société estime que les données issues de la deuxième extension de cohorte évaluant monalizumab en combinaison avec cetuximab chez des patients précédemment traités avec un

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

anti-PD-(L)1 devraient fournir suffisamment d'information pour décider des prochaines étapes de développement de la combinaison. Selon les estimations de la Société, environ 15 000 patients aux États- Unis, en Europe, au Japon et en Chine ont préalablement reçu au moins deux lignes de traitement. De même la Société estime que des changements de paradigme de traitement, notamment en termes de fréquence et de stade d'utilisation des traitements anti-PD-(L)1 vont se produire ; la Société estime ainsi que les traitements anti-PD-(L)1 seront administrés plus fréquemment en lignes de traitements précoces.

La troisième extension de cohorte a été lancée en avril 2019 et devrait fournir des données préliminaires chez des patients n'ayant pas reçu d'immunothérapie au second semestre 2020. Selon la Société, ces données devraient fournir suffisamment d'informations pour élaborer les essais cliniques à venir dans des stades moins avancés de la maladie tels que la première ligne ou une maladie localement avancée. Selon les estimations de la Société, aux États-Unis, en Europe, au Japon et en Chine, environ 65 000 patients et 40 000 patients sont, respectivement, à un stade de première ligne ou de maladie localement avancée.

5.1.3.1.3.2. Essai de Phase I/II dans les tumeurs solides, y compris le CRC (en combinaison avec durvalumab)

AstraZeneca évalue monalizumab dans un essai de Phase I/II, multicentrique, sans bras contrôle, comprenant une escalade de dose 3+3 ainsi qu'une extension de cohorte, en combinaison avec durvalumab. Il est prévu de recruter jusqu'à 381 patients atteints de tumeurs solides avancées, y compris d'un CRC. Cet essai, qui a démarré en février en 2016, est conduit sur 28 sites aux États-Unis suite à une IND acceptée par la FDA en janvier 2016, ainsi que sur 40 sites en Australie, Belgique, Brésil, Canada, Corée du Sud, Espagne, France, Hongrie, Italie, Nouvelle-Zélande et Royaume-Uni. Le critère primaire d'évaluation est la tolérance. Le critère secondaire majeur est l'efficacité antitumorale. Les autres critères secondaires incluent la durée de réponse, la survie sans progression, la survie globale, la pharmacocinétique, la pharmacodynamie et l'immunogénicité de de la combinaison de monalizumab et durvalumab.

Les premières données cliniques dans le cancer colorectal ont été présentées lors du congrès annuel de la Société Américaine d'Oncologie Clinique (ASCO) en juin 2018. Les données préliminaires suggèrent une activité antitumorale préliminaire chez certains patients atteints d'un cancer colorectal de type MSS récurrent ou métastatique, une population de patients ne répondant traditionnellement pas aux traitements par anti-PD-1/L1. En avril 2018 (date des mesures les plus récentes), 40 étaient évaluables pour la tolérance et 39 pour l'efficacité. Trente-cinq patients (88%) avaient reçu au moins deux lignes de traitements antérieurs. Les principales données d'efficacité issues de cet essai de Phase I/II sont résumées dans le tableau ci-dessous.

Paramètres d'efficacité

Nombre de patients (%)

Nombre total de patients

39

(100%)

Réponse complète

0

(0%)

Réponse partielle

3

(8%)

Maladie stable

11

(28%)

Progression de la maladie

22

(56%)

Non déterminé / non applicable

3

(8%)

Taux de réponse globale (Intervalle de confiance de 95%)

3

(8%) (2-22)

Taux de contrôle de la maladie à 16 semaines (Intervalle de confiance de

12

(31%) (17-48)

95%)

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

Paramètres d'efficacité

Intervalle hebdomadaire

Durée de réponse médiane

16,1 semaines (15,9-non évaluable)

Les résultats cliniques des options thérapeutiques autorisées pour le CRC-MSS R/M en 3ème ligne et plus, regorafenib et trifluridine, sont les suivants :

  • Regorafenib (commercialisé sous le nom Stivarga) a été autorisé par la FDA pour le traitement des patients qui ont précédemment reçu une chimiothérapie, une thérapieanti-VEGF (facteur de croissance de l'endothélium vasculaire) ou une thérapie anti-EGFR si KRAS de type non muté, à la suite d'un essai de Phase III, randomisé et contrôlé par un placebo. Dans cet essai, les patients atteints d'un CRC métastatique qui ont reçu du regorafenib ont atteint un taux de réponse globale de 1%. La survie médiane globale observée était de 6,4 mois dans le groupe regorafenib contre 5,0 mois pour le groupe placebo. La survie sans progression observée était de 2,0 mois dans le groupe regorafenib contre 1,7 mois dans le groupe placebo, et 41% des patients dans le groupe regorafenib ont atteint un contrôle de la maladie contre 15% dans le groupe placebo.
  • La combinaison trifluridine/tipiracil (commercialisé sous le nom Lonsurf) a été autorisée par la FDA pour le traitement de patients qui ont préalablement reçu les traitements antérieurs identiques à l'essai portant sur regorafenib, à la suite d'un essai de Phase III randomisé et contrôlé par un placebo. Les patients ayant reçu la combinaison trifluridine/tipiracil ont atteint un taux de réponse global de 1,6%. La survie médiane globale observée était de 7,2 mois dans le groupe ayant reçu la combinaison trifluridine/tipiracil contre 5,2 mois pour le groupe placebo. La survie sans progression observée était de 2,0 mois dans le groupe ayant reçu la combinaison trifluridine/tipiracil contre 1,7 mois dans le groupe placebo.

Ces données indiquent qu'il subsiste un besoin médical important pour le CRC métastatique en troisième ligne ou au-delà, avec des taux de réponse aux traitements autorisés inférieurs à 5% et une survie médiane globale à peine supérieure aux résultats avec placebo.

Les données de tolérance issues de cet essai évaluant la combinaison monalizumab avec durvalumab sont en accord avec les profils observés pour ces produits en monothérapie. L'escalade de dose a été complétée sans observer de DLT et la dose maximale tolérée n'a pas été atteinte. Aucun évènement indésirable provoquant le décès d'un patient ou évènement indésirable menant à l'interruption du traitement n'a été observé. Dans l'extension de cohorte CRC-MSS, les évènements indésirables liés au traitement les plus fréquents comprennent : l'arthralgie (7,5%), des taux sanguins accrus de phosphatase alcaline (AST ; 7,5%), hypothyroïdie (7,5%), du prurit (7,5%) et des éruptions cutanées (7,5%). Les évènements indésirables de grade 3 ou 4 observés chez trois patients étaient limités à un cas de septicémie (grade 4), lipase accrue (grade 3), qui ont été tous deux résolus, et un cas d'AST accrue (grade 3).

En partie sur la base des résultats de l'essai clinique, AstraZeneca a décidé de lancer d'autres extensions de cohorte pour évaluer la tolérance et l'efficacité de monalizumab en combinaison avec durvalumab, en première et troisième ligne du traitement du CRC métastatique. Ces extensions de cohorte sont toujours en cours.

Au congrès annuel de l'ESMO 2019, AstraZeneca a présenté des données issues de la cohorte d'exploration de dose évaluant la sécurité et l'efficacité de la combinaison de durvalumab et monalizumab avec le standard de traitement de chimiothérapie (bevacizumab et le protocole FOLFOX6 modifié incluant de l'acide folinique, du fluorouracile ainsi que l'oxaliplatine -mFOLFOX6) en tant que traitement en première intention d'un CRC-MSS avancé ou métastatique. Les patients présentant un CRC-MSS éligibles devaient avoir au moins une lésion mesurable par RECIST 1.1, une coagulation et un fonctionnement des organes adéquats et ne devaient pas avoir reçu de traitement systémique préalable. Les patients ont reçu, par voie

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

intraveineuse, 1 500 mg de durvalumab toutes les 4 semaines, 750 mg de monalizumab toutes les 2 semaines, mFOLFOX6 toutes les 2 semaines ainsi que 5 mg/kg de bevacizumab toutes les 2 semaines. Le traitement a été maintenu jusqu'à ce que le niveau de toxicité ne soit plus soutenable, qu'une maladie en progression ait été observée ou que le patient se soit retiré pour d'autres raisons. À l'exception de la période d'évaluation de toxicité limitant la dose, des modifications de la dose de chimiothérapie étaient autorisées dans la mesure des pratiques du standard de traitement. L'objectif principal était d'évaluer la sécurité et la tolérance du traitement en combinaison. Les critères secondaires incluaient l'activité antitumorale.

Au 29 juillet 2019, 18 patients étaient recrutés l'extension de cohorte d'exploration de dose. La combinaison de monalizumab, durvalumab, du standard de traitement et de bevacizumab n'a pas présenté de toxicité limitant la dose ainsi qu'un profil de sécurité similaire à celui du standard de traitement utilisé en première ligne de traitement du CRC-MSS avancé ou métastatique. Des 18 patients recrutés dans l'essai clinique, 17 d'entre eux étaient évaluables pour l'efficacité.

Meilleure Réponse Globale

Patients évaluables pour

l'efficacité (n=17)

Réponse complète

0 (0,0%)

Réponse partielle

7 (41,2%)

Maladie stable

8 (47,1%)

Réponse partielle non confirmée

2 (11,8%)

Maladie en progression

2 (11,8%)

Réponse complète + Réponse partielle, confirmée et non confirmée

9 (52,9%)

Principaux résultats

Patients évaluables pour

l'efficacité (n=17)

Taux de réponse globale

7 (41,2%)

Taux de contrôle de la maladie à 24 semaines

11 (64,7%)

Délai médian de réponse

15,4 semaines

Durée médiane de réponse

Pas atteinte

14 patients (77,8%) ont eu des TEAEs liés à monalizumab. Les TEAEs les plus courants étaient la fatigue (27,8%) et l'augmentation de l'aspartate aminotransférase (16,7%). Un patient a eu un AE de grade 3 (une embolie), un TEAE qui a été considéré comme associé au traitement par chimiothérapie et bevacizumab.

Des TEAEs associés à durvalumab ont été observés chez 15 patients (83,3%). Les plus courants étant la fatigue (27,8%), l'augmentation de l'amylase (22,2%) et des lipases (22,2%). Aucun SAE n'a été associé à durvalumab.

Tous les patients ont eu des TEAEs associés à la chimiothérapie et principalement de la fatigue (55,6%), de la nausée (55,6%) et des neuropathies périphériques (50,0%). 2 patients (11,1%) ont eu des SAEs de grade 3 liés à la chimiothérapie, à savoir une embolie et une neutropénie fébrile.

10 patients (55,6%) ont eu des AEs associés à bevacizumab. Les plus courants étaient l'épistaxis (16,7%) la fatigue (16,7%), l'augmentation des lipases (11,1%) et le rash (11,1%). 2 patients ont eu des SAEs de grade 3 liés à bevacizumab, à savoir une embolie et une neutropénie fébrile.

En janvier 2020, AstraZeneca a présenté des données mises à jour au 26 août 2019 au Gastrointestinal Cancer Symposium(ASCO GI). Ces données étaient identiques à celles présentées ci-dessus.

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

La Société estime qu'AstraZeneca se servira des données issues des essais cliniques disponibles à ce jour pour mettre en place les potentiels protocoles cliniques des essais cliniques à venir dans le CRC.

5.1.3.1.3.3. Essais cliniques exploratoires additionnels

AstraZeneca, des investigateurs sponsors et la Société conduisent également d'autres essais exploratoires pour évaluer monalizumab :

  • Les deux essais d'AstraZeneca dans le cancer du poumon. AstraZeneca conduit deux essais séparés de Phase II dans le cancer du poumon pour évaluer l'efficacité et la tolérance de durvalumab en monothérapie, comparé à la combinaison de durvalumab avec d'autres agents thérapeutiques innovants, y compris monalizumab. Dans le premier essai, il est prévu de recruter jusqu'à 60 patients atteints d'un cancer du poumon de stade III, non résécable. Le second essai prévoit de recruter jusqu'à 40 patients atteints d'un cancer du poumon résécable. Le critère primaire d'évaluation du premier essai est le taux de réponse objective à 16 semaines selon les critères RECIST 1.1. Les critères secondaires incluent l'incidence des événements indésirables, la durée de la réponse, le contrôle de la maladie et la survie sans progression. Le critère primaire du second essai est le taux de réponse pathologique majeure. Les critères secondaires clés comprennent la tolérance et le taux de réponse pathologique complète. Ces essais ont été lancés en janvier 2019 et sont conduits auxÉtats-Unis,Canada, France, Espagne,Hong-Kong,Italie, Pologne, Portugal, Suisse et Taïwan.
  • L'essai d'AstraZeneca dans le CRC MSS. AstraZeneca conduit un essai de Phase II évaluant l'efficacité et la tolérance du standard de traitement de chimiothérapie adjuvante mFOLFOX6 en monothérapie ou en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques innovants, y compris monalizumab. Cette étude sera conduite chez des patients ayant subi une chirurgie radicale pour un CRC MSS de stade II ou III, qui sont éligibles à mFOLFOX6 en tant que thérapie adjuvante et qui sont positif à l'ADN tumoral circulant (circulating tumor DNA- ctDNA) après chirurgie. Le critère primaire d'évaluation de l'essai est la suppression du ctDNA, lequel est défini tel que le statut ctDNA du patient passe de positif à négatif sous 6 mois. Les critères secondaires clés incluent l'incidence des événements indésirables, la survie sans maladie, la survie sans maladie à 12 mois, la survie globale et la pharmacocinétique et le potentiel immunogénique. Le démarrage de l'étude est prévu à la fin du mois d'avril 2020 et il est prévu qu'elle sera conduite aux États-Unis, en Australie, au Canada, en France, en République de Corée, en Espagne et à Taiwan.
  • L'essai de Phase II « PIONeeR », sponsorisé par l'AssistancePublique-Hôpitaux de Marseille. L'objectif de cet essai est d'analyser comment surmonter la résistance aux IPCI en monothérapie par la combinaison d'immunothérapies expérimentales de précision avec durvalumab, en troisième ou quatrième ligne de traitement chez des patients présentant un cancer du poumon avancé. L'essai PIONeeR comprend différents bras, chacun visant à tester une combinaison thérapeutique différente avec durvalumab. Dans le bras avec monalizumab, jusqu'à 30 patients recevront durvalumab en combinaison avec une dose de 750mg de monalizumab toutes les 4 semaines. Le critère primaire d'évaluation est le taux de contrôle de la maladie à 12 semaines. Les critères secondaires clés incluent le taux de réponse globale, la survie sans progression, la survie globale et la durée de la réponse. Cet essai est conduit en France.
  • Un essai de Phase I évaluant monalizumab en monothérapie chez des patients enpost-transplantation avec des tumeurs hématologiques et sponsorisé par l'Institut Paoli-Calmettes.L'objectif de cet essai est d'identifier la dose maximale tolérée, s'il y en a une, et de sélectionner une dose recommandée pour la Phase II dans cette population en particulier. Il est prévu de recruter jusqu'à 18 patients. Cet essai inclura des patients qui ont subi une allogreffe hématopoïétique de cellules souches. Quatre

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

cohortes séquentielles de patients recevront une dose unique de monalizumab en escalade de dose, 75 à 100 jours après la greffe de cellules souches. Le critère primaire d'évaluation est l'occurrence de DLT dans les 4 semaines qui suivent le traitement. Les critères secondaires d'évaluation incluent l'incidence de la maladie aigüe ou chronique du greffon contre l'hôte, les probabilités de mortalité non liée à la rechute, l'incidence cumulée de rechute, la probabilité de survie sans maladie et la probabilité de survie globale, chacune mesurée une année après l'administration de monalizumab. Cet essai a été lancé en décembre 2016 et est conduit en France.

  • Un essai de Phase II évaluant monalizumab chez les patients atteints d'un CETC R/M et sponsorisé par l'EORTC. L'objectif de cet essai est d'évaluer le traitement basé sur des biomarqueurs de patients atteints de CETC R/M. L'essai groupe les patients dans des cohortes en fonction de biomarqueurs, chacun recevant un médicament différent de l'étude. Monalizumab sera évalué dans une cohorte de Phase II sans bras contrôle, composée d'environ 40 patients qui n'ont pas été traités, ou qui sont résistants auxanti-PD-(L)1.Les critères primaires d'évaluation sont la survie sans progression à 16 semaines et le taux de réponse objective à 6 mois. Les critères secondaires incluent la survie sans progression, la durée de réponse, la survie globale et la toxicité, chacun mesuré 54 mois après l'inclusion du premier patient, ainsi que le taux de réponse objective mesuré 48 mois après l'inclusion du premier patient. Cet essai a été lancé en mars 2017 et est conduit en Belgique, France, Italie etRoyaume-Uni.Des résultats préliminaires ont été présentés lors du congrès annuel de l'ESMO de 2019, montrant une activité limitée de monalizumab en monothérapie chez les 26 patients évaluables présentant un CETC R/M. Avec un taux de réponse global de 0%, 23% de maladie stable et une survie globale médiane de 6,7 mois, le critère principal d'efficacité n'a pas été atteint. L'extension de cohorte, évaluant monalizumab en combinaison, est en cours.
  • Un essai de Phase II évaluant monalizumab en combinaison avec trastuzumab chez des patients présentant un cancer du seinHER2-positif métastatique ou incurable par traitement local (MIMOSA) sponsorisé par l'Institut du Cancer des Pays-Bas.L'objectif de cet essai exploratoire est d'évaluer l'efficacité de la combinaison dans deux cohortes de patients selon s'ils présentent un taux élevé (supérieur ou égal à 5%) ou faible (inférieur à 5%) de lymphocytes T stromaux infiltrants les tumeurs. Le critère primaire d'évaluation est le taux réponse selon les critères RECIST 1.1. Les critères secondaires incluent le bénéfice clinique (patients présentant une réponse complète, une réponse partielle ou une maladie stable pendant plus de 24 semaines selon les critères RECIST 1.1), la PFS, l'OS et la toxicité (la combinaison n'ayant jamais été testée en clinique, la DLT sera surveillée).

5.1.3.2. Lumoxiti, un produit commercialfirst-in-classpour le traitement de la leucémie à tricholeucocytes acquis auprès d'AstraZeneca

Lumoxiti (moxetumomab pasudotox-tdfk) est une immunotoxine commercialisée ciblant CD22. Ce traitement « first-in-class » a été approuvé par la FDA aux États-Unis en septembre 2018 dans le cadre d'une revue prioritaire, chez les adultes présentant une leucémie à tricholeucocytes (« LT ») en rechute ou réfractaire ayant reçu au moins deux lignes de traitements systémiques, dont des analogues de nucléosides puriques (PNA). Lumoxiti a reçu le statut de médicament orphelin aux États-Unis pour le traitement de la LT.

La LT est une leucémie rare, chronique, progressant lentement, dans laquelle la moelle osseuse produit en trop grande quantité des lymphocytes B anormaux. Si elle n'est pas traitée, la LT peut conduire à des situations graves, dont des infections, des saignements, de l'anémie et potentiellement le décès. La LT représente 3% de toutes les leucémies de l'adulte et environ 1 000 personnes sont diagnostiquées chaque année aux États-Unis. Alors que de nombreux patients répondent initialement aux traitements, environ 30 à 40% d'entre eux finiront par rechuter au bout de 5 à 10 ans après leur premier traitement.

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

Les PNA, comme la cladribine et la pentostatine, sont les traitements de première ligne établis pour les patients atteints d'une LT. Jusqu'à 90 % des patients traités avec des PNA obtiennent une rémission complète. Cependant, les PNA sont associés à des effets secondaires liés à la myélosuppression, un état dans lequel l'activité de la moelle osseuse est réduite, entraînant ainsi une diminution du nombre de globules rouges et une immunosuppression. La plupart des patients qui rechutent plus de deux ans après leur traitement initial reçoivent une deuxième cure de PNA avec un taux de réponse global similaire au traitement initial mais avec une durée plus courte. Les patients rechutant plus tôt reçoivent souvent des PNA associés à rituximab. Lorsqu'un patient rechute une deuxième fois, atteignant alors la troisième ligne, les PNA sont moins efficaces, avec un taux de réponse significativement plus faible et une durée de réponse plus courte. La troisième ligne et les suivantes représentent un défi médical important, sans standard de soin établi et avec très peu d'options thérapeutiques disponibles. Les directives pour le traitement de la LT du « National Comprehensive Cancer Network » (NCCN), mises à jour en janvier 2019, recommandent de considérer un traitement par Lumoxiti pour les patients de troisième ligne ou plus, ou de les faire participer

  • des essais cliniques avec vemurafenib, associé ou pas à rituximab, ou ibrutinib. Vemurafenib et ibrutinib ont montré une activité limitée. À ce jour, seul Lumoxiti est approuvé pour ces patients de troisième ligne ou plus.

L'autorisation de Lumoxiti a été basée sur l'essai '1053', un essai clinique de Phase III, ouvert, sans bras contrôle et multicentrique, évaluant l'efficacité, la tolérance, l'immunogénicité et la pharmacodynamique de moxetumomab pasudotox, en monothérapie, chez des patients présentant une LT en rechute ou réfractaire ayant reçu précédemment au moins deux lignes de traitements, dont des analogues de nucléosides puriques. L'essai a recruté 80 patients sur 34 sites et dans 14 pays. Le critère primaire d'efficacité était un taux de réponse complète (CR) durable, définie par une rémission hématologique complète (normalisation de l'hémogramme du patient) d'une durée supérieure à 180 jours. Les critères secondaires incluaient le taux de réponse globale, la survie sans rechute, la survie sans progression, le délai de réponse, la tolérance, la pharmacocinétique et le potentiel immunogénique. Dans cet essai, 75% des patients ayant reçu Lumoxiti ont eu une réponse globale, 30% ont eu une réponse complète durable et 34% ont atteint une réponse complète sans maladie résiduelle. Le tableau suivant résume les résultats d'efficacité de cet essai clinique, à la première lecture :

Mesure d'efficacité

Résultats %, (95% CI)

Taux de réponse complète durablea, b

30% (20, 41)

Taux de réponse globalec

75% (64, 84)

Taux de réponse complèted

41% (30, 53)

Taux de réponse partiellee

34% (24, 45)

Taux de réponse hématologiqueb

80%

aLa réponse complète durable correspond aux patients ayant obtenu une réponse complète avec rémission hématologique pendant une durée supérieure à 180 jours.

  1. La rémission hématologique se définit comme une hémoglobine > 11g/dL, des neutrophiles > 1500/mm3, des plaquettes > 100,000/mm3 sans transfusion ni facteur de croissance pendant au moins 4 semaines.
  2. Le taux de réponse globale est défini comme la meilleure réponse globale de réponse complète ou partielle.
  3. La réponse complète est définie comme l'élimination de la moelle osseuse des tricholeucocytes par des tâches d'hématoxyline et d'éosine de routine, la résolution radiologique de la lymphadénopathies et/ou de l'organomégalie préexistantes et la rémission hématologique.
  4. La réponse partielle est définie comme suit : ≥ diminution de 50 % ou normalisation (< 500/mm3) du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique, réduction de la lymphadénopathie et/ou de l'organomégalie préexistantes et rémission hématologique.

Dans cet essai, Lumoxiti a présenté un profil de tolérance acceptable, avec de faibles taux d'effets secondaires liés au traitement entraînant l'abandon du traitement. Un syndrome de fuite capillaire de

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

grade 3 et 4 et un syndrome hémolytique urémique ont été observés chez 5 % et 2,5 % des patients, respectivement. Il a été noté que ces effets secondaires étaient gérables et réversibles grâce à une surveillance étroite et a des soins de soutien optimaux. L'analyse finale pour les 80 patients de cet essai a été présentée au congrès de l'American Society of Hematology (ASH) en 2019, montrant que 29 patients (36 %) présentant une leucémie à tricholeucocytes en rechute ou réfractaire ont eu une réponse complète durable avec Lumoxiti, comparativement à l'analyse primaire dans laquelle 24 patients (30 %) ont eu une réponse complète durable. Le tableau suivant résume les résultats d'efficacité de cet essai clinique :

Mesure d'efficacité

Résultats %, (95% CI)

Taux de réponse complète durable à 180 joursa,b

36,3% (25,8, 47,8)

Taux de réponse complète durable à 360 joursb,c

32,5% (22,4, 43,9)

Taux de réponse complèted

41,3% (30,4, 52,8)

Taux de réponse complete avec statut MRD négatifd,e

33,8% (23,6, 45,2)

Taux de réponse partiellef

33,8%

Taux de réponse hématologiqued

80,0%

Durée médiane de réponse complète

62,8 mois (0,0+ à 62,8)

Médiane de survie sans progression

41,5 mois (écart 0,0+ à 71,7)

aLa réponse complète durable correspond aux patients ayant obtenu une réponse complète avec rémission hématologique pendant une durée supérieure à 180 jours.

  1. La rémission hématologique se définit comme une hémoglobine > 11g/dL, des neutrophiles > 1500/mm3, des plaquettes > 100,000/mm3 sans transfusion ni facteur de croissance pendant au moins 4 semaines.
  2. La réponse complète durable correspond ici aux patients ayant obtenu une réponse complète avec rémission hématologique pendant une durée supérieure à 360 jours.
  3. La réponse complète est définie comme l'élimination de la moelle osseuse des tricholeucocytes par des tâches d'hématoxyline et d'éosine de routine, la résolution radiologique de la lymphadénopathies et/ou de l'organomégalie préexistantes et la rémission hématologique.
  4. La maladie résiduelle ou MRD (Minimal Residual Disease) est un terme utilisé pour décrire le petit nombre de cellules cancéreuses restant dans le corps un traitement anticancéreux. Un statut MRD positif signifie que la maladie est toujours présente après traitement. Un statut MRD négatif signifie que la maladie n'est plus présente après traitement.
    Le statut MRD a été évalué indépendamment dans des échantillons de biopsies de moelle osseuse par immunohistochimie.
  5. La réponse partielle est définie comme suit : ≥ diminution de 50 % ou normalisation (< 500/mm3) du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique, réduction de la lymphadénopathie et/ou de l'organomégalie préexistantes et rémission hématologique.

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

Figure 9 Durée de réponse complète mesurée par revue indépendante (Blinded Independent

Central Review)

L'analyse finale confirme la tolérance acceptable du Lumoxiti, avec de faibles taux d'effets secondaires liés au traitement entrainant une interruption de celui-ci. L'analyse finale n'a pas identifié de nouveaux effets secondaires graves ou de changement en ce qui concerne le syndrome hémolytique urémique (SHU) ou le syndrome de fuite capillaire (SFC). De manière cohérente avec l'analyse primaire, les effets indésirables les plus fréquents étaient l'œdème périphérique (39%), les nausées (35%), la fatigue (34%), les maux de tête (33%) et la pyrexie (31%). Un syndrome de fuite capillaire et un syndrome hémolytique urémique de grade 3 et 4 ont été observés chez respectivement 2,5% et 7,5% des patients. Ces effets secondaires ont été signalés comme étant gérables et réversibles grâce à une surveillance étroite et aux soins appropriés.

En 2018, la Société a acquis auprès d'AstraZeneca les droits commerciaux de Lumoxiti aux États-Unis et dans l'Union européenne. Dans le cadre de son accord avec AstraZeneca, la Société a mis en place une transition collaborative et progressive pour le programme Lumoxiti. Depuis la fin du quatrième trimestre 2019, la Société est devenue l'entité commerciale principale de Lumoxiti. La totalité des activités commerciales, affaires médicales, dont les medical science liaisonset les commerciaux a été transférée d'AstraZeneca à Innate Pharma. La Société prévoit de tirer parti de l'infrastructure commerciale que la Société développe pour Lumoxiti afin de commercialiser ses autres candidats-médicaments ciblant des cancers rares, notamment lacutamab dans le syndrome de Sézary, le MF et le LTP, sous réserve d'approbation.

En janvier 2020, le dossier de demande d'enregistrement réglementaire, déposé en collaboration avec AstraZeneca, pour la mise sur le marché de Lumoxiti dans l'Union européenne pour le traitement de patients présentant une LT en rechute ou réfractaire, a été accepté par l'Agence Européenne du Médicament.

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

5.1.3.3.Lacutamab (IPH4102), un anticorps anti-KIR3DL2 ciblant les lymphomes T cutanés

5.1.3.3.1. Présentation et mécanisme d'action

La Société développe lacutamab, un candidat-médicament propriétaire, pour le traitement de certains sous-types de lymphomes T, dont les LTC et les LTP. Lacutamab est conçu pour se lier au récepteur KIR3DL2 et détruire les cellules cancéreuses par le mécanisme d'ADCC, tel qu'illustré ci-dessous.

+

KIR3DL2 est un récepteur de la famille KIR. Dans les essais précliniques, la Société a observé que KIR3LD2 n'était pas exprimé sur des tissus sains, à l'exception d'un sous-ensemble de cellules NK et T. KIR3DL2 est en revanche exprimé par les lymphomes T : 65% des patients présentant un LTC expriment KIR3DL2 et KIR3DL2 est également exprimé par environ 50% des patients présentant un MF, le sous-type de LTC le plus courant. Cette fréquence passe à 85% pour les sous-types de LTC les plus agressifs, notamment le syndrome de Sézary. KIR3DL2 est également exprimé par environ 50 % des patients atteints de LTP.

En janvier 2019, la FDA a accordé le statut « Fast Track » à lacutamab pour le traitement de patients adultes présentant un syndrome de Sézary (SS) en rechute ou réfractaire ayant reçu préalablement au moins deux lignes de traitements systémiques. Avant la désignation Fast Track, lacutamab avait déjà reçu le statut de médicament orphelin dans l'Union Européenne et aux États-Unis pour le traitement des LTC. En mai 2019, la Société a lancé un essai de Phase II pour l'évaluation de lacutamab dans différents sous-types de lymphomes T.

5.1.3.3.2. Lymphomes T cutanés

Les lymphomes T cutanés sont un groupe hétérogène de lymphomes non-Hodgkiniens caractérisés par l'accumulation anormale de lymphocytes T malins, principalement dans la peau. Les LTC constituent environ 4% des lymphomes non-Hodgkiniens et sont diagnostiqués à un âge médian de 55-65 ans. Le nombre de nouveaux cas diagnostiqués aux États-Unis et en Europe (combinés) est estimé à environ 6 000 par an. Le mycosis fongoïde (MF) est le sous-type de LTC le plus commun et représente environ la moitié de tous les LTC. Le SS, caractérisé par la présence de cellules lymphomateuses dans le sang, est un sous-type de LTC à pronostic particulièrement défavorable. Le tableau suivant présente la fréquence en pourcentage et le pronostic des formes les plus communes de LTC.

INNATE PHARMA |DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | 75

Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

Sous-type de LTC

Fréquence (%)

Survie à 5 ans spécifique à

la maladie

Mycosis fongoïde

39

88

Lymphome cutané primaire T CD30+

20

95-99

Lymphome cutané primaire CD4+ à petites/moyennes

6

100

cellules T

Variantes de mycosis fongoïde

5

75

Syndrome de Sézary

2

36

Les patients atteints d'un LTC de stade clinique avancé ont un pronostic défavorable avec peu d'options thérapeutiques et aucun standard de soin. Le traitement comprend généralement des traitements cutanés, comme les corticostéroïdes topiques et, pour les patients atteints d'une maladie plus avancée ou pour lesquels les traitements cutanés ont échoué, des traitements systémiques, tels que les stéroïdes et l'interféron.

Deux nouveaux traitements ont récemment été approuvés pour le traitement des LTC :

  • Brentuximab vedotine (commercialisé sous le nom d'Adcetris) a été approuvé par la FDA pour le traitement des patients atteints d'un lymphome cutané anaplasique primaire à grandes cellules T ou d'un MF exprimant le CD30, ayant déjà reçu un traitement systémique. En Europe, brentuximab vedotine est indiqué pour le traitement des adultes présentant un LTC CD30+ en rechute nécessitant un traitement systémique. Le taux de réponse à brentuximab vedotine a été de 67%, contre 20% dans le groupe de contrôle (choix du médecin entre le méthotrexate et le bexarotène) et la survie médiane sans progression s'est élevée à 16,7 mois, contre 3,5 mois pour le groupe de contrôle. Brentuximab vedotine a été associé à un risque de neuropathie périphérique de 45%, ayant entraîné l'arrêt du traitement chez 12 % des patients et l'inclusion d'un avertissement sur la notice (« labelling »). Brentuximab vedotine n'est pas approuvé dans le syndrome de Sézary.
  • Mogamulizumab (commercialisé sous le nom de Poteligeo) a été approuvé par la FDA et l'EMA pour le traitement d'adultes présentant un MF ou un syndrome de Sézary, en rechute ou réfractaire et ayant reçu au moins une ligne de traitement systémique. Le taux de réponse à mogamulizumab a été de 28%, contre 5% dans le groupe de contrôle (vorinostat) et la survie médiane sans progression s'est élevée à 7,6 mois, contre 3,1 mois pour le groupe de contrôle. Les effets secondaires les plus fréquents ont été des éruptions cutanées, des réactions liées à la perfusion, de la fatigue, de la diarrhée, des infections des voies respiratoires supérieures et des douleurs musculosquelettiques.

Bien que ces nouveaux traitements représentent des progrès dans le traitement des LTC, ils restent toutefois associés à des limitations en matière de tolérance et d'efficacité, observées dans leurs essais cliniques respectifs. De plus, même avec ces options, la plupart des patients traités finissent par rechuter et leur survie globale reste faible.

5.1.3.3.3. Lymphomes T périphériques

Les LTP sont un groupe de divers lymphomes non-hodgkiniens qui ont généralement un comportement clinique agressif et se développent à partir des cellules T et NK matures. Le LTP apparaît dans les tissus lymphoïdes à l'extérieur de la moelle osseuse, tels que les ganglions lymphatiques, la rate, le tractus gastrointestinal et la peau. Les différents types de LTP, leur fréquence en pourcentage de tous les cas de lymphomes T et leur pronostic sont indiqués dans le tableau suivant.

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

Type de LTP

Fréquence (%)

Survie globale à 5 ans

(Europe et États-Unis)

Lymphome T périphérique non spécifié

34

32

autrement (NOS)

Lymphome T angiommunoblastique

16-28

32

Lymphome anaplasique à grandes cellules ALK

6-16

70

positif

Lymphome anaplasique à grandes cellules ALK

8-9

49

négatif

Quel que soit le schéma thérapeutique utilisé (chimiothérapie monothérapie ou chimiothérapie d'association, y compris avec GemOx), les patients atteints d'un LTP en rechute ou réfractaire présentent généralement un mauvais pronostic, avec une médiane de survie sans progression de 3,1 mois et une survie globale de 5,5 mois.

La chimiothérapie par association d'agents multiples est la première ligne de traitement recommandée pour la majorité des patients présentant un LTP. Brentuximab vedotine a été approuvé par la FDA, en combinaison avec une chimiothérapie de première ligne pour les patients atteints d'un LTP exprimant CD30. La greffe ultérieure de cellules souches est une option thérapeutique potentielle mais limitée à une minorité de patients éligibles. Malgré ces traitements, la grande majorité de ces patients ont besoin d'une deuxième ligne de traitement. Belinostat (commercialisé sous le nom de Beleodaq), pralatrexate (commercialisé sous le nom de Folotyn) et romidepsin (commercialisé sous le nom d'Istodax) ont été approuvés par la FDA dans ce contexte, mais leur efficacité est généralement limitée. Dans leurs essais cliniques non randomisés respectifs, le taux de réponse à belinostat, à pralatrexate et à romidepsine était inférieur à 30% pour chacun d'eux, et la durée médiane de réponse était d'environ 10 mois pour belinostat et pralatrexate. Aucun de ces traitements n'a été approuvé par l'EMA.

Malgré ces approbations, l'option de traitement recommandée actuellement reste la participation à un essai clinique pour les patients présentant un LTP en rechute après la première ligne. Si aucun essai clinique n'est disponible, une combinaison chimiothérapeutique de gemcitabine et d'oxaliplatine, ou GemOx, figure sur la liste des combinaisons thérapeutiques privilégiées. Plusieurs études ont été publiées sur le rôle de GemOx chez les patients atteints d'un lymphome en rechute. Il s'agit d'un des traitements les plus utilisés pour cette population de patients aux États-Unis, en Europe et en Asie.

5.1.3.3.4. Développement clinique de lacutamab

Dans le tableau ci-après figurent les essais cliniques en cours de lacutamab.

Essai

Statut

Sponsor

Nombre de patients

Indications

dans l'essai

Phase II

En cours

Innate

Jusqu'à 250

Syndrome de Sézary, MF

(TELLOMAK)

Pharma

et LTP

Phase I

Recrutement terminé,

Innate

44

LTC (dont 35 patients

premières données

Pharma

présentant un Syndrome

présentées, suivi en

de Sézary)

cours

INNATE PHARMA |DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | 77

Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

5.1.3.3.4.1. Essai clinique de Phase II (TELLOMAK)

En mai 2019, la Société a lancé un essai clinique de Phase II ouvert, international et multi-cohortes - TELLOMAK. Cet essai clinique est mené dans plus de 10 sites aux États-Unis, en vertu d'une IND approuvée par la FDA en janvier 2019, sur 11 sites en France, conformément à l'agrément de l'ANSM de février 2019, et en Allemagne, en Italie et au Royaume-Uni. Dans cet essai, lacutamab est évalué seul et en combinaison avec GemOx chez des patients présentant un lymphome T avancé. La Société prévoit de recruter jusqu'à 250 patients. Lacutamab est évalué en monothérapie chez environ 60 patients atteints du syndrome de Sézary et ayant reçu au moins deux traitements antérieurs, dont mogamulizumab, en monothérapie chez environ 90 patients présentant un MF et ayant reçu au moins deux traitements systémiques antérieurs, et en combinaison avec une chimiothérapie standard (GemOx) chez environ 100 patients atteints d'un LTP et ayant reçu au moins un traitement préalable. Les bras MF et LTP seront composés de deux cohortes chacun, testant lacutamab chez des patients exprimant ou non KIR3DL2. Ces cohortes suivront un plan en deux étapes de Simon (« Simon stage 2 ») dont la première prendra fin si le traitement est considéré comme insuffisamment actif. Le graphique suivant illustre le protocole de l'essai :

Le critère d'évaluation principal de l'essai est le taux de réponse objectif, mesuré à l'aide, respectivement, des critères d'Olsen de 2011 pour le LTC ou des critères de Lugano pour le LTP. Les principales mesures secondaires comprennent l'incidence d'effets secondaires liés au traitement, l'impact de la maladie de la peau sur la qualité de vie, tel que mesuré par le questionnaire Skindex29, le prurit, tel que mesuré par l'échelle « Visual Analog Scale », la survie sans progression et la survie globale. Les résultats de la cohorte dédiée au syndrome de Sézary pourraient appuyer une future soumission de BLA à la FDA.

En novembre 2019, Impletio Wirkstoffabfüllung GmbH (anciennement Rentschler Fill Solutions GmbH), CMO en charge des opérations de remplissage aseptique de lacutamab, a pris la décision unilatérale de retirer les certificats de conformité aux Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) des lots produits sur son site, dont le lot de lacutamab utilisé dans l'essai clinique TELLOMAK. Impletio Wirkstoffabfüllung GmbH a pris cette décision de retrait des certificats de conformité malgré deux inspections de l'agence de santé autrichienne ayant déclaré la conformité du site au Bonnes Pratiques de Fabrication, avant et après que nous ayons commencé à travailler avec ce CMO. Impletio Wirkstoffabfüllung GmbH a également déposé son bilan.

Depuis novembre 2019, la Société est en discussions avec les agences réglementaires américaine et de certains pays européens au sujet de défaillances vis-à-vis des BPF sur le site de répartition aseptique (« fill and finish») du sous-traitant choisi par la Société pour la production des lots cliniques de lacutamab utilisés dans TELLOMAK. À la date du présent document d'enregistrement universel :

78|DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | INNATE PHARMA

Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

  • France etRoyaume-Uni : Suite aux autorisations des agences française et britannique, la Société a réactivé TELLOMAK dans le syndrome de Sézary et dans le MF dans ces pays. Étant donnée l'existence de standards de traitement pour les patients atteints de LTP, la Société a décidé de ne pas recruter de nouveaux patients dans l'essai tant qu'un nouveau lot conforme aux BPF n'est pas disponible. Les patients présentant un LTP déjà recrutés dans l'essai peuvent toutefois continuer leur traitement.
  • États-Unis,Espagne, Allemagne et Italie : Sur la base des réponses des autorités réglementaires de ces pays, TELLOMAK fait toujours l'objet d'une suspension partielle aux États-Unis, ainsi qu'en Espagne et en Allemagne. Les patients déjà recrutés dans l'essai peuvent continuer le traitement. En revanche, l'inclusion de nouveaux patients reste suspendue à la disponibilité d'un nouveau lot conforme aux BPF. L'essai a été suspendu en Italie.

Aucun problème de sécurité n'a été détecté avec le médicament utilisé dans l'essai, à l'instar de l'analyse menée par le comité indépendant de surveillance des données (IDMC - Independent Data Monitoring Committee) qui a conclu qu'il n'y avait pas de problèmes de sécurité nouveaux, ni inattendus, liés à lacutamab et que le produit semblait bien toléré par les patients actuellement traités dans l'essai. La Société travaille actuellement au transfert de la fabrication du produit stérile lacutamab chez un autre CMO. À ce stade, elle estime qu'un nouveau lot de produit clinique certifié BPF pourrait être disponible durant le second semestre 2020. La Société continue de travailler avec l'agence américaine du médicament (FDA), ainsi qu'avec les autres autorités réglementaires européennes, pour réactiver pleinement l'essai. En outre, la Société évalue d'autres options dans les LTP. Une mise à jour sera communiquée en temps voulus. La Société prévoit d'obtenir des premières données d'efficacité des cohortes syndrome de Sézary et MF à partir de 2021.

5.1.3.3.4.2. Essai clinique de Phase I

En novembre 2015, la Société a démarré un essai clinique de Phase I comprenant une partie escalade de dose et une partie extension de cohorte évaluant lacutamab dans le traitement du LTC avancé. L'essai a recruté 44 patients, dont 35 présentant un syndrome de Sézary. L'objectif principal de l'essai était d'évaluer la tolérance de lacutamab et d'identifier les toxicités limitant la dose et la dose maximale tolérée. Les données de cet essai ont été présentées au congrès annuel 2018 de l'ASH. Les données du sous-groupe des 35 patients atteints d'un SS ont révélé un taux de réponse de 42,9%, une durée médiane de réponse de 13,8 mois et une médiane de survie sans progression de 11,7 mois, et environ 90% des patients ont connu une amélioration de leur qualité de vie. Le taux de réponse global était plus élevé (53,6%) chez les 28 patients dont l'examen anatomopathologique ne met pas en évidence de transformation histologique à grandes cellules (large cell transformation, LCT). L'activité clinique est associée à une amélioration substantielle de la qualité de vie telle que mesurée par les scores « SkinDex29 » et « Pruritus Visual Analog Scale » (VAS). Lacutamab a montré un profil de tolérance favorable. Les effets secondaires les plus courants ont été des œdèmes périphériques (29%), de l'asthénie (26%) et de la fatigue (23%). Tous ces effets secondaires étaient de grade 1 à 2. Des effets secondaires potentiellement liés au traitement de grade 3 et plus ont été observés chez 4 patients (11%). Trois patients (9%) seulement ont dû arrêter le traitement suite à un effet secondaire. Un patient a arrêté le traitement des suites d'une neuropathie périphérique. Un patient a arrêté le traitement à cause d'un malaise général. Un patient a arrêté le traitement suite à plusieurs effets secondaires dont une atteinte rénale, une défaillance respiratoire, une dysphagie et un sepsis.

Les données précliniques récentes présentées en juin 2019 étayent le rationnel d'évaluation de lacutamab dans d'autres sous-types des lymphomes des cellules T plus répandus. Les résultats montrent que KIR3DL2 est exprimé dans de multiples sous-types de LTP. De plus, l'incubation de lignées de lymphomes des cellules

INNATE PHARMA |DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | 79

Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

T avec le régime de chimiothérapie GemOx (Gemcitabine et Oxaliplatine) peut augmenter l'expression de KIR3DL2. En outre, in vitro, la combinaison de lacutamab et de GemOx améliore l'activité antitumorale des cellules NK dirigée vers les lignées de cellules de lymphomes T KIR3DL2-positives.

La Société estime qu'un autre jeu de données soutient l'expansion du développement de lacutamab dans le lymphome/leucémie à cellules T de l'adulte (ATLL), une maladie surtout répandue en Asie, particulièrement au Japon. Les données montrent que l'expression de KIR3DL2 est principalement associée à la forme aigue de l'ATLL, le sous-type le plus fréquent et associé au plus mauvais pronostic.

5.1.3.4. Avdoralimab (IPH5401), un anticorps anti-C5aR ciblant des cellules immunosuppressives dans le microenvironnement tumoral

5.1.3.4.1. Présentation et mécanisme d'action

Avdoralimab (IPH5401) est l'anticorps le plus avancé de la Société ciblant le microenvironnement tumoral. Il est conçu pour se lier et bloquer le récepteur C5a, ou C5aR, un récepteur exprimé sur les MDSC et les neutrophiles. Ces cellules du système immunitaire inné favorisent la prolifération tumorale en secrétant des facteurs pro-inflammatoires et pro-angiogéniques qui favorisent l'inflation des vaisseaux sanguins, inhibent fortement les cellules NK et T et freinent l'activité des inhibiteurs de points de contrôle PD-1. C5a, un élément de la cascade du complément, est souvent surexprimé dans les tumeurs, où il attire et active les MDSC et les neutrophiles dans le microenvironnement tumoral, favorisant ainsi un environnement immunosuppresseur au niveau du lit tumoral. Le tableau ci-après montre que le pourcentage de patients présentant un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) résistant à l'immunothérapie exprimant plus de 4 fois plus C5 et C5aR1 comparé aux patients présentant un CPNPC qui n'a pas été traité par immunothérapie au préalable.

Pourcentage de patients présentant un

Résistants à l'immunothérapie

Résitants secondaires à

CPNPC avec une expression plus de 4

(n'ont jamais répondu)

l'immunothérapie (ont

fois supérieure comparée aux patients

répondu puis progressé)

jamais traités par immunothérapie

Expression de C5

6/24 (25%)

9/22 (40,9%)

Expression de C5aR

4/24 (16,7%)

7/22 (31,8%)

La figure ci-après décrit le mécanisme d'action d'avdoralimab. Avdoralimab est conçu pour se lier à C5aR, bloquant ainsi sa capacité à se lier à C5a. Ce blocage permet aux cellules T CD8+ ou CD4, ainsi qu'aux cellules NK, de cibler et détruire la tumeur. Autrement, ces cellules seraient supprimées par les MDSC et les neutrophiles.

80|DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | INNATE PHARMA

Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

Les études précliniques de la Société soutiennent le développement d'avdoralimab en combinaison avec l'inhibiteur de point de contrôle PD-1 ou d'autres immunothérapies contre le cancer.

5.1.3.4.2. Développement clinique d'avdoralimab

Essai

Statut

Sponsor

Nombre de patients

Indication(s)

Essai clinique de phase I/II

En cours

Innate Pharma

Jusqu'à 140

Tumeurs solides, CPNPC, CHC

(STELLAR-001)

En janvier 2018, la Société a annoncé le démarrage d'une collaboration clinique non-exclusive avec AstraZeneca relative à avdoralimab. Dans le cadre de cette collaboration, la Société conduit un essai de Phase I/II (STELLAR-001) ouvert, multicentrique, comprenant une escalade de dose et une extension de cohorte, évaluant la tolérance et l'efficacité d'avdoralimab en combinaison avec durvalumab, un inhibiteur de point de contrôle anti-PD-L1, chez des patients présentant différentes tumeurs solides dont le CPNPC en résistance secondaire à l'immunothérapie et le carcinome hépatocellulaire (CHC) n'ayant jamais été traité par immunothérapie. Cet essai est conduit aux États-Unis suite à l'acceptation d'un IND par la FDA en mai 2018, ainsi qu'en France suite à l'approbation de l'ANSM. Le premier patient de l'essai a été recruté en septembre 2018. Au troisième trimestre 2019, la Société a décidé d'ajouter une cohorte additionnelle évaluant la même combinaison chez des patients présentant un CHC ayant déjà été traités par immunothérapie. Il est prévu de recruter jusqu'à 140 patients dans cet essai.

Cet essai comprend une partie escalade de dose et trois extensions de cohortes. Concernant l'escalade de dose, les patients reçoivent avdoralimab en association avec 1 500 mg de durvalumab toutes les 4 semaines. La première extension de cohorte évaluera l'association d'avdoralimab et de durvalumab chez les patients présentant un CPNPC ayant déjà été traité par immunothérapie. La deuxième extension de cohorte évaluera la combinaison d'avdoralimab et de durvalumab chez les patients atteints d'un CHC n'ayant jamais été traité par immunothérapie. La troisième extension de cohorte évaluera la combinaison d'avdoralimab et de durvalumab chez les patients atteints d'un CHC ayant déjà été traité par immunothérapie. Les critères principaux d'évaluation de cet essai sont l'évaluation des DLT, jusqu'à six semaines après le traitement, et des effets secondaires, jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'essai. Les critères secondaires d'évaluation comprennent le taux de réponse objective selon RECIST 1.1, la durée de la réponse et la survie sans progression. Le graphique ci-dessous illustre le protocole de l'essai :

INNATE PHARMA |DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | 81

Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

Partie 1 : Escalade de dose

IPH5401 - différentes doses et schémas d'administration Durvalumab -dose et schéma d'administration fixe

Différentes tumeurs solides

Objectifs de l'étude : Dose de Phase II, Tolérance, Taux de réponse objective, Survie sans progression

(ESMO

de Données

2019)

tolérance

Partie 2 : Extension

Poumon - IO prétraité Résistance secondaire

Foie - IO naïf

Foie - IO prétraité

Au congrès annuel de l'ESMO de 2019, la Société a présenté des données préliminaires de sécurité issues de STELLAR-001, évaluant 14 patients sur 4 niveaux de dose. 6 patients présentaient un CPNPC, 5 patients présentaient un CHC, 2 patients présentaient un carcinome urothélial et un patient présentait carcinome à cellules rénales.

La combinaison d'avdoralimab et durvalumab a été bien tolérée. En matière de sécurité, aucune toxicité limitant la dose ou toxicité liée au niveau de dose n'ont été observées. Les analyses pharmacodynamiques confirment une saturation complète des récepteurs à tous niveaux de dose et ont permis la sélection de la dose retenue pour les extensions de cohorte.

Des signaux primaires d'efficacité ont été observés chez des patients présentant un CPNPC et un CHC, dont une réponse partielle confirmée chez un patient présentant un CHC ayant progressé après traitement par nivolumab et une stabilisation prolongée (40 semaines) chez un patient présentant un CPNPC ayant progressé après traitement par nivolumab.

CPNPC

CHC

Carcinome urothélial

Carcinome à

Total

cellules rénales

Réponse partielle

0

1

0

0

1

Maladie stable

3

1

0

1

5

Maladie en progression

2

3

1

0

6

Non évaluable††

1

0

1

0

2

Au 26 août 2019, un patient est décédé des suites de la progression de sa maladie. Cependant, aucun décès lié au traitement n'a été observé dans l'essai. 11 patients ont arrêté leur traitement à cause de la progression de leur maladie. Un patient a arrêté son traitement à cause d'un TEAE (pneumonie). En outre, 84 AE ont été observés chez les 14 patients traités, dont 11 AEs de grade 3 ou 4 ainsi que 20 AEs non sévères de grade 1 ou 2. Un SAE, une bronchopneumopathie chronique obstructive, qui n'a pas été considéré comme lié à avdoralimab ou durvalumab, a été observé chez un patient. 5 AEs de grade 1 ou 2 ont été considérés comme liés au traitement par avdoralimab, incluant de la fatigue, une baisse du nombre de globules blancs, de la migraine et de la xérostomie. Aucun TEAE considéré comme lié à avdoralimab ou la dose n'a été observé.

La Société a démarré les extensions de cohorte évaluant la combinaison d'avdoralimab avec durvalumab chez des patients présentant un CPNPC en résistance secondaire à l'immunothérapie et le CHC n'ayant jamais été traité par immunothérapie. Sur la base des données préliminaires présentées à l'ESMO, la Société a démarré, au premier trimestre 2020, une troisième extension de cohorte chez des patients

  • Pas d'évaluation après l'évaluation de départ

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

présentant un CHC ayant déjà été traités par immunothérapie. En vertu de l'accord signé avec AstraZeneca, les coûts sont également répartis entre les deux partenaires.

5.1.3.4.3. Avdoralimab pour le traitement de maladies inflammatoires

Le système du complément se compose d'un réseau de plus de 50 protéines plasmatiques et membranaires différentes. Il fait partie du système immunitaire inné et joue un rôle clé dans la défense de l'hôte contre les pathogènes ainsi que dans l'homéostasie tissulaire. L'anaphylatoxine C5a se forme lors du clivage de C5 pendant le processus d'activation du complément. C5a est le chimio-attractant le plus puissant et induit le recrutement et l'activation de différentes cellules immunitaires dans les tissus enflammés, dont les neutrophiles, les éosinophiles, les monocytes, les basophiles et les mastocytes. De plus, la libération de C5a augmente la perméabilité des vaisseaux sanguins, la libération de chimiokines par les neutrophiles et l'expression des molécules d'adhésion sur les cellules endothéliales. Tous ces processus facilitent le recrutement de cellules immunitaires dans les tissus enflammés et l'inflammation locale. L'activation inadéquate de la cascade du complément et la production de C5a sont associées à des conditions inflammatoires, y compris plusieurs types de vasculite, de lupus érythémateux disséminé, de polyarthrite rhumatoïde, de pathologie résultant de l'ischémie/reperfusion, d'hidradénite suppurée, de psoriasis, d'acné et d'urticaire.

5.1.3.5. IPH5201, un anticorps anti-CD39 ciblant la voie adénosine immunosuppressive

La Société développe un anticorps monoclonal bloquant le CD39 appelé IPH5201. Dans les modèles précliniques utilisant des cellules primaires humaines et des modèles murins tumoraux, la Société a observé que le blocage de CD39 pouvait stimuler l'immunité antitumorale sur un large éventail de tumeurs en prévenant la production d'adénosine et en favorisant l'accumulation d'adénosine triphosphate extracellulaire (ATP) dans le microenvironnement tumoral. CD39 est un enzyme extracellulaire membranaire surexprimé à la surface des lymphocytes T régulateurs, des cellules B, des cellules myéloïdes, des cellules endothéliales, et réglé à la hausse sur les cellules immunes dans le tissu tumoral. CD39 inhibe le système immunitaire en dégradant l'ATP en adénosine monophosphate (AMP), qui est ensuite dégradée en adénosine par CD73. Dans le microenvironnement tumoral, l'ATP favorise la destruction des cellules cancéreuses par les cellules immunitaires, et l'accumulation d'ATP est bénéfique pour améliorer les réponses immunitaires antitumorales. Cependant, la dégradation de l'ATP et l'accumulation d'adénosine provoque la répression immunitaire et la dysrégulation des cellules immunitaires, entraînant la prolifération de tumeurs. En favorisant l'accumulation d'ATP stimulant le système immunitaire et en empêchant la production d'adénosine immunosuppressive, la Société estime que le blocage de CD39 peut stimuler l'activité antitumorale dans un large éventail de tumeurs.

Ce rationnel est soutenu par les données précliniques de la Société pour IPH5201 dans des modèles de tumeurs murines et par l'analyse des données de réponses immunitaires antitumorales chez des souris génétiquement déficientes pour le CD39. Dans ce modèle, des réponses tumorales importantes ont été observées en réponse au traitement par des inhibiteurs de PD-1 et des anticorps induisant l'ADCC, ainsi que par de la chimiothérapie immunogène, comparé aux réponses à ces agents chez les souris sauvages non mutées pour CD39. Les figures ci-dessous montrent les résultats du modèle tumoral murin, dans des souris exprimant le CD39 humain à la place du CD39 murin. Les quatre graphiques de gauche montrent les changements de volume tumoral au fil du temps selon le type de groupe de traitement, comprenant un groupe de contrôle (gris) un groupe traité par IPH5201 (version souris) (bleu), un groupe traité par

INNATE PHARMA |DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | 83

Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

oxaliplatine (orange) et un groupe traité par la combinaison oxaliplatine et IPH5201 (violet). Le diagramme ci-dessous illustre la survie au sein de ces quatre groupes de traitement.

Volume de

la tumeur

de la tumeur

Survie

Volume

de la tumeur

Volume de

la tumeur

Volume

D'autres données précliniques ont montré que dans les tumeurs, chez l'homme, CD39 est fortement régulé

  • la hausse dans les lymphocytes infiltrant la tumeur, ce qui pourrait contribuer à l'immunosuppression. Dans les études précliniques in vitro menées sur des cellules immunitaires humaines, IPH5201 a restauré la prolifération de cellules T en bloquant la dégradation ATP dans l'adénosine. De plus, IPH5201 a amélioré l'activation des cellules dendritiques médiée par l'ATP dans des modèles précliniques ayant pour effet la prolifération des cellules T.

Ces données ont été présentées lors du congrès annuel de l'AACR de 2018 et ont été publiées en mai 2019. En mars 2020, en collaboration avec AstraZeneca, un essai de Phase I évaluant IPH5201, en monothérapie et en combinaison avec durvalumab (anti-PD-L1) avec ou sans oleclumab (anti-CD73), chez des patients atteints de tumeurs solides avancées, a démarré. Suite au traitement du premier patient le 9 mars 2020 et en vertu de l'accord multi-produits signé entre les deux sociétés en octobre 2018, AstraZeneca a versé un paiement d'étape de 5 millions de dollars à Innate. Conformément à l'accord de licence exclusive d'Innate, la Société versera un paiement d'étape de 2,7 millions d'euros à Orega Biotech SAS. En raison de la pandémie du COVID-19, AstraZeneca a pris la décision d'arrêter temporairement le recrutement de patients dans l'essai de Phase I évaluant IPH5201.

5.1.3.6. IPH5301, un anticorps anti-CD73 ciblant la voie adénosine immunosuppressive

La Société développe un anticorps en immuno-oncologie bloquant CD73 appelé IPH5301. CD73 joue un rôle important dans la promotion de l'immunosuppression par la dégradation de l'AMP en adénosine. Le blocage de CD73 stimule l'immunité antitumorale en réduisant l'accumulation d'adénosine.

La Société a généré un panel de nouveaux anticorps anti-CD73 et a sélectionné un candidat-médicament au cours du premier semestre de 2018, IPH5301. Ce candidat a été sélectionné sur la base d'une combinaison de paramètres dont son affinité pour CD73, l'inhibition de l'activité enzymatique de CD73 et son profil de production (chimie, fabrication et contrôle). La Société a présenté des données précliniques soutenant le rationnel de développement d'IPH5301, y compris en combinaison avec IPH5201, au congrès annuel de l'AACR de 2018. Ces données ont également été publiées en mai 2019. Il a été observé qu'IPH5301 a une activité différenciée et supérieure à celle d'anticorps de référence actuellement en cours de développement clinique.

IPH5301 est plus puissant que les candidats les plus avancés en clinique pour restaurer la prolifération des lymphocytes T CD4+ et CD8+ dans un essai in vitro où l'AMP inhibe la prolifération de ces cellules.

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

La Société prévoit qu'une demande d'IND sera déposée au premier semestre 2020.

5.1.3.7. Programmes précliniques additionnels

La Société a un portefeuille robuste de produits au stade préclinique dans ses trois piliers de développement. Au sein du portefeuille préclinique de la Société, quatre programmes font l'objet d'un accord d'option avec AstraZeneca dont IPH43, le programme d'anticorps anti-Siglec-9 ainsi qu'un programme multi-spécifique NKp46 NKCE. Un autre programme NKCE, IPH61, est développé en collaboration avec Sanofi.

5.1.3.7.1. IPH43 : un anticorps anti-MICA/B et un programme d'anticorps ciblant un antigène tumoral

La Société développe IPH43 comme ADC ciblant MICA/B pour le traitement du cancer. Les molécules MICA/B se lient au récepteur activateur NKG2D et sont exprimées préférentiellement sur des tumeurs solides très fréquentes telles que le cancer du sein, du colon ou du poumon. La Société pense qu'un anticorps tuant les cellules tumorales exprimant MICA/B pourrait potentiellement traiter ces cancers en éliminant les cellules cancéreuses. Puisque les molécules MICA/B sont hautement polymorphes et donc fréquemment sujettes à des variantes génétiques, la Société a généré une série d'anticorps à haute affinité reconnaissant, de manière équivalente, les variants génétiques de MICA/B les plus fréquents. La Société a choisi de cibler MICA/B par le biais d'un format ADC, ce dernier permettant d'éliminer les cellules tumorales dans un contexte où la tumeur n'est pas infiltrée par des cellules immunitaires, également appelé désert immunitaire. Ce programme est au stade de développement préclinique.

5.1.3.7.2. Anti-Siglec-9 : un programme d'inhibiteur de point de contrôle

La Société explore la possibilité de développer un anticorps conçu pour réduire les effets du récepteur Siglec-9 dans le traitement du cancer. Siglec-9 est un point de contrôle inhibiteur exprimé sur une grande variété de cellules immunitaires, dont les cellules NK et les cellules myéloïdes telles que les cellules dendritiques, les monocytes ou encore les neutrophiles. Siglec-9 peut interagir avec les acides sialiques exprimés par les tumeurs, réduisant les fonctions des cellules immunitaires et permettant le développement tumoral. Dans les études précliniques, la Société a observé que les anticorps conçus pour bloquer l'interaction de Siglec-9 avec ses ligands ont augmenté la cytotoxicité des cellules NK. La Société a également observé dans ses études précliniques que Siglec-9 est fortement exprimé sur les monocytes et les cellules dendritiques et induit sur les lymphocytes T chez les patients cancéreux, ce qui suggère un rôle additionnel potentiel comme agent inhibiteur de points de contrôle. Ce programme est en développement préclinique.

5.1.3.7.3. Anticorps multispécifiques engageant les cellules NK par NKP46

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

Les anticorps monoclonaux multispécifiques, ou multispécifiques, sont des formats dérivés d'anticorps qui peuvent se lier simultanément à deux types différents de molécules ou plus. Un certain nombre d'études sur les anticorps bispécifiques sont actuellement en cours, comme celles qui évaluent la tolérance et l'efficacité d'anticorps bispécifiques engageant les lymphocytes T, comme les BiTEs, qui engagent les lymphocytes T via le récepteur de l'antigène sur un côté du BiTE, et un antigène tumoral sur l'autre côté du BiTE. Ces molécules ont démontré leur capacité à réduire ou à ralentir la croissance des tumeurs chez les patients cancéreux, mais présentent également un risque important de toxicité. Ce risque de toxicité se matérialise en engageant tous les lymphocytes T, indépendamment de leur spécificité et de leur développement, ce qui peut conduire à une surproduction de cytokines par ces lymphocytes T, qualifiée de choc cytokinique. En parallèle, d'autres groupes ont également mis au point des anticorps bispécifiques engageant les cellules NK, ou BiKE, qui font appel aux récepteurs CD16 des cellules NK, et des anticorps trispécifiques engageant les cellules NK (TriKE) qui font appel aux récepteurs CD16 et contiennent de l'IL-15, une cytokine qui favorise l'activation et la survie des cellules NK, pour cibler les antigènes exprimés sur les tumeurs solides. Les BiKEs et les TriKEs peuvent être efficaces aussi bien dans les modèles précliniques in vitro qu'in vivo. Ces molécules multifonctionnelles qui engagent les cellules NK pourraient réduire les risques associés à la toxicité, car le nombre de cellules NK ne représente qu'environ 10 % du nombre de cellules T, ce qui pourrait limiter la probabilité d'induire un choc cytokinique. Il reste toutefois incertain que ces anticorps multifonctionnels CD16 puissent activer les cellules NK dans des tumeurs solides car elles expriment souvent de faibles taux de CD16.

La Société a développé des NKCE trifonctionnels pour co-engager NKp46 et CD16 sur les cellules NK ainsi qu'un antigène tumoral. Dans les études précliniques, la Société a observé que les NKCE NKp46 ont une activité antitumorale plus forte que celle d'autres anticorps thérapeutiques antitumoraux approuvés, comme le rituximab, l'obinutuzumab Fc-optimisé et le cetuximab. De plus, les études précliniques de la Société montrent que les NKCE trifonctionnels capables d'engager simultanément les récepteurs NKp46 et CD16 avec la même molécule sont plus efficaces que la combinaison de molécules bifonctionnelles engageant les récepteurs NKp46 et CD16 séparément, et qu'ils peuvent induire de façon très efficace la destruction des cellules tumorales exprimant l'antigène ciblé par les cellules NK sans effets toxiques non spécifiques sur des cellules n'exprimant pas cet antigène. La Société pense que ces résultats soutiennent le développement clinique des NKCE pour l'immunothérapie du cancer, en complément des approches immuno-oncologiques existantes. Les figures ci-après représentent le mécanisme d'action de ces anticorps multifonctionnels engageant les cellules NK et les résultats précliniques de la Société.

Anticorpsmultifonctionnelsengageant lescellulesNK

Cellule NK

Cellule Tumorale

CD16

NKp46

Antigène

Cytotoxicité

+

Production de cytokines

des cellules

par les cellules NK

NK

IPH61 est un NKCE NKp46 développé dans le cadre d'un accord de collaboration et de licence avec Sanofi pour la génération et l'évaluation d'un maximum de deux NKCE NKp46, en utilisant la technologie et la cible tumorale de Sanofi ainsi que la technologie d'engagement des cellules NK de la Société. Selon les termes de l'accord, Sanofi est responsable du développement, de la fabrication et de la commercialisation des produits résultant de la collaboration. La Société est éligible à des paiements d'étapes liés à l'atteinte

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

d'objectifs de développement et de commercialisation pouvant atteindre 400 millions d'euros ainsi qu'à des redevances assises sur les ventes nettes.

5.1.3.7.4. IPH25 - un programme d'inhibiteur de point de contrôle de l'immunité

La Société conduit actuellement des études précliniques afin d'explorer le potentiel de développement d'un anticorps conçu pour bloquer un récepteur confidentiel à ce jour pour le traitement du cancer. La cible d'IPH25 est un point de contrôle exprimé par un grand nombre de cellules immunitaires dont les cellules NK, les cellules T CD8+, les cellules B et les cellules myéloïdes mononucléaires telles que les cellules dendritiques et les monocytes. L'expression du récepteur de la cible est documentée dans différents types de cancers, ainsi que pour des cellules immunitaires infiltrant les tumeurs principalement associées à un mauvais pronostic telles que les macrophages M2 pro-angiogéniques. Dans des modèles précliniques, des anticorps bloquant la cible d'IPH25 ont annulé l'immunosuppression, promu une réponse immunitaire antitumorale et amélioré le potentiel antitumoral de thérapies anticancéreuses.

5.1.4. Matières premières et approvisionnement

La Société dépend de tiers spécialisés, qui sont assujettis aux exigences et aux règlementations Good Manufacturing Practice(« GMP »), pour la fourniture et le contrôle des divers matériaux biologiques. La Société ne dispose d'aucune capacité de fabrication et de contrôle interne. Innate Pharma se procure les matériaux pour ses candidat-médicaments et ses programmes précliniques sur commande, mais mettra également en place des contrats d'approvisionnement à long terme pour un produit en phase de commercialisation et un candidat-médicament en phase de développement clinique, pour l'approvisionnement dont elle aura besoin pour un essai pivot. Cependant, la Société considère qu'elle bénéficie de prix concurrentiels car il existe un certain nombre de remplaçants potentiels à long terme pour chacun de ses fournisseurs. Généralement, les prix des principales matières premières biologiques que la Société achète sont stables. Dans la mesure où Innate Pharma est exposée aux fluctuations des prix, elle ne prévoit généralement pas de répercuter, à court terme, les augmentations des coûts en raison du stade de développement précoce de ses candidat-médicaments et parce que son produit commercialisé l'est pour traiter une maladie rare.

5.2. PRINCIPAUX MARCHES

Le secteur biotechnologique et pharmaceutique, et notamment le domaine du cancer, se caractérise par des technologies qui progressent rapidement, des produits protégés par des droits de propriété intellectuelle, une concurrence intense, et est susceptible de subir des changements importants et rapides

  • mesure que les chercheurs en apprennent davantage sur les maladies et développent de nouvelles technologies et traitements. Bien que la Société pense que sa technologie, ses connaissances, son expérience, ses collaborations et ses ressources scientifiques lui procurent des avantages concurrentiels, la Société fait face à une concurrence pouvant provenir potentiellement de nombreuses sources différentes, notamment de grandes sociétés pharmaceutiques, de sociétés pharmaceutiques spécialisées et de sociétés de biotechnologie, d'établissements universitaires, d'agences gouvernementales et d'institutions de recherche publiques et privées. Tout produit approuvé que la Société commercialise fera face à la concurrence de thérapies existantes et de nouvelles thérapies qui pourraient devenir disponibles dans le futur.

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

Il existe un grand nombre d'entreprises qui développent ou commercialisent des traitements contre le cancer, y compris de nombreuses grandes sociétés pharmaceutiques et biotechnologiques. Un grand nombre des concurrents de la Société ont bien plus d'expérience, de personnel et de ressources en matière de recherche, de développement de médicaments, de fabrication et de commercialisation. En particulier, les grands laboratoires pharmaceutiques ont beaucoup plus d'expérience que la Société dans la conduite d'essais cliniques et l'obtention d'autorisations réglementaires. Les fusions et acquisitions dans les secteurs pharmaceutique, biotechnologique et du diagnostic pourraient se traduire par une concentration encore plus importante des ressources au sein d'un plus petit nombre de concurrents. Des sociétés plus petites ou plus jeunes peuvent également s'avérer des concurrents importants, en particulier par le biais d'accords de collaboration avec de grandes entreprises bien établies. Ces concurrents sont également susceptibles de rivaliser avec la Société pour recruter et retenir du personnel scientifique et du management hautement qualifiés, pour acquérir les droits de candidats-médicaments et de technologies prometteuses, pour établir des sites d'essais cliniques et inscrire des patients dans des essais cliniques, pour acquérir des technologies complémentaires ou nécessaires aux programmes de la Société ainsi que pour conclure des collaborations avec des partenaires potentiels qui ont accès à des technologies innovantes.

Les opportunités commerciales de la Société pourraient être réduites ou écartées si ses concurrents développaient et commercialisaient des produits plus efficaces, ayant un meilleur profil de tolérance, plus pratiques, ayant une étiquette plus large, ayant une protection en matière de propriété intellectuelle plus solide ou étant moins coûteux que les produits que la Société développe. Les concurrents de la Société peuvent également obtenir l'approbation réglementaire de leurs produits plus rapidement que la Société pour ses propres produits, ce qui pourrait leur permettre d'asseoir une position forte sur le marché avant que la Société ne puisse y accéder. De plus, les concurrents de la Société pourraient être plus efficaces dans la fabrication ou plus performants dans la commercialisation de leurs propres produits que la Société ou ses partenaires pourraient l'être à l'avenir.

Concernant le candidat-médicament principal de la Société, monalizumab, un nouvel inhibiteur ciblant deux points de contrôle, plusieurs sociétés pharmaceutiques commercialisent et développent des traitements pour le CETC ou le MSS-CRC. Pour le CETC, Erbitux (cetuximab), commercialisé par Eli Lilly, et les inhibiteurs de points de contrôle Opdivo (nivolumab) et Keytruda (pembrolizumab), commercialisés respectivement par Bristol-Myers Squibb et Merck, ont tous été approuvés en deuxième ligne de traitement. Pour le CRC, Stivarga (regorafenib), commercialisé par Bayer, et Lonsurf (trifluridine/tipiracil), commercialisé par Taiho Oncology, sont tous deux approuvés en troisième ligne et plus.

Concernant Lumoxiti, le produit de la Société commercialisé pour le traitement de la LT, il n'existe à l'heure actuelle aucun standard de traitement établi et très peu d'options thérapeutiques sont disponibles en troisième ligne et plus. Les directives du NCCN pour le traitement de la LT, mises à jour en janvier 2019, recommandent que les patients en troisième ligne ou plus soient éligibles à Lumoxiti ainsi qu'à la participation à des essais cliniques avec vemurafenib, avec ou sans rituximab, ou ibrutinib. Le vemurafenib, le rituximab et l'ibrutinib n'ont pas été approuvés par la FDA pour le traitement de la LT.

Concernant lacutamab, le candidat-médicament anticorps monoclonal ciblant KIR3DL2 de la Société, la Société sait que plusieurs sociétés pharmaceutiques commercialisent et développent des produits pour le traitement des patients atteints des LTC, notamment le MF et le syndrome de Sézary ainsi que les LTP. Deux nouveaux médicaments ont récemment été approuvés par la FDA pour le LTC : Adcetris (brentuximab vedotine), commercialisé par Seattle Genetics et approuvé, en combinaison avec chimiothérapie, pour le traitement des patients atteints d'un lymphome cutané primitif anaplasique à grandes cellules (pcALCL) ou d'un MF CD30 positif et ayant déjà reçu un traitement systémique, et Poteligeo (mogamulizumab), commercialisé par Kyowa Kirin et approuvé pour le traitement des patients adultes présentant un MF ou un syndrome de Sézary récurrent ou en rechute après au moins un traitement systémique antérieur. Zolinza (vorinostat) est le seul médicament approuvé par la FDA pour les patients atteints de LTC après deux échecs

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

antérieurs. En deuxième ligne du LTP, Beleodaq (belinostat), Folotyn (pralatrexate) et Istodax (romidepsine) ont tous été approuvés par la FDA. Aucun de ces traitements n'a toutefois été approuvé par l'EMA.

Plusieurs sociétés pharmaceutiques et de biotechnologies se concentrent également sur le microenvironnement tumoral, y compris les voies du complément et de l'adénosine. Les voies C5a et C5aR ont attiré de nombreuses sociétés, principalement dans le domaine de l'inflammation mais, la Société sait que certaines entreprises ciblent également C5a ou C5aR en oncologie, comme MorphoSys AG et InflaRx N.V. De nombreuses sociétés sont actives dans la voie adénosine, ciblant CD73, CD39 ou les récepteurs d'adénosine. Par exemple, Bristol-Myers Squibb et AstraZeneca ont chacun des candidats-médicamentsanti-CD73 en développement clinique, et plusieurs autres sociétés de biotechnologie sont actives dans le domaine de l'adénosine, notamment Tizona Therapeutics, Inc., AbbVie Inc., Corvus Pharmaceuticals, Inc., Arcus Biosciences, Inc. Et Surface Oncology, Inc.

Les cellules NK font de plus en plus l'objet de recherches et la Société sait que de nombreuses entreprises s'intéressent aux cellules NK par le biais de différentes approches telles que les thérapies cellulaires (Fate Therapeutics, Inc., NantKwest, Inc.) et les anticorps multispécifiques (Affimed N.V., Dragonfly Therapeutics, Inc.).

5.3. STRATEGIE ET OBJECTIFS

Le but de la Société est d'exploiter le système immunitaire pour le traitement de différentes indications en oncologie en fort besoin médical. En s'appuyant sur sa solide expérience dans la recherche et le développement en immuno-oncologie, la Société aspire à poursuivre la découverte en interne, à identifier en externe et développer un portefeuille large et diversifié d'immunothérapies « first-in-class » et « best-in- class » dans différentes modalités thérapeutiques. Les principaux éléments de la stratégie de la Société sont :

  • Délivrer les programmes cliniques et améliorer les résultats des patients dans les indications pour lesquelles un fort besoin médical est insatisfait en se basant sur ses découvertes scientifiques.
  1. Terminer les essais cliniques en cours de monalizumab pour le traitement du CETC qui, avec les données issues de l'essai dans le CRC, informeront les développements ultérieurs, y compris une potentielle voie d'accès au marché.
  1. Exécuter le développement clinique de soncandidat-médicament propriétaire, lacutamab, pour le traitement des patients présentant un syndrome de Sézary, un MF ou un LTP.

oFaire avancer le développement clinique de son candidat-médicament propriétaire, avdoralimab, pour le traitement des patients avec un cancer et explorer son potentiel thérapeutique dans l'inflammation.

    1. Faire avancer les autres produits propriétaires de son portefeuille, y compris IPH5301.
  • Mettre en place une société de biotechnologie spécialisée en oncologie au stade commercial.
    1. Mettre en place une infrastructure commerciale pour Lumoxiti auxÉtats-Unis et, s'il y est autorisé, dans l'Union Européenne.
  1. Tirer parti de l'infrastructure commerciale pour d'autres produits autorisés à l'avenir afin de construire une franchise commerciale enhémato-oncologie.

oConserver des options de copromotion des candidats-médicaments dans les régions stratégiques pour certains actifs sous partenariat.

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  • Continuer à investir dans son portefeuille propriétaire et sous partenariat grâce à sa position financière solide et à ses revenus issus des collaborations existantes.
  1. Maximiser la valeur descandidats-médicaments sous partenariat dans le cadre des collaborations existantes et accords de licence potentiels au titre desquels la Société pourrait recevoir jusqu'à environ 5,5 milliards de dollars de paiements cumulés futurs éventuels y compris des paiements initiaux d'exercice d'options ainsi que des paiements d'étapes liés au franchissement de certaines étapes de développement et de ventes compris.
  1. Continuer d'explorer des opportunités de collaborations pour accélérer le développement des programmes de son portefeuille propriétaire.
  1. Associer sa stratégie de business développement rigoureuse à ses capacités en recherche et développement enimmuno-oncologie pour élargir son portefeuille de produits.
  1. Élargir son portefeuille decandidats-médicaments propriétaires pour cibler de nouvelles voies en immuno-oncologie en s'appuyant sur son outil de développement en interne.

5.4. DEGRE DE DEPENDANCE A L'EGARD DES BREVETS, LICENCES OU CONTRATS

Collaborations stratégiques et accord de licence

5.4.1. AstraZeneca

5.4.1.1. Accords de 2015

En avril 2015, la Société a conclu deux accords avec MedImmune, une filiale détenue à 100 % par AstraZeneca (ci-après « AstraZeneca »). Le premier accord était un accord de codéveloppement et de licence portant sur certaines combinaisons de produits contenant monalizumab (l'« Accord de Codéveloppement Original ») et le second accord était un accord de développement et d'option portant sur des produits contenant monalizumab, dont monalizumab en monothérapie (l'« Accord d'Option de 2015 »). Le 30 juin 2015, la Société a reçu un paiement initial de 250 millions de dollars au titre de ces accords, dont 100 millions de dollars de paiement initial au titre de l'Accord de Codéveloppement Original et 150 millions de dollars au titre de l'Accord d'Option de 2015 décrit ci-après. En octobre 2018, AstraZeneca a exercé son option en vertu de l'Accord d'Option de 2015, entraînant la résiliation automatique de l'Accord de Codéveloppement Original et de l'Accord d'Option de 2015. En conséquence, un nouvel accord de codéveloppement et de licence visant tous les produits contenant monalizumab (l'« Accord de Codéveloppement de 2015 ») est automatiquement entré en vigueur. À la suite de l'exercice par AstraZeneca de son option dans le cadre de l'Accord d'Option de 2015, AstraZeneca a effectué, en janvier 2019, un paiement initial de 100 millions de dollars, conformément aux termes de l'Accord de Codéveloppement de 2015.

5.4.1.2. Accord de Codéveloppement de 2015

Dans le cadre de l'Accord de Codéveloppement de 2015, la Société a accordé à AstraZeneca une licence mondiale exclusive, sous réserve de certaines exclusions, sur certains de ses brevets et savoir-faire afin de développer, fabriquer et commercialiser des produits sous licence, dont monalizumab, dans le domaine du diagnostic, de la prévention et du traitement du cancer. La Société a également accordé à AstraZeneca une licence mondiale non exclusive sur d'autres brevets pour développer, fabriquer et commercialiser des produits sous licence, dont monalizumab, dans le domaine du diagnostic, de la prévention et du traitement du cancer. Conformément à son option de copromotion, la Société conserve ses droits sur les brevets et le

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savoir-faire sous licence afin, notamment, de copromouvoir les produits sous licence dans certains pays européens et d'exploiter des brevets et du savoir-faire sous licence pour la recherche, le développement et la commercialisation des produits sous licence en dehors du domaine du diagnostic, de la prévention et du traitement du cancer.

En vertu de l'Accord de Codéveloppement de 2015, la Société est tenue de collaborer avec AstraZeneca pour développer et commercialiser les produits sous licence. AstraZeneca sera le principal responsable du développement des produits sous licence et devra mettre en œuvre des commercially reasonable effortspour développer, obtenir les autorisations réglementaires nécessaires et commercialiser chaque produit sous licence sur certains marchés majeurs. Conformément à un plan de développement spécifique, chaque partie devra mettre en œuvre des commercially reasonable effortspour mener à bien certaines activités de développement.

Pour une période déterminée, et sous réserve d'un plafond global, la Société est tenue de cofinancer 30 % des essais cliniques de Phase III des produits sous licence afin de recevoir 50 % des bénéfices en Europe. AstraZeneca sera responsable de la promotion des produits sous licence dans le monde entier, sous réserve de l'option de copromotion de la Société des produits sous licence dans certains pays européens. Si la Société choisit de ne pas faire de copromotion, la part des bénéfices de la Société en Europe sera réduite d'un certain pourcentage ne dépassant pas les mid single digits.

Dans le cadre de l'Accord de Codéveloppement de 2015, le développement par AstraZeneca d'un produit sous licence est soumis à certaines obligations réciproques de non-concurrence.

AstraZeneca est tenue de verser à la Société jusqu'à 925 millions de dollars au total lors de l'atteinte de certaines étapes de développement et réglementaires (500 millions de dollars) et de commercialisation (425 millions de dollars). Comme décrit ci-dessus, l'accord prévoit également de partager les bénéfices à hauteur de 50 % et, déduction faite de remboursements différés, de partager les pertes des produits sous licence en Europe, à condition que la Société ne renonce pas à ses obligations de cofinancement et de copromotion. Le 31 juillet 2019, la Société a notifié à AstraZeneca sa décision de co-financer le futur programme de développement clinique de Phase III de monalizumab. De plus la Société sera éligible à des redevances progressives dont le taux varie entre low double digitet mid teenassises sur les ventes nettes de produits sous licence réalisées hors d'Europe. Les redevances exigibles aux termes de l'Accord de Codéveloppement de 2015 peuvent être réduites dans certaines circonstances, tel que notamment la perte de l'exclusivité ou l'absence de protection par brevet.

Le droit de la Société de recevoir des redevances en vertu de l'Accord de Codéveloppement de 2015 prend fin, produit sous licence par produit sous licence et pays par pays, à la plus tardive des dates suivantes : (i) le dixième anniversaire de la première vente commerciale d'un tel produit sous licence dans ce pays ou, dans le cas des pays européens, dans tout pays européen, (ii) l'expiration de l'exclusivité réglementaire pour ce produit sous licence dans ce pays et (iii) l'expiration de la dernière revendication à expirer, valide, portant sur un brevet sous licence, sous réserve de l'accord qui couvre un tel produit sous licence dans un tel pays.

Sauf résiliation anticipée, l'Accord de Codéveloppement de 2015 prendra fin à la date à laquelle toutes les obligations de paiement d'AstraZeneca auront pris fin. La Société peut résilier l'Accord de Codéveloppement de 2015 si AstraZeneca conteste un brevet qui lui est concédé sous licence en vertu de l'accord. AstraZeneca peut résilier l'Accord de Codéveloppement de 2015 dans son intégralité de manière discrétionnaire à tout moment, sous réserve d'un préavis écrit de 120 jours. Chaque partie peut résilier l'Accord de Codéveloppement de 2015 en cas de violation grave et non remédiée par l'autre partie ou dans certains cas de faillite ou d'insolvabilité de l'autre partie.

Si l'Accord de Codéveloppement de 2015 est résilié par AstraZeneca de manière discrétionnaire ou par la Société au motif d'une violation grave, d'insolvabilité ou de contestation de brevet par AstraZeneca, toutes

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les licences et tous les droits accordés aux termes de l'accord seront résiliés. Toutefois, dans ce cas, AstraZeneca accorderait à la Société un droit et une licence exclusifs, dans le monde entier, donnant droit à des redevances, comprenant le droit d'octroyer des sous-licences, en vertu d'une technologie mise au point par AstraZeneca et incorporée ou nécessaire à l'exploitation de produits sous licence, à l'exception de certaines technologies de fabrication qui nécessiteraient un accord distinct. Si AstraZeneca résilie l'Accord de Codéveloppement de 2015 au motif d'une violation grave par la Société ou d'insolvabilité de la Société, AstraZeneca aura le droit de poursuivre l'accord en avisant préalablement la Société par écrit. Si AstraZeneca décide de poursuivre l'accord, il en résultera notamment la fin des droits de la Société en vertu de l'option de copromotion et l'arrêt par la Société de toute activité de développement, de fabrication ou de commercialisation dans le cadre de l'accord.

5.4.1.3. Accords de 2018

En octobre 2018, la Société a conclu trois contrats avec AstraZeneca. Le premier est un accord de collaboration et d'option relatif à IPH5201 (l'« Accord d'Option CD39 de 2018 »). La Société a reçu un paiement initial de 50 millions de dollars en vertu de cet accord, dont 26 millions de dollars en octobre 2018 et 24 millions de dollars en janvier 2019. Le deuxième est un accord d'option portant sur quatre programmes précliniques (l'« Accord d'Option sur Programmes Futurs de 2018 »). La Société a reçu un paiement initial de 20 millions de dollars en vertu de cet accord en octobre 2018. Le troisième est un accord de licence avec AstraZeneca concernant Lumoxiti (« Accord sur Lumoxiti »). La Société a versé à AstraZeneca un paiement initial de 50 millions de dollars en vertu de cet accord en janvier 2019.

5.4.2. Accord d'Option CD39 de 2018

Aux termes de l'Accord d'Option CD39 de 2018, la Société a octroyé à AstraZeneca une option exclusive lui permettant d'obtenir une licence exclusive sur certains de ses brevets et savoir-faire aux fins de développer et commercialiser des produits sous licence, dont IPH5201, dans le domaine du diagnostic, de la prévention et du traitement de toutes maladies et conditions chez l'homme et chez l'animal, sous réserve de certaines restrictions.

En vertu de l'Accord d'Option CD39 de 2018, la Société doit collaborer avec AstraZeneca pour développer les produits sous l'option CD39. Avant l'expiration de la période d'option, AstraZeneca et la Société sont assujetties à certaines clauses de non-concurrence.

AstraZeneca est responsable du financement des coûts de recherche et de développement des produits sous l'option CD39 tels que prévus dans le plan de développement conjoint. En outre, la Société peut mener certaines études cliniques exploratoires à ses frais, sous réserve de remboursement par AstraZeneca avec une prime dans certaines circonstances liées au développement ultérieur mené par AstraZeneca.

Suite au traitement du premier patient le 9 mars 2020 et en vertu de l'accord multi-produits signé entre les deux sociétés en octobre 2018, AstraZeneca a versé un paiement d'étape de 5 millions de dollars à la Société. Aux termes de l'Accord d'Option CD39 de 2018, AstraZeneca est tenue de verser à la Société jusqu'à 5 millions de dollars au total lors de l'atteinte de certaines étapes de développement.

Sauf résiliation anticipée, l'Accord d'Option CD39 de 2018 prendra fin à la première des dates suivantes : à l'exercice de l'option ou à l'expiration de la période d'option si AstraZeneca n'exerçait pas son option. La Société peut résilier l'Accord d'Option CD39 de 2018 si AstraZeneca conteste un brevet sous option. AstraZeneca peut résilier, à tout moment et à sa discrétion, l'Accord d'Option CD39 de 2018 dans son intégralité, sous réserve d'un préavis écrit de trois mois. L'une ou l'autre des parties peut résilier l'Accord

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d'Option CD39 de 2018 en cas de violation grave et non remédiée par l'autre partie ou dans certains cas de faillite ou d'insolvabilité de l'autre partie.

Accord de Codéveloppement et de Licence CD39 en cas d'exercice de l'option par AstraZeneca

Aux termes de l'Accord d'Option CD39 de 2018, en cas d'exercice de l'option, la Société entrerait dans un accord de codéveloppement et de licence avec AstraZeneca (l'« Accord de Licence Potentiel CD39 »). Aux termes de l'Accord de Licence Potentiel CD39, la Société accorderait à AstraZeneca une licence mondiale exclusive, sous réserve de certaines exclusions, pour certains de ses brevets et savoir-faire concernant, entre autres, le candidat IPH5201, pour développer, fabriquer et commercialiser des produits sous licence dans le domaine du diagnostic, de la prévention et du traitement des maladies et conditions chez l'homme et chez l'animal, sous réserve de certaines restrictions. En vertu des brevets et du savoir-faire sous licence, la Société conserverait certains droits pour, entre autres, faire la copromotion de produits sous licence dans certains pays européens, conformément à l'option de copromotion de la Société.

L'Accord de Licence Potentiel CD39 prévoit un paiement de 25 millions de dollars lors de l'exercice de l'option. De plus, AstraZeneca serait tenue de verser à la Société jusqu'à 800 millions de dollars au total lors de l'atteinte de certaines étapes de développement et réglementaires (300 millions de dollars) et de commercialisation (500 millions de dollars). L'accord prévoit également un partage des bénéfices à hauteur de 50 % en Europe si la Société décide de prendre à sa charge certaines obligations de copromotion et de cofinancement des étapes de développement avancées. De plus, la Société serait éligible à des redevances progressives dont le taux varie entre high single digitet mid teenassises sur les ventes nettes de IPH5201, ou entre mid single digitet low double digitassises sur les ventes nettes d'autres types de produits sous licence en dehors de l'Europe. Les redevances dues à la Société aux termes de l'Accord de Licence Potentiel CD39 peuvent être réduites dans certaines circonstances, notamment la perte d'exclusivité ou l'absence de protection par brevet.

Aux termes de l'Accord de Licence Potentiel CD39, à moins que la Société choisisse de ne pas cofinancer, elle sera tenue de collaborer avec AstraZeneca pour développer et commercialiser les produits sous licence. AstraZeneca serait le principal responsable du développement et de la commercialisation des produits sous licence et chaque partie devra mettre en œuvre des commercially reasonable effortspour développer, obtenir les approbations réglementaires et commercialiser au moins un produit sous licence sur certains marchés majeurs. Chaque partie devra mettre en œuvre des commercially reasonable effortspour mener à terme ses activités de développement selon un plan de développement spécifique.

La Société aura la possibilité de cofinancer 30 % des essais cliniques de Phase III des produits sous licence afin de partager 50 % des bénéfices et des pertes des produits sous licence en Europe. Si la Société n'exerce pas cette option de cofinancement, elle perdra notamment le droit de partager 50 % des bénéfices et des pertes en Europe ainsi que son droit de copromotion dans certains pays européens et percevra à la place des redevances assises sur les ventes nettes, aux taux applicables en dehors de l'Europe. De plus, certains paiements d'étape susceptibles d'être payés à la Société seraient réduits. AstraZeneca serait responsable de la promotion des produits sous licence dans le monde entier, sous réserve de l'option de copromotion de la Société des produits sous licence dans certains pays européens, si la Société choisit de cofinancer. De plus, la Société aurait un droit de première négociation dans le cas où AstraZeneca souhaiterait accorder à un tiers le droit de commercialiser des produits sous licence en Europe ou aux États-Unis.

Dans le cadre de l'Accord de Licence Potentiel CD39, le développement par AstraZeneca d'un produit sous licence est soumis à certaines clauses réciproques de non-concurrence.

En vertu de l'Accord de Licence Potentiel CD39, le droit de la Société à des redevances prend fin, produit sous licence par produit sous licence et pays par pays, à la plus tardive des dates suivantes : (i) le dixième

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anniversaire de la première vente d'un tel produit sous licence dans ce pays ou, dans le cas des pays européens, dans tout pays européen, (ii) l'expiration de l'exclusivité réglementaire de ce produit sous licence dans ce pays et (iii) l'expiration de la dernière revendication à expirer, valide, portant sur un brevet sous licence, sous réserve de l'accord qui couvre un tel produit sous licence dans un tel pays.

Sauf résiliation anticipée, l'Accord de Licence Potentiel CD39 prendra fin à la date à laquelle toutes les obligations de paiement d'AstraZeneca auront pris fin. La Société peut résilier l'Accord de Licence Potentiel CD39 si AstraZeneca conteste un brevet qui lui est concédé sous licence en vertu de l'accord. AstraZeneca peut résilier l'Accord de Licence Potentiel CD39 dans son intégralité de manière discrétionnaire, à tout moment, sous réserve d'un préavis écrit de 120 jours. Chaque partie peut résilier l'Accord de Licence Potentiel CD39 en cas de violation grave et non remédiée par l'autre partie ou dans certains cas de faillite ou d'insolvabilité de l'autre partie.

5.4.3. Accord d'Option sur Programmes Futurs de 2018

Aux termes de l'Accord d'Option sur Programmes Futurs de 2018, la Société a octroyé à AstraZeneca quatre options exclusives, exerçables jusqu'à l'approbation de l'IND, lui permettant d'obtenir une licence mondiale, exclusive et assortie de redevances, sur certains de ses brevets et savoir-faire relatifs à certains produits candidats spécifiques, aux fins de développer et commercialiser les produits sous option dans tous domaines d'utilisation. Les programmes concernés sont IPH43, IPH25, le programme d'anticorps anti-Siglec- 9 et un programme de NKCE NKp46 multispécifique. Lors de l'exercice de l'option, la Société aura droit à un paiement de 35 millions de dollars, ainsi qu'à des paiements d'étapes lors de l'atteinte de certaines étapes de développement et réglementaires (320 millions de dollars) et de commercialisation (500 millions de dollars). L'accord prévoit également des redevances progressives dont le taux varie entre mid single digitet mid teenassises sur les ventes nettes du produit. Les redevances exigibles pourraient être réduites dans certaines circonstances, notamment la perte d'exclusivité, l'absence de protection par brevet ou la nature spécifique du principe actif inclus dans le produit. En outre, la Société aurait le droit de cofinancer certains coûts de développement afin d'obtenir un partage des bénéfices et des pertes en Europe. Tant que la Société choisira de cofinancer ces coûts de développement, la Société aura également le droit de copromouvoir des produits sous option en Europe.

5.4.4. Accord de Licence sur Lumoxiti

Aux termes de l'Accord sur Lumoxiti, la Société a obtenu une licence exclusive sur certains brevets et savoir- faire d'AstraZeneca pour développer, fabriquer et commercialiser Lumoxiti, pour tous usages, chez l'homme et chez l'animal, aux États-Unis, dans l'Union Européenne et en Suisse. La Société est tenue de verser à AstraZeneca jusqu'à 25 millions de dollars au total lors de l'atteinte de certaines étapes réglementaires et commerciales. Dans le cadre de l'Accord sur Lumoxiti, la Société a également obtenu d'AstraZeneca une sous-licence exclusive de certains droits de propriété intellectuelle appartenant à des tiers. En contrepartie de cette sous-licence, la Société est tenue de verser une redevance low single digitassise sur les ventes nettes de Lumoxiti, ainsi que des paiements d'étape jusqu'à un montant d'environ 1 million de dollars au total.

En vertu de l'Accord sur Lumoxiti, AstraZeneca est tenu d'apporter son soutien à la poursuite du développement et de la commercialisation de Lumoxiti dans l'Union Européenne et en Suisse, avant le dépôt de la demande de mise sur le marché et l'obtention de l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que d'assurer la continuité de la commercialisation de Lumoxiti aux États-Unis pour une période prédéfinie. Pour l'exercice prenant fin le 31 décembre 2019, la Société remboursera à AstraZeneca les frais de développement, de production et de commercialisation engagés pendant la période de transition, sous

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réserve de certaines restrictions. De plus, conformément à l'Accord sur Lumoxiti, la Société conclura un accord d'approvisionnement avec AstraZeneca pour assurer la continuité de l'approvisionnement de Lumoxiti pour la vente aux États-Unis, dans l'Union Européenne et en Suisse. En vertu de l'Accord sur Lumoxiti, chaque partie est tenue de mettre en œuvre des commercially reasonable effortspour mener un certain nombre d'activités dans le cadre de l'accord.

En vertu de l'Accord sur Lumoxiti, la Société a un droit de première négociation dans le cas où AstraZeneca aurait l'intention d'accorder des droits de commercialisation de Lumoxiti hors des États-Unis, de l'Union Européenne et de la Suisse.

L'Accord sur Lumoxiti prendra fin, pays par pays, à la plus tardive des dates suivantes : (i) l'expiration du dernier brevet sous licence exclusive dans ce pays ; (ii) l'expiration de toute exclusivité réglementaire dans ce pays, et (iii) le quinzième anniversaire de la première vente commerciale de Lumoxiti dans ce pays. Chaque partie peut résilier l'Accord sur Lumoxiti en cas de violation grave et non remédiée de ses obligations ou en cas de faillite ou d'insolvabilité de l'autre partie. En outre, AstraZeneca peut résilier l'accord si la Société conteste un brevet faisant l'objet d'une licence exclusive en vertu de l'accord ou cesse, pendant une période de temps déterminée, d'exercer toute activité commerciale relative à Lumoxiti aux États-Unis ou dans l'Union Européenne. La Société peut résilier l'Accord sur Lumoxiti moyennant la remise d'un préavis à AstraZeneca.

5.4.5. Autres accords relatifs à Monalizumab

Novo Nordisk A/S

Le 5 février 2014, la Société a acquis auprès de Novo Nordisk A/S l'intégralité des droits de développement et de commercialisation pour monalizumab portant sur la modulation de l'activité des cellules NK isolées. En contrepartie, la Société a versé à Novo Nordisk A/S 2 millions d'euros en numéraire et 600 000 actions ordinaires de la Société à un prix de 8,33 euros par action. Novo Nordisk A/S est éligible à des paiements d'étapes réglementaires potentiels s'élevant à un montant total de 20 millions d'euros ainsi qu'à des redevances progressives assises sur les ventes nettes futures dont le taux varie entre midet high single digit. L'accord avec Novo Nordisk A/S prévoyait un paiement supplémentaire en cas d'accord d'out- licensing. En conséquence, à la suite de l'accord signé avec AstraZeneca en avril 2015, la Société a versé à Novo Nordisk A/S un montant supplémentaire de 6,5 millions d'euros.

En octobre 2018, en vertu de l'Accord d'Option de 2015, AstraZeneca a exercé son option d'acquérir une licence exclusive sur monalizumab. À la suite de l'exercice de cette option, AstraZeneca a versé 100 millions de dollars à la Société et, par conséquent, Novo Nordisk A/S a eu droit à un second et dernier paiement d'un montant de 15 millions de dollars (13,1 millions d'euros). Si l'accord avec AstraZeneca est résilié pour quelque raison que ce soit, la Société versera à Novo Nordisk A/S une partie des montants budgétisés et non dépensés, ou qui ne le seront pas dans le cadre du budget initial de recherche et développement. Compte tenu des plans de développement actuels et des frais de recherche et de développement engagés à ce jour, la Société ne prévoit actuellement aucun paiement en vertu de cette provision.

5.4.6. Accord de Licence avec Novo Nordisk pour avdoralimab

En juillet 2017, la Société a conclu un accord de licence exclusive avec Novo Nordisk A/S portant sur avdoralimab (l'« Accord Novo de 2017 »), aux termes duquel la Société a obtenu une licence mondiale exclusive sur certains brevets et savoir-faire de Novo Nordisk A/S afin de développer, fabriquer et commercialiser des produits pharmaceutiques qui contiennent ou comprennent un anticorps anti-C5aR. La

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

Société a versé à Novo Nordisk A/S un paiement initial de 40 millions d'euros au titre de l'Accord Novo de 2017, dont 37,2 millions versés en actions nouvelles de la Société et 2,8 millions en numéraire. La Société est tenue de verser à Novo Nordisk A/S des paiements d'étapes de développement, réglementaires et commerciales pouvant s'élever à 370 millions d'euros au total et des redevances progressives assises sur les ventes nettes dont le taux varie entre low double digitet low teen. Les obligations de paiement de redevances de la Société font l'objet de certaines réductions et prennent fin, produit par produit et pays par pays, à la plus tardive des dates suivantes : (i) la date à laquelle l'exploitation d'un produit sous licence n'est plus couverte par une revendication d'un brevet sous licence dans ce pays, (ii) la perte de données ou d'exclusivité réglementaire dans ce pays et (iii) au douzième anniversaire de la première vente commerciale de ce produit dans ce pays. Dans le cadre de l'Accord Novo de 2017, la Société a obtenu une sous-licence exclusive de Novo Nordisk A/S sur certains droits de propriété intellectuelle appartenant à des tiers. En contrepartie de cette sous-licence, la Société pourrait être obligée de payer une redevance mid single digitassise sur les ventes nettes d'un produit sous licence. La Société aura cependant le droit de compenser ces paiements avec les redevances payables à Novo Nordisk A/S.

En vertu de l'Accord Novo de 2017, la Société doit mettre en œuvre des commercially reasonable effortspour développer et obtenir l'autorisation réglementaire d'un produit sous-licence.

L'Accord Novo de 2017 prendra fin à l'expiration de la dernière obligation de paiement de redevances au titre de l'accord. Chaque partie peut résilier l'Accord Novo de 2017 en cas de violation grave et non remédiée par l'autre partie ou en cas de faillite ou d'insolvabilité de l'autre partie. De plus, Novo Nordisk A/S peut résilier le contrat dans le cas où la Société conteste un brevet sous licence en vertu de l'accord. La Société peut résilier l'Accord Novo 2017 sous réserve de la remise d'un préavis à Novo Nordisk A/S.

5.4.7. Accord de licence et de collaboration avec Sanofi

En janvier 2016, la Société a conclu un accord de collaboration et de licence avec Sanofi dans le but d'appliquer la technologie propriétaire de la Société au développement de formats d'anticorps bispécifiques recrutant, via le récepteur activateur NKp46, les cellules NK contre les cellules tumorales. La Société a octroyé à Sanofi, en vertu de certains de ses droits de propriété intellectuelle, une licence de recherche non exclusive, mondiale et libre de redevances, ainsi qu'une licence mondiale exclusive pour la recherche, le développement et la commercialisation de produits destinés à deux cibles spécifiques, pour toutes les indications et utilisations thérapeutiques, prophylactiques et de diagnostic.

La Société et Sanofi collaboreront pour générer et évaluer jusqu'à deux activateurs de cellules NK bispécifiques en utilisant la technologie de la Société et les cibles tumorales de Sanofi. Selon les termes de l'accord de licence, Sanofi sera responsable du développement, de la fabrication et de la commercialisation des produits résultant de la collaboration de recherche. La Société sera éligible à des paiements d'étapes principalement liés à l'atteinte d'objectifs de développement et de commercialisation pouvant atteindre 400 millions d'euros ainsi qu'à des redevances assises sur les ventes nettes dont le taux varie entre midet high single digit.

5.4.8. Accord de Licence Orega

Conformément à son accord de licence conclu avec Orega Biotech SAS (« Orega Biotech »), la Société a acquis auprès d'Orega Biotech une licence exclusive des droits de propriété intellectuelle de son programme d'inhibiteurs de point de contrôle anti-CD39. Au 31 décembre 2018, la Société avait versé un montant total de 1,8 million d'euros à Orega Biotech pour l'acquisition de ces droits de propriété intellectuelle, et en juin 2019, la Société a versé 7 millions d'euros à Orega Biotech à la suite de l'accord de

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

collaboration et d'option portant sur IPH5201, signé le 22 octobre 2018 avec AstraZeneca. Suite au traitement du premier patient le 9 mars 2020 et en vertu de l'accord multi-produits signé entre les deux sociétés en octobre 2018, AstraZeneca a versé un paiement d'étape de 5 millions de dollars à Innate. Conformément à l'accord de licence exclusive d'Innate, la Société versera un paiement d'étape de 2,7 millions d'euros à Orega Biotech SAS. La Société pourrait également être tenue de verser à Orega Biotech jusqu'à un montant additionnel de 48,8 millions d'euros au total lors de la réalisation de certaines étapes de développement et réglementaires. Enfin, en fonction des conclusions obtenues sur les droits de propriété intellectuelle détenus par Orega Biotech sur certains brevets dans le cadre de l'accord portant sur IPH5201 conclu avec AstraZeneca, la Société pourrait être tenue de verser un pourcentage des revenus issus d'une sous-licence, dont le taux varierait entre mid single digitet low teen.

5.4.9. Propriété intellectuelle

Le succès commercial de la Société dépend en partie de l'obtention et du maintien des brevets, du secret commercial, et autres éléments de propriété intellectuelle et de protection de la propriété de sa technologie, des médicaments et candidats-médicaments existants et à venir et des techniques de leur développement et de leur fabrication. La Société ne peut être certaine que les brevets seront autorisés suite à ses demandes de brevets en cours ou tout autres demandes de brevets qu'elle pourrait soumettre à l'avenir, de même la Société ne peut être certaine que ses brevets existants ou tout autre brevet qui pourrait lui être accordé à l'avenir seront suffisants pour protéger sa technologie ou ne pourront être contestés, invalidés ou contournés. Le succès de la Société dépend également de sa capacité à conduire ses activités sans porter atteinte, détourner ou violer tout brevet, droit de propriété intellectuelle ou droits de propriété de tiers.

La Société, dans certaines circonstances, s'appuie sur son secret commercial pour protéger sa technologie. Cependant, les secrets commerciaux peuvent être difficiles à protéger. La Société cherche à protéger ses secrets commerciaux, en partie, par la mise en place d'accords de confidentialité avec ses employés, consultants, conseils scientifiques et cocontractants. Ces accords pourraient ne pas apporter une protection suffisante ou pourraient être violés, et la Société pourrait ne pas avoir de moyens appropriés pour remédier

  • cette violation. La Société cherche également à préserver l'intégrité et la confidentialité de ses données et secrets commerciaux en maintenant une sécurité physique de ses locaux, ainsi qu'une sécurité physique et électronique de ses systèmes de technologies de l''information. En dépit de ces mesures, ces accords et systèmes pourraient être violés et la Société pourrait ne pas avoir de moyens appropriés pour remédier à ces violations. De plus, les secrets commerciaux de la Société pourraient devenir connus, ou découverts de façon indépendante, par des concurrents, ou mal utilisés par des collaborateurs à qui la Société a transmis l'information. Malgré les mesures en place pour protéger la propriété intellectuelle de la Société, les tiers non autorisés pourraient tenter de copier des caractéristiques de noscandidats-médicaments ou obtenir, ou utiliser de l'information que la Société considère comme propriétaire. Ainsi, la Société pourrait ne pas être capable de protéger suffisamment ses secrets commerciaux et son information propriétaire. S'il arrivait que les employés, consultants, cocontractants ou partenaires de la Société utilisent de l'information propriétaire détenue par des tiers dans le cadre de leurs activités au sein de la Société, des poursuites pourraient être menées au titre des droits en relation ou résultant du savoir-faire et des inventions de la Société. Pour plus d'informations sur les risques liés à la propriété intellectuelle, se référer au paragraphe 3.6 « Risques liés aux droits de propriété intellectuelle » de la Section 3 « Facteurs de risque » du présent document d'enregistrement universel.

5.4.9.1. Brevets

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

La Société dépose des demandes de brevets pour protéger ses candidats-médicaments, les procédés techniques et les procédés utilisés pour préparer ses candidats-médicaments, les composés ou molécules contenus dans ces produits-candidats et les méthodes de traitement médical. La Société détient également des licences sur des brevets détenus par des tiers, des partenaires académiques ou d'autres sociétés de son domaine.

5.4.9.1.1. Moxetumomab pasudotox-tdfk (Lumoxiti)

Au 31 décembre 2019, les principaux droits de propriété intellectuelle relatifs à Lumoxiti sont sous licence d'AstraZeneca. Ces droits comprennent le brevet américain n° 10 072 083 qui couvre la composition de la matière de Lumoxiti et son équivalent européen EP 2 613 857 B1 qui couvre la fabrication de Lumoxiti. Ces brevets ont une date d'expiration statutaire en 2031, sans tenir compte de l'ajustement de la durée du brevet ou de sa prolongation éventuelle.

5.4.9.1.2. Monalizumab/IPH22

Au 31 décembre 2019, les principaux droits de propriété intellectuelle liés au composé monalizumab sont sous licence de Novo Nordisk A/S et comprennent les brevets américains n° 8 206 709 et 8 901 283, les brevets européens EP 2 038 306 B1 et EP 2 426 150 B1, ainsi que des brevets équivalents dans certains autres pays. Ces brevets couvrent la composition de la matière de monalizumab et ont une date d'expiration statutaire en 2027, sans compter l'ajustement de la durée des brevets ou toute prolongation éventuelle de leur durée.

5.4.9.1.3. Lacutamab (IPH4102)/Anti-KIR3DL2

Au 31 décembre 2019, les principaux droits de propriété intellectuelle liés à lacutamab sont détenus exclusivement par la Société. Ces droits comprennent le brevet américain n° 10 280 222, la demande de brevet européen EP 3 116 908 B1 et les demandes de brevet équivalentes dans certains autres pays. Ces brevets et demandes de brevet couvrent la composition de la matière de lacutamab, et ces brevets ont, et tous les brevets qui seront délivrés à la suite de ces demandes auront, une date d'expiration statutaire en 2035, sans compter l'ajustement de la durée des brevets ou toute prolongation éventuelle de leur durée.

5.4.9.1.4. Avdoralimab (IPH5401)/Anti-C5aR

Au 31 décembre 2019, les principaux droits de propriété intellectuelle liés à avdoralimab sont sous licence de Novo Nordisk A/S et comprennent les brevets américains n° 8 613 926, 8 846 045 et 10 323 097, le brevet européen EP 2 718 322 B1 et ses brevets équivalents et les demandes de brevets déposées dans certains autres pays. Ces brevets et demandes de brevet couvrent la composition de matière d'avdoralimab. Ces brevets ont, et tous les brevets qui seront délivrés à la suite de ces demandes auront, une date d'expiration statutaire en 2032, sans compter l'ajustement de la durée des brevets ou toute autre prolongation de leur durée.

5.4.9.1.5. IPH5201/Anti-CD39

Au 31 décembre 2019, les principaux droits de propriété intellectuelle liés à IPH5201 sont détenus exclusivement par la Société et comprennent une demande de brevet non provisoire aux États-Unis, une

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

demande internationale en vertu du Traité de coopération en matière de brevets (PCT), et des demandes de brevets équivalents déposées dans certains autres pays. Si un brevet couvrant IPH5201 est délivré à la suite de cette demande, la date d'expiration statutaire serait en 2039, sans compter l'ajustement de la durée du brevet ou toute prolongation éventuelle de sa durée.

La durée des brevets individuels dépend de la durée légale des brevets dans les pays où ils ont été obtenus. Dans la plupart des pays, y compris les États-Unis, la durée du brevet est de 20 ans à compter de la première date de dépôt d'une demande de brevet non provisoire ou de son équivalent étranger dans le pays applicable. Aux États-Unis, la durée d'un brevet peut, dans certains cas, être prolongée au moyen d'un ajustement de la durée du brevet, compensant ainsi les retards administratifs de l'United States Patent and Trademark Office(« USPTO ») dans l'examen et la délivrance d'un brevet. La durée du brevet peut être raccourcie si un brevet est rejeté en fin de vie pour un brevet de propriété commune ou un brevet nommant un inventeur commun et ayant une date d'expiration antérieure. Aux États-Unis, un brevet peut également être admissible à une prolongation limitée de durée de validité, en vertu de la Loi de 1984 sur la concurrence en matière de prix des médicaments et le rétablissement de la durée des brevets, également appelée « amendements Hatch-Waxman ». Les amendements Hatch-Waxman autorisent une prolongation de la durée du brevet pouvant aller jusqu'à cinq ans, en contrepartie de la perte de la durée du brevet au cours du processus d'examen réglementaire de la FDA. La prolongation de la durée d'un brevet ne peut pas prolonger la durée restante d'un brevet au-delà d'un total de 14 ans à compter de la date d'approbation du produit. Un seul brevet en vigueur pour chaque période d'examen réglementaire peut être prolongé. Seules les revendications couvrant le médicament approuvé, une méthode pour l'utiliser ou une méthode pour le fabriquer peuvent être prolongées.

5.4.9.2. Marques déposées

La Société détient la marque INNATE PHARMA aux États-Unis, en Australie et en Europe (marque de l'UE) et la marque INNATE en Europe (marque de l'UE), ainsi que la marque Lumoxiti et une marque figurative associée au produit Lumoxiti aux États-Unis, en Europe, (marque de l'UE) et dans d'autres pays à travers le monde.

5.5. POSITION CONCURRENTIELLE

La Société estime que ses principaux atouts concurrentiels sont :

  • Monalizumab, le principalcandidat-médicament de la Société, développé en collaboration avec AstraZeneca pour le traitement du CETC, du CRC et autres tumeurs solides, est un IPCI novateur au mécanisme d'action double et ayant produit des données prometteuses. Monalizumab est un anticorps humanisé capable d'activer simultanément les cellules NK infiltrant la tumeur et les cellules T CD8+ afin d'activer concomitamment le système immunitaire inné et le système immunitaire adaptatif. La Société estime que ces propriétés pourraient permettre à monalizumab, en combinaison avec d'autres traitements, de repousser certaines limites des thérapies existantes ciblant uniquement les cellules T et pourraient offrir une alternative thérapeutique sans chimiothérapie, dans les premières lignes de traitement. Dans l'étude de Phase II évaluant la combinaison de monalizumab avec cetuximab, les données préliminaires issues de l'extension de cohorte portant sur 40 patients présentant un CETC en rechute et/ou métastatique (R/M) précédemment traités en chimiothérapie uniquement ou en chimiothérapie suivie d'un traitement d'immunothérapiePD-1/L1,ont montré un taux de réponse globale de 27,5%, dont une réponse complète confirmée (2,5%) et dix réponses

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partielles (25%). Le taux de contrôle de la maladie à 24 semaines était de 35%. Les médianes de survie sans progression et de survie globale ont respectivement atteint 5,0 mois et 10,3 mois. De plus, parmi les 17 patients ayant précédemment reçu un traitement anti-PD-1/L1, 3 (18%) ont montré une réponse. Suite à ces données préliminaires, en 2018, AstraZeneca a étendu l'accord conclu avec la Société en exerçant l'option lui permettant d'acquérir les droits exclusifs de codéveloppement et de commercialisation de monalizumab en oncologie. Selon les termes de cet accord, la Société est éligible à recevoir un paiement d'étape de 100 millions de dollars conditionné au traitement du premier patient dans le premier essai de Phase III (étude clinique à visée d'enregistrement) évaluant monalizumab.

  • Lacutamab,candidat-médicament propriétaire de la Société, a montré une activité en monothérapie pour le traitement des patients présentant un syndrome de Sézary en rechute ou réfractaire (R/R). Dans l'essai de Phase I évaluant lacutamab pour le traitement du LTC, les données dusous-groupede 35 patients atteints d'un syndrome de Sézary révélaient un taux de réponse objective globale de 42,9%, une durée médiane de réponse de 13,8 mois et une médiane de survie sans progression de 11,7 mois et qu'environ 90% des patients montraient une amélioration de leur qualité de vie. Lacutamab a reçu le statut de médicament orphelin dans l'Union Européenne et auxÉtats-Unispour le traitement des LTC. En janvier 2019, la FDA, l'agence règlementaire des médicaments américaine, a accordé le statut « Fast Track » à lacutamab pour le traitement de patients présentant un syndrome de Sézary R/R ayant reçu au préalable au moins deux thérapies systémiques. Les données issues de la cohorte de patients présentant un syndrome de Sézary pourraient appuyer une demande d'autorisation de mise sur le marché (Biologics License Application ou BLA) à la FDA.
  • La Société estime qu'en ciblant les récepteurs au C5a, avdoralimab a le potentiel de devenir une nouvelle cible thérapeutique dans le traitement du cancer en plus de cibler une voie scientifiquement validée pour réduire l'inflammation. Avdoralimab se lie spécifiquement avec et bloque les récepteurs au C5a sur les cellules myéloïdes suppressives(myeloid-derivedsuppressor cellsou MDSC) et les neutrophiles. Ces cellules du système immunitaire inné favorisent la prolifération tumorale en secrétant des facteurspro-inflammatoiresetpro-angiogéniques.Elles inhibent fortement les cellules NK et T et freinent l'activité des inhibiteurs de points de contrôlePD-1et de la chimiothérapie. La Société évalue actuellement avdoralimab dans un essai clinique de Phase I en combinaison avec durvalumab, initialement chez les patients présentant certaines tumeurs solides avancées et prévoit de lancer une sous cohorte pour évaluer avdoralimab en combinaison avec durvalumab chez les patients présentant un cancer du poumon ou du foie. La Société prévoit également d'explorer le potentiel d'avdoralimab dans l'inflammation.
  • Lumoxiti, le produit commercial de la Société, est le premier traitement approuvé par la FDA depuis plus de 20 ans pour le traitement de la LT. Lumoxiti a été approuvé par la FDA suite à une revue prioritaire en septembre 2018 sur la base de données positives issues d'un essai de Phase III. Dans cet essai, parmi les 75% des patients qui ont répondu à Lumoxiti, 30% des patients répondaient durablement, 34% des patients ont obtenu une réponse complète durable avec une maladie résiduelle (MRD) négative. Il a été démontré qu'une réponse complète avec une MRD négative représente un substitut à un contrôle de la maladie sur le long terme mais également une survie possible pour certaines tumeurs hématologiques. Suite à l'accord de licence de Lumoxiti aux États- Unis et dans l'Union Européenne conclu avec AstraZeneca, la Société s'appuie sur les capacités d'AstraZeneca pour assurer la commercialisation durant une période de transition permettant à la Société de mettre en place son organisation commerciale.
  • La Société estime que son large portefeuille d'immunothérapies innovantes en phase de démarrage qui ciblent les voies de l'immunité innée lui procure de multiples opportunités futures de création de valeur. L'expertise et le leadership de la Société dans le domaine de l'immunité innée lui a permis de

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

créer en immuno-oncologie un portefeuille diversifié et différencié. La Société a développé un large éventail de tests moléculaires et cellulaires ainsi que des modèles in vivo pour évaluer la pharmacodynamie, la toxicologie et l'activité thérapeutique des candidats-médicaments ciblés à travers le système immunitaire inné. Dans la plupart des cas, les candidats-médicaments de la Société figurent parmi un nombre limité d'anticorps thérapeutiques en développement pour une cible biologique donnée. À ce titre, l'approche différenciée de la Société lui a permis de mettre en place des collaborations avec des institutions universitaires de renom, des centres anticancéreux et des partenaires industriels pour évaluer et développer ses candidats-médicaments, soit en monothérapie, soit en combinaison avec d'autres solutions thérapeutiques en cours d'investigation ou autorisées.

  • Le modèle économique diversifié de la Société lui permet d'avoir une position financière forte et une flexibilité stratégique. En complément du portefeuille qu'elle développe en interne, la Société a su acquérir des droits sur des produits candidats à différents stades d'avancement, y compris monalizumab, Lumoxiti, avdoralimab et son programme IPH5201. La Société a d'ores et déjà su tirer profit de ces acquisitions et des opérations de business développement concernant ces actifs. Ces collaborations lui ont également permis de bénéficier des capacités de développement et des ressources financières de sociétés biopharmaceutiques de premier plan tout en réussissant à maintenir les options de codéveloppement et potentiellement de copromotion de certains actifs. Dans le même temps, la Société a su conserver ou acquérir les droits exclusifs de développement et de commercialisation d'autrescandidats-médicaments.La Société estime que ses collaborations stratégiques, sa position financière actuelle ainsi que les fonds issus de l'offre au public envisagée auxÉtats-Unislui permettront de continuer à développer son portefeuille propriétaire d'actifs, et de mettre en place son infrastructure commerciale tout en maintenant son leadership dans le développement d'immunothérapies innovantes. Au 31 décembre 2019, la Société a une position de trésorerie, équivalents de trésorerie et actifs financiers (courants etnon-courants)de 255,8 millions d'euros.
  • Une équipe de management expérimentée dans le développement et la commercialisation de thérapies pour le traitement du cancer. Le management de la Société ainsi que les membres de son Conseil de surveillance ont une expérience considérable dans le domaine biopharmaceutique, y compris dans la découverte de médicaments, le développement clinique et la commercialisation de médicaments. Mondher Mahjoubi, médecin et Président du Directoire de la Société, a 28 ans d'expérience dans le développement en oncologie, la stratégie produits et le management commercial. Auparavant, il occupait le poste de « Oncology Global Manager » chez AstraZeneca et a également occupé différentes fonctions chez Genentech et Roche. Pierre Dodion, médecin et directeur médical, titulaire d'un MBA, a 24 ans d'expérience dans le développement clinique et réglementaire et les affaires médicales. Auparavant il a occupé différents postes chez ARIAD Pharmaceuticals, Pfizer, Novartis et Aventis. Eric Vivier, le directeur scientifique de la Société, docteur en médecine vétérinaire et titulaire d'un doctorat en immunologie, a 25 ans d'expérience en immuno- oncologie et est l'auteur d'un nombre important de publications dans des revues scientifiques renommées. Jennifer Butler,Vice-PrésidentExécutif et directeur général d'Innate Pharma U.S. Inc. a plus de 20 années d'expérience dans la stratégie marketing et le leadership commercial dans différents domaines thérapeutiques. Mme Butler a mené et mis en place plusieurs équipes commerciales mondiales et américaines, notamment pour le lancement de durvalumab, dans le cadre de ses fonctions chez AstraZeneca.

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

  1. INVESTISSEMENTS
  1. Investissements importants

L'organisation choisie par la Société fait largement appel à la sous-traitance pour ses activités de recherche et développement, et notamment de production. De ce fait, les investissements en actifs corporels sont, historiquement, relativement faibles en valeur comparés aux dépenses de recherche et développement, excepté en ce qui concerne son siège social, acquis et rénové en 2008 (voir paragraphe « Financement par l'emprunt » du paragraphe 8.1 « Information sur les capitaux de la Société, liquidités et sources de financement » de la 0 « Trésorerie et capitaux » du présent document d'enregistrement universel). Au cours de l'exercice 2017, la Société a signé un bail pour louer des locaux administratifs afin de faire face à la croissance de ses effectifs. Suite à la relocalisation de certaines équipes dans ces locaux, des travaux d'aménagement ont été réalisés dans le bâtiment principal afin notamment de créer de nouveaux laboratoires. Le coût global de ces opérations d'aménagement s'élève à 1,5 million d'euros.

En ce qui concerne les investissements en actifs incorporels, l'acquisition des droits de monalizumab auprès de Novo Nordisk A/S en 2014 ainsi que le complément de prix résultant de l'accord signé avec AstraZeneca ont été comptabilisés en immobilisations incorporelles pour des montants de respectivement 7,0 et 6,5 millions d'euros (voir Note 6 du paragraphe 18.1). Par ailleurs, l'exercice par AstraZeneca de l'option d'exclusivité en octobre 2018 (voir note 1.6.4) a déclenché l'exigibilité d'un second et dernier complément de prix de 15,0 millions d'USD (13,1 millions d'euros), qui a été comptabilisé en dette à la clôture de l'exercice 2018.

En 2016, la Société a acquis les droits d'un anticorps anti-CD39 auprès de la société Orega Biotech. Les montants correspondant au montant initial et aux paiements d'étape suivants ont été comptabilisés en immobilisations incorporelles. Les critères de déclenchement des premiers paiements d'étape prévus au contrat ont été constatés en janvier et décembre 2018. En conséquence, les montants de ces paiements d'étape ont été payés à Orega Biotech et comptabilisés en actif incorporel en supplément du montant du paiement initial. L'accord de collaboration et d'option signé avec AstraZeneca le 22 octobre 2018 a conduit la Société à reconnaitre le transfert de contrôle progressif d'une obligation de performance unique comprenant une option d'achat sur une licence et une obligation de travaux. Le 3 juin 2019, la Société a signé un accord avec la société Orega Biotech modifiant le contrat de licence signé le 4 janvier 2016. En vertu de cet accord, la Société est tenue de verser à Orega Biotech un montant de 7,0 millions d'euros à titre de contrepartie de l'accord signé le 22 octobre 2018 avec AstraZeneca concernant IPH5201. Ce versement a été réalisé en juin 2019 et comptabilisé comme une augmentation de l'immobilisation incorporelle afférente.

En 2017, la Société a acquis les droits de développement et de commercialisation de l'anticorps anti-C5ar auprès de Novo Nordisk A/S. Le montant de 40 millions d'euros (dont 2,8 millions d'euros payés en numéraire et 37,2 millions d'euros payés en actions de la Société) correspondant au paiement initial a été comptabilisé en immobilisations incorporelles. La technologie anti-C5aR étant toujours en cours de développement, la licence acquise est classée en immobilisations en cours.

En 2018, la Société a acquis les droits de commercialisation du médicament Lumoxiti auprès d'AstraZeneca. Le montant de 50 millions de dollars (soit 43,5 millions d'euros) correspondant au paiement initial a été comptabilisé en immobilisations incorporelles, payé à AstraZeneca en janvier 2019, diminué de 15 millions de dollars (13,0 millions d'euros) correspondant au montant maximum pris en charge par AstraZeneca dans le cadre du mécanisme de co-financement des coûts de R&D et commerciaux pour l'année 2019. Ce montant a été révisé à hauteur de 7,6 millions de dollars au 31 décembre 2019 suite à la constatation des coûts effectivement facturés par AstraZeneca au cours de l'exercice 2019. Par ailleurs, suite au dépôt du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché auprès de l'ANSM en date du 22 novembre 2019, AstraZeneca est éligible à un complément de prix de 15 millions de dollars. Ce complément de prix a été

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Section 5 - APERÇU DES ACTIVITES

comptabilisé pour un montant de 13,6 millions d'euros. Le règlement des 15 millions de dollars a été effectué en janvier 2020.

Les investissements en immobilisations corporelles se sont élevés à respectivement 1,0 et 1,3 millions d'euros pour les années 2018 et 2019.

Les investissements en immobilisations incorporelles se sont élevés à respectivement 0,5 et 64,1 millions d'euros pour les années 2018 et 2019. Les investissements de l'exercice 2019 concernent essentiellement les décaissements relatifs aux actifs Lumoxiti, monalizumab et anti-CD39 évoqués précédemment.

Les désinvestissements financiers nets se sont élevés à 24,2 et 2,0 millions d'euros pour les années 2018 et 2019. Ces flux entrent dans le cadre de la politique globale de gestion de la trésorerie.

5.6.2. Investissements importants en cours

Pour l'exercice 2019, la Société a acquis des équipements de laboratoire qui ont permis de moderniser le parc existant et de mener à bien les nouvelles activités nécessaires au développement de l'activité.

INNATE PHARMA |DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | 103

Section 6 - DESCRIPTION DU GROUPE

SECTION 6. DESCRIPTION DU GROUPE

Le schéma ci-dessous présente la structuration du groupe Innate Pharma au 31 décembre 2019 :

Innate Pharma SA (FR)

Innate Pharma France

Innate Pharma Inc. (US)

SAS (FR)

Innate Pharma, Inc.

Innate Pharma, Inc., constituée le 3 mars 2008, est située aux États-Unis dans l'Etat du Delaware. Mondher Mahjoubi est Président et Jennifer Butler est Vice-Présidente d'Innate Pharma Inc.

Innate Pharma Inc. a vocation à commercialiser aux États-Unis les produits d'Innate Pharma, notamment Lumoxiti.

Innate Pharma Inc. emploie 21 salariés au 31 décembre 2019.

Le résultat net d'Innate Pharma Inc. au cours de l'exercice clos le 31 décembre 2019 s'est élevé à (4 533 094,91) euros.

Innate Pharma France

Innate Pharma France a été constituée par la Société le 10 décembre 2018 sous forme de société par actions simplifiée à associé unique, immatriculée au Registre du commerce et des sociétés de Marseille sous le numéro 844 853 119. Elle est présidée par la Société, représentée par Mondher Mahjoubi.

Elle a notamment pour objet :

  • d'exploiter toute licence commerciale accordée par un tiers ;
  • de procéder, pour son compte ou pour le compte de tiers, à toutes opérations de recherche, de développement, d'études, de mise au point de procédés de production et de commercialisation de produits d'intérêt pharmaceutique et plus généralement relevant du secteur de la santé ;
  • l'inscription ou la concession de tout brevet ou licence se rapportant directement ou indirectement à son activité ;
  • de procéder à la fabrication, l'importation et la distribution des médicaments destinés à être expérimentés sur l'homme ;
  • de procéder à la fabrication, à l'exploitation et à l'importation des médicaments et autres produits dont la vente est réservée aux pharmaciens.

Elle a vocation, en particulier, à assurer l'exploitation commerciale de Lumoxiti.

104|DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | INNATE PHARMA

Section 6 - DESCRIPTION DU GROUPE

Dans ce cadre, le 1er avril 2019, Innate Pharma a apporté à Innate Pharma France le contrat de licence conclu le 22 octobre 2018 entre Innate Pharma et MedImmune Limited par lequel MedImmune Limited a concédé à Innate Pharma une licence exclusive sur les droits commerciaux aux États-Unis et en Europe de Lumoxiti.

Le résultat net d'Innate Pharma France au cours de l'exercice clos le 31 décembre 2019 s'est élevé à (14 034 633,18) euros.

Les filiales de la Société sont consolidées par intégration globale.

INNATE PHARMA |DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | 105

Section 7 - EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

SECTION 7. EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

7.1. EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT DE LA SOCIETE

Innate Pharma SA, est une société de biotechnologie axée sur la découverte, le développement et la commercialisation d'anticorps thérapeutiques de premier ordre destinés à exploiter le système immunitaire pour le traitement d'indications en oncologie avec un besoin médical important non satisfait.

La Société a une grande expérience dans la recherche et le développement en immuno-oncologie. Elle a été une pionnière dans la compréhension de la biologie des cellules NK (cellules tueuses naturelles) et a par la suite élargie son expertise dans les domaines du microenvironnement tumoral, des antigènes tumoraux et des anticorps. La Société a construit, en interne et dans le cadre de sa stratégie de développement, un portefeuille large et diversifié comprenant un produit approuvé, trois produits candidats au traitement clinique et un solide pipeline préclinique. La Société a également noué des collaborations avec des leaders du secteur biopharmaceutique, tels qu'AstraZeneca et Sanofi.

Depuis sa création, la Société a subi des pertes en raison de ses activités de recherche et développement (« R&D »). L'exercice clos le 31 décembre 2019 a généré une perte nette de 20,8 millions d'euros. Au 31 décembre 2019, les capitaux propres s'élèvent à 217,4 milliers d'euros. Sous réserve de percevoir de nouveaux paiements d'étape liés à ses accords de collaboration, la Société prévoit de subir des pertes supplémentaires jusqu'à ce que, le cas échéant, elle puisse générer des revenus importants de ses produits candidats en développement.

Les activités futures de la Société dépendent fortement d'une combinaison de facteurs, notamment : (i) le succès de ses activités de recherche et développement ; (ii) l'approbation réglementaire et l'acceptation sur le marché des futurs produits candidats de la Société ; (iii) l'achèvement en temps voulu et avec succès du financement supplémentaire ; et (iv) le développement de thérapies compétitives par d'autres sociétés de biotechnologie et pharmaceutiques. En conséquence, la Société est, et devrait continuer à court et à moyen termes, à être financée par le biais d'accords de collaboration pour le développement et la commercialisation de ses médicaments candidats et par l'émission de nouveaux instruments de capitaux propres.

L'activité de la Société n'est pas soumise à des effets de saisonnalité.

Au 31 décembre 2019, la Société détenait deux filiales à 100% : Innate Pharma, Inc., et Innate Pharma France SAS, décrites à la section 6 « Description du Groupe » du présent document d'enregistrement universel.

Ces deux filiales sont consolidées en intégration globale.

Les comptes annuels de la Société établis selon les normes comptables applicables en France pour l'exercice clos le 31 décembre 2019 figurent au paragraphe 3.3.3 du présent Document d'enregistrement universel et ont été arrêtés par le Directoire le 9 mars 2020.

Les comptes consolidés de la Société pour l'exercice clos le 31 décembre 2019 figurent au paragraphe 3.3.1 du présent Document d'enregistrement universel et ont été arrêtés par le Directoire le 9 mars 2020.

L'analyse présentée ci-dessous est effectuée sur la base des Comptes Consolidés établis selon les normes IFRS telles qu'adoptées par l'Union Européenne pour l'exercice clos le 31 décembre 2019 et doit être lue en parallèle avec ces comptes qui figurent au paragraphe 3.3.1 du présent document d'enregistrement universel.

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Section 7 - EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

7.1.1. Comparaison des deux derniers exercices

7.1.1.1. Evènements significatifs de la période

En janvier et février 2019, la Société a versé, respectivement, un montant de 50,0 millions de dollars (43,8 millions d'euros) à AstraZeneca suite à l'acquisition de Lumoxiti, et, un montant de 15,0 millions de dollars (13,1 millions d'euros) à Novo Nordisk A/S en tant que complément de prix sur les droits monalizumab. Ces deux montants étaient comptabilisés en Dettes opérationnelles (fournisseurs d'immobilisations) au 31 décembre 2018.

En janvier 2019, la Société a reçu d'AstraZeneca 100,0 millions de dollars (87,7 millions d'euros) suite à la levée d'option intervenue en octobre 2018 au titre de l'accord monalizumab, et un montant de 24,0 millions de dollars (21,1 millions d'euros) suite à l'accord sur les droits relatifs à IPH5201. Ces deux montants étaient comptabilisés en Créances courantes au 31 décembre 2018.

Le 3 juin 2019, la Société a signé un accord avec la société Orega Biotech modifiant le contrat de licence signé le 4 janvier 2016. En vertu de cet accord, la Société est tenue de verser à Orega Biotech un montant de 7,0 millions d'euros à titre de contrepartie de l'accord signé le 22 octobre 2018 avec AstraZeneca concernant l'IPH5201. Ce versement a été réalisé en juin 2019 et comptabilisé comme une augmentation de l'immobilisation incorporelle relative à IPH5201. L'accord prévoit également des paiements supplémentaires éventuels de la part de la Société à Orega Biotech pour des achèvements d'étapes pouvant atteindre 51,5 millions d'euros, ainsi que des paiements potentiels indexés sur les produits des sous-licences perçues par la Société dans le cadre de l'accord avec AstraZeneca.

Le 31 juillet 2019, la Société a informé AstraZeneca de sa décision de cofinancer un éventuel programme de développement de Phase III de monalizumab.

Le 30 août 2019, la Société a mobilisé la portion restante du prêt de 15,2 millions d'euros souscrit auprès de la Société Générale en juillet 2017, soit 13,9 millions d'euros. Le prêt s'élevait à 1,3 million d'euros au 30 juin 2019. L'échéancier de remboursement a débuté le 30 août 2019.

Le 26 septembre 2019, la Société a annoncé qu'AstraZeneca a décidé de tester monalizumab dans un essai clinique randomisé de Phase III qui évaluera la combinaison de monalizumab avec cetuximab chez des patients présentant un carcinome épidermoïde de la tête et du cou en rechute ou métastatique. Cet essai sera cofinancé par les deux partenaires. Son démarrage est prévu en 2020, sous réserve de l'accord des autorités réglementaires, et déclenchera un paiement d'étape de 100 millions de dollars au traitement du premier patient.

En octobre 2019, Innate Pharma a réalisé son offre globale incluant son offre au public sur le Nasdaq Global Select Market, résultant en un montant brut cumulé d'environ 79,1 millions de dollars (71,4 millions d'euros), provenant de la vente d'American Depositary Shares (ADS) aux États-Unis et d'un placement privé d'actions ordinaires en Europe. L'offre globale aboutit à l'émission de 14 375 000 actions ordinaires nouvelles, comprenant 9 922 227 ADS, à un prix de souscription unitaire de 5,50 dollars et 4 452 773 actions ordinaires dans le cadre d'un placement privé en Europe (y compris la France), à un prix de souscription unitaire de 4,97 euros. Chaque ADS représente une action ordinaire.

Le 22 novembre 2019, AstraZeneca a soumis à l'Agence européenne des médicaments (EMA) la demande d'autorisation de mise sur le marché (AMM) relative à la commercialisation de Lumoxiti en Europe. Selon l'accord relatif à Lumoxiti signé en octobre 2018 avec AstraZeneca, cette soumission donne droit à AstraZeneca à un paiement d'étapes de 15,0 millions de dollars qui a été payé par la Société en janvier 2020.

INNATE PHARMA |DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | 107

Section 7 - EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

7.1.1.2. Note sur le changement de norme comptable au cours de la période

La norme IFRS 16 a été publiée en janvier 2016 et est devenue applicable pour les exercices ouverts à compter du 1erjanvier 2019.

Se référer à la Note 2.d) en annexe aux Comptes Consolidés 2019 au paragraphe 18.1 du présent document d'enregistrement universel pour plus de détail sur les mesures d'application de la norme.

7.1.1.3. Formation du résultat opérationnel

7.1.1.3.1. Produits opérationnels

Les produits opérationnels de la Société proviennent des revenus des accords de collaboration et de licence et du financement public de dépenses de recherche. Ils se sont élevés à 94,0 millions d'euros et

85,8 millions d'euros pour les exercices clos aux 31 décembre 2018 et 2019, selon la répartition suivante :

En milliers d'euros

31 décembre 2019

31 décembre

2018

Revenus des accords de collaboration et de licence

68 974

79 892

Financements publics de dépenses de recherche

16 840

14 060

Produits opérationnels

85 814

93 952

7.1.1.3.1.a) Revenus des accords de collaboration et de licence

Les revenus des accords de collaboration et de licence se sont élevés à 69,0 millions d'euros pour l'exercice 2019, contre 79,9 millions d'euros pour l'exercice 2018. Ces revenus proviennent quasi exclusivement des accords signés avec AstraZeneca en avril 2015 et octobre 2018.

AstraZeneca - Monalizumab

Le montant reconnu en chiffre d'affaires s'est élevé à 61,5 et 42,5 millions d'euros au titre des exercices 2018 et 2019. Cette baisse s'explique principalement par l'exercice de l'option par AstraZeneca (100,0 millions de dollars ou 87,0 millions d'euros) en octobre 2018, ayant généré un impact positif (effet de rattrapage) de 32,0 millions d'euros pour l'exercice clos au 31 décembre 2018. L'état d'avancement a été évalué sur la base des coûts reconnus par rapport aux coûts totaux engagés pour ces études. Au 31 décembre 2019, le montant non reconnu en chiffre d'affaires s'élève à 62,7 millions d'euros, dont 39,7 millions d'euros en « Produits constatés d'avance courants » et 22,9 millions d'euros en « Produits constatés d'avance non courants ».

AstraZeneca - IPH5201

Le montant de ce paiement initial reconnu en chiffre d'affaires s'est élevé à 15,6 et 18,8 millions d'euros au titre des exercices 2018 et 2019. En plus de cet élément, la Société a refacturé ses coûts de R&D liés au développement d'IPH5201 à AstraZeneca. L'état d'avancement a été évalué sur la base des coûts reconnus par rapport aux coûts totaux engagés pour cette collaboration. Au 31 décembre 2019, le montant non reconnu en chiffre d'affaires s'élève à 9,1 millions d'euros, entièrement présenté en « Produits constatés d'avance courants ».

AstraZeneca - Avdoralimab

Le 30 janvier 2018, la Société a annoncé démarrage d'une collaboration clinique avec AstraZeneca, le bras recherche et développement de molécules biologiques d'AstraZeneca. L'étude de Phase I/II (STELLAR-001) évaluera la tolérance et l'efficacité de durvalumab, un inhibiteur de point de contrôle anti-PD-L1, en

108|DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | INNATE PHARMA

Section 7 - EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

combinaison avec l'anticorps monoclonal anti-C5aR en développement d'Innate, avdoralimab, pour le traitement de patients présentant différentes tumeurs solides. Innate sera le sponsor de l'étude et les coûts sont répartis entre les deux partenaires.

7.1.1.3.1.b) Financements publics de dépenses de recherche

Le tableau suivant détaille ce poste pour les exercices clos aux 31 décembre 2018 et 2019 :

(en milliers d'euros)

31 décembre 2019

31 décembre 2018

Crédit d'impôt recherche

16 737

13 527

Subventions

103

533

Financements publics de dépenses de recherche

16 840

14 060

Le calcul du crédit d'impôt recherche correspond à 30% des dépenses éligibles de l'année fiscale.

Le tableau ci-dessous reprend le montant des dépenses (nettes de subventions) éligibles au titre des exercices clos au 31 décembre 2018 et 2019 :

(en milliers d'euros)

31 décembre 2019

31 décembre 2018

Dépenses éligibles au crédit d'impôt recherche

56 041

45 395

Avances remboursables et subventions reçues, nettes

(252)

(386)

Base de calcul du crédit d'impôt recherche

55 789

45 009

Les dépenses éligibles au crédit d'impôt recherche augmentent de 23% par rapport à l'exercice clos le 31 décembre 2018. La hausse des dépenses éligible en 2019 résulte de l'augmentation de la dotation aux amortissements de l'actif incorporel IPH5201. La prise en compte de la dotation aux amortissements des actifs anti-NKG2A et IPH5201 fait suite à la décision de la Cour administrative d'appel de Bordeaux d'inclure ce type de dépense dans le calcul (jugement du 16 mars 2016 confirmé par le Conseil d'Etat en décembre 2017).

Le crédit d'impôt recherche est normalement remboursé par l'État au cours du troisième exercice suivant celui au titre duquel il a été déterminé, en l'absence d'imputation sur un montant d'impôt sur les sociétés exigible. Toutefois, depuis l'exercice 2011, les sociétés répondant aux critères de PME communautaires sont éligibles au remboursement anticipé des créances de crédit d'impôt recherche. Le statut de PME communautaire est perdu lorsque les critères d'éligibilité sont dépassés sur deux exercices consécutifs. La Société est dans cette situation au 31 décembre 2019 après avoir dépassé les seuils au cours des exercices 2018 et 2019. Le crédit d'impôt recherche 2019, s'il n'est pas imputé d'ici là, sera donc remboursé au cours de l'année 2022.

Pour les exercices 2018 et 2019, le produit relatif aux subventions concerne une subvention européenne dans le cadre du programme FP-7 et une subvention dans le cadre du programme FEDER. Il s'agit de subventions impactant son compte de résultat, par opposition aux avances remboursables n'impactant que son bilan et comptabilisées en dettes.

7.1.1.3.2. Analyse par fonction des charges opérationnelles

Le tableau ci-dessous analyse les charges opérationnelles par fonction pour les exercices clos au

31 décembre 2018 et 2019 :

INNATE PHARMA |DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | 109

Section 7 - EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

En milliers d'euros

31 décembre 2019

31 décembre 2018

Dépenses de recherche et développement

(78 844)

(69 555)

Frais généraux

(25 803)

(18 142)

Charges opérationnelles

(104 647)

(87 697)

Les dépenses de R&D comprennent essentiellement les frais de personnel affectés à la recherche et au développement (y compris le personnel affecté aux travaux menés dans le cadre des accords de collaboration et de licence), les coûts de sous-traitance, les achats de matériels (réactifs et autres consommables) et de produits pharmaceutiques.

Les dépenses de R&D se sont élevées respectivement à 69,6 millions d'euros et 78,8 millions d'euros pour les exercices clos aux 31 décembre 2018 et 2019. Ces dépenses ont représenté respectivement 79% et 75% des charges opérationnelles nettes pour les exercices clos aux 31 décembre 2018 et 2019. La hausse du poste entre 2018 et 2019 résulte essentiellement d'une augmentation des coûts des dotations aux amortissements des actifs incorporels acquis par la Société.

Les frais généraux et commerciaux comprennent essentiellement les frais de personnel non affectés à la recherche et au développement ainsi que des coûts de prestations de services se rapportant à la gestion et au développement des affaires commerciales de la Société. Les frais généraux et commerciaux se sont élevés respectivement à 18,1 et 25,8 millions d'euros pour les exercices clos aux 31 décembre 2018 et 2019. Ces dépenses ont représenté 21% et 25 % des charges opérationnelles nettes pour les exercices clos aux 31 décembre 2018 et 2019. La hausse du poste entre 2018 et 2019 résulte des honoraires supportés par la filiale américaine dans le cadre de son développement, des charges de personnel et des frais d'assurance visant à couvrir la responsabilité des dirigeants dans le cadre de l'introduction au Nasdaq.

Dépenses de recherche et développement

Nos dépenses de recherche et développement se présentent de la façon suivante pour les exercices clos au

31 décembre 2018 et 2019 :

En milliers d'euros

31 décembre 2019

31 décembre 2018

Monalizumab

(6 195)

(8 794)

Lacutamab

(9 870)

(15 019)

Avdoralimab

(5 887)

(9 883)

Lumoxiti(1)

(11 709)

(1 094)

Sous-total programmes en développement clinique

(33 660)

(34 790)

Sous-total programmes en développement non cliniques

(10 741)

(11 356)

Dépenses de recherche et développement directes

(44 401)

(46 146)

Dépenses de personnel (dont paiements en actions)

(15 892)

(14 226)

Amortissements et dépréciations

(15 518)

(6 709)

Autres dépenses

(3 033)

(2 474)

Personnel et autres dépenses

(34 443)

(23 409)

Total des dépenses de recherche et développement

(78 844)

(69 555)

  1. Les dépenses de R&D de Lumoxiti concernent principalement la génération de données cliniques supplémentaires et la préparation du dossier réglementaire européen.

Les dépenses de recherche et développement ont augmenté de 9,3 millions d'euros, ou 13,4%, à 78,8 millions d'euros pour l'exercice clos le 31 décembre 2019, comparé à un montant de 69,6 millions d'euros pour l'exercice clos le 31 décembre 2018. Cette augmentation s'explique par une augmentation de

110|DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | INNATE PHARMA

Section 7 - EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

11,0 millions d'euros des dépenses de personnel et autres dépenses, compensée par une diminution de 1,7 million d'euros des dépenses de recherche et développement directes (cliniques et non cliniques)

Les dépenses de recherche et développement directes ont diminué de 1,7 million d'euros, ou 3,8%, à 44,4 millions d'euros pour l'exercice clos le 31 décembre 2019, comparé à un montant de 46,1 millions d'euros pour l'exercice clos le 31 décembre 2018. Cette diminution s'explique principalement par (i) une baisse de 5,1 millions d'euros des dépenses relatives au programme lacutamab (ii), une baisse de 4,0 millions d'euros des dépenses relatives au programme avdoralimab et (iii) une baisse de 2,6 millions d'euros des dépenses relatives au programme monalizumab, partiellement compensée par (iv) une augmentation de 10,6 millions d'euros des dépenses liés à Lumoxiti, acquis fin octobre 2018. La baisse des dépenses relatives aux programmes lacutamab et avdoralimab est principalement liée à une baisse de 7,5 millions d'euros des coûts de chimie, fabrication et contrôle (CMC) en raison du phasage de la production de lots cliniques en 2018.

Les dépenses de personnel et autres dépenses affectées à la recherche et développement ont augmenté de 11 millions d'euros, soit 47,1%, pour atteindre 34,4 millions d'euros pour l'exercice clos le 31 décembre 2019, comparé à un montant de 23.4 millions d'euros pour l'exercice clos le 31 décembre 2018. Cette augmentation est principalement due à (i) la hausse de 8,8 millions d'euros des amortissements et dépréciation, dû à l'impact année pleine des amortissements de Lumoxiti (augmentation de 2,3 millions d'euros) et IPH5201 (augmentation de 6,5 millions d'euros) et (ii) une augmentation de 1,7 millions d'euros des dépenses de personnel (en ce compris les paiements en actions) elle-même due à l'augmentation des effectifs, à des bonus (1,4 million d'euros) et à des paiements en actions (0,3 million d'euros).

Frais généraux

Les frais généraux ont augmenté de 7,7 millions d'euros, ou 42,2%, à 25,8 millions d'euros pour l'exercice clos le 31 décembre 2019, contre 18,1 millions d'euros pour l'exercice clos le 31 décembre 2018. Les frais généraux représentent au total 24,7% et 20,7 % du total des charges opérationnelles pour les exercices clos les 31 décembre 2019 et 2018, respectivement.

Le tableau ci-dessous présente nos frais généraux par nature pour les exercices clos les 31 décembre 2019 et 2018 :

En milliers d'euros

31 décembre 2019

31 décembre 2018

Dépenses de personnel (dont paiements en actions)

(10 572)

(7 601)

Honoraires non scientifiques et consulting

(8 384)

(5 301)

Autres dépenses (1)

(6 847)

(5 240)

Total frais généraux

(25 803)

(18 142)

  1. Les autres dépenses sont liées à la propriété intellectuelle, aux coûts d'entretien de l'équipement des laboratoires et de nos locaux, aux amortissements et dépréciations et autres frais généraux et administratifs et commerciaux.

Les dépenses de personnel qui incluent les rémunérations versées à nos salariés et consultants, sont en hausse de 3,0 millions d'euros, ou 39,1%, à 10,6 millions d'euros pour l'exercice clos le 31 décembre 2019, à comparer à un montant de 7,6 millions d'euros pour l'exercice clos le 31 décembre 2018. Cette augmentation résulte principalement d'une hausse des salaires et traitements de 2,1 millions d'euros, expliquée pour 1,7 millions par le recrutement de personnel à des fins de développement de notre filiale américaine, incluant le personnel affecté à la commercialisation de Lumoxiti. Au 31 décembre 2019, le personnel administratif s'élevait à 65 personnes, contre 41 au 31 décembre 2018. Cette augmentation est principalement liée au recrutement de 20 employés dans notre filiale américaine.

INNATE PHARMA |DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | 111

Section 7 - EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

Les honoraires non scientifiques et consulting se composent essentiellement des honoraires de commissariat aux comptes d'expertise-comptable, juridiques et de recrutement. Le poste a augmenté de 3,1 millions d'euros, ou 58,1%, à 8,4 millions d'euros pour l'exercice clos au 31 décembre 2019, à comparer

  • un montant de 5,3 millions d'euros pour l'exercice clos au 31 décembre 2018. Cette hausse résulte principalement des frais engagés pour la commercialisation de Lumoxiti et la structuration de notre filiale américaine.

7.1.1.3.3. Analyse par nature des charges opérationnelles

Le tableau ci-dessous analyse les charges opérationnelles par nature pour les exercices clos au 31 décembre

2018 et 2019 :

En milliers d'euros

31 décembre 2019

31 décembre 2018

Autres achats et charges externes

(55 140)

(51 766)

Charges de personnel autres que des paiements en actions

(22 638)

(19 121)

Amortissements et dépréciations

(16 530)

(7 402)

Paiements en actions

(3 826)

(2 707)

Achats consommés de matières, produits et fournitures

(3 208)

(3 820)

Coûts de propriété intellectuelle

(1 585)

(1 380)

Autres produits et charges, nets

(1 719)

(1 502)

Charges opérationnelles nettes

(104 647)

(87 697)

7.1.1.3.3.a) Autres achats et charges externes

Les autres achats et charges externes ont représenté respectivement des montants de 51,8 millions d'euros et 55,1 millions d'euros au cours des exercices 2018 et 2019, avec les répartitions suivantes :

En milliers d'euros

31 décembre 2019

31 décembre 2018

Sous-traitance

(41 193)

(42 327)

Honoraires non-scientifiques

(8 656)

(5 260)

Locations, maintenance et charges d'entretien

(1 872)

(1 968)

Frais de déplacements et de congrès

(1 754)

(992)

Marketing, communication et relations publiques

(629)

(518)

Assurance

(591)

(173)

Honoraires de conseils scientifiques, médicaux et règlementaires

(223)

(349)

Autres

(222)

(179)

Autres achats et charges externes

(55 140)

(51 766)

Le poste de sous-traitance comprend essentiellement les coûts des études de recherche (financement de recherches externes, notamment universitaires, développement du processus de fabrication, etc.), de développement préclinique (productions pilotes, études de tolérance et de pharmacologie, etc.) ou de développement clinique (administration des essais cliniques, etc.) sous-traitées à des tiers.

Les honoraires non-scientifiques concernent essentiellement les honoraires de commissariat aux comptes et d'audit, les honoraires versés à notre expert-comptable dans sa mission d'assistance comptable, fiscale et sociale, les frais d'avocats, les honoraires de conseil en stratégie ou en développement des affaires

112|DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | INNATE PHARMA

Section 7 - EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

commerciales ainsi que les honoraires liés aux recrutements. La hausse du poste entre 2018 et 2019 résulte essentiellement des honoraires engagés par la filiale américaine Innate Pharma Inc.

Le poste de locations, maintenance et charges d'entretien se compose essentiellement des frais de maintenance des matériels de laboratoire et du bâtiment.

Les frais de déplacements et de congrès concernent essentiellement les frais de déplacements du personnel ainsi que des frais de participation à des congrès, notamment des congrès scientifiques, médicaux, financiers et de développement des affaires commerciales. La hausse du poste résulte notamment des frais de déplacement engagés par la filiale américaine (0,3 million d'euros).

Le coût des assurances est en hausse entre 2018 et 2019 en raison du coût de l'assurance relative à la responsabilité des dirigeants souscrite dans le cadre de l'introduction au Nasdaq. Cette augmentation s'explique dans un second temps par l'adaptation de nos polices d'assurance en lien avec la croissance de la Société.

Le poste de conseils et services scientifiques se compose essentiellement de frais facturés par des conseils extérieurs nous apportant leur concours dans la recherche et le développement de nos produits. Il s'agit également des honoraires versés aux membres de notre conseil scientifique.

7.1.1.3.3.b) Charges de personnel

Les charges de personnel autres que les paiements en actions se sont élevées respectivement à 19,1 millions d'euros et 22,6 millions d'euros pour les exercices 2018 et 2019.

Ce poste comprend les salaires ainsi que les charges sociales supportées par la Société. Notre effectif moyen était de 193 personnes pour l'exercice 2018 et 212 personnes pour l'exercice 2019.

La proportion du personnel hors Comité exécutif affecté aux opérations de R&D par rapport au personnel total de la Société s'établit à 79% et 71% pour les exercices 2018 et 2019.

Le rapport charges de personnel (salaires et charges) sur effectif moyen (nombre moyen d'employés sur l'année) faisait ressortir un ratio annuel moyen de 99 et 107 milliers d'euros par employé pour les exercices 2018 et 2019. Cette hausse résulte de la hausse de l'effectif, des augmentations de salaire générale et individuelles, d'un pourcentage d'atteinte des objectifs collectifs servant de base au calcul du bonus collectif supérieur à l'année 2018 et d'un bonus exceptionnel versé à la suite de l'introduction de la Société au Nasdaq.

7.1.1.3.3.c) Paiements en actions

En application d'IFRS 2, les paiements en actions donnent lieu à une charge correspondant à la juste valeur des instruments de capitaux attribués aux dirigeants et aux salariés. Ces charges se sont élevées à respectivement 2,7 millions d'euros et 3,8 millions d'euros pour les exercices 2018 et 2019.

7.1.1.3.3.d) Amortissements et dépréciations

Ces charges ont représenté respectivement un montant de 7,4 et 16,5 millions d'euros au cours des exercices clos les 31 décembre 2018 et 2019. Cette variation résulte notamment de l'augmentation de la dotation relative aux actifs incorporels anti-CD39, dont l'amortissement avait débuté en octobre 2018

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Section 7 - EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

(6,8 millions d'euros), et Lumoxiti, dont l'amortissement avait débuté en novembre 2018 (2,7 millions d'euros).

7.1.1.3.3.e) Achats consommés de matières, produits et fournitures

Les achats consommés de matières, produits et fournitures ont représenté respectivement des montants de 3,8 millions d'euros et 3,2 millions d'euros pour les exercices clos les 31 décembre 2018 et 2019.

7.1.1.3.3.f) Coûts de propriété intellectuelle

Ces coûts ont représenté un montant de respectivement 1,4 et 1,6 million d'euros pour les exercices clos les 31 décembre 2018 et 2019.

Il s'agit des coûts de dépôt et de défense de nos brevets (incluant les brevets dont nous avons acquis les droits auprès de tiers et dont nous assumons les coûts de dépôt et de défense en vertu des accords nous liant aux propriétaires) ainsi que des coûts de prise en option ou en licence d'éléments de propriété intellectuelle. L'application de la norme IAS 38, compte tenu du stade de maturité de la Société et des incertitudes existantes sur l'aboutissement de nos projets de R&D, nous conduit à reconnaître en charge de l'exercice l'intégralité des frais de propriété intellectuelle que nous supportons.

7.1.1.3.3.g) Autres produits et charges

Ce poste a représenté une charge nette de 1,5 million d'euros et 1,7 million d'euros au cours des exercices clos les 31 décembre 2018 et 2019 respectivement.

7.1.1.3.4. Produit (charge) net(te) provenant d'accords de distribution

Lorsque des ventes de produits sont effectuées par le partenaire pharmaceutique dans le cadre d'accords de collaboration ou de transition, la Société est amenée à déterminer si le partenaire effectue la vente des produits en tant qu'agent ou principal. La Société a conclu qu'AstraZeneca agit en tant que principal dans le cadre de la production et de la commercialisation de Lumoxiti. En conséquence, le gain ou la perte global(e) reçu ou payée de/à AstraZeneca dans le cadre des activités de commercialisation de Lumoxiti est présenté(e) sur une ligne spécifique du compte de résultat d'Innate Pharma (ce montant n'inclut pas les coûts de recherche et développement qui sont comptabilisés en charges opérationnelles R&D).

La Société a comptabilisé une perte nette de 8,2 millions d'euros au titre du contrat de distribution de Lumoxiti pour l'exercice 2019, à comparer à une perte nette de 1,1 million d'euros pour l'exercice 2018, correspondant au chiffre d'affaires résultant des ventes de Lumoxiti sur la période, déduction faite des frais administratifs et de production associés, incombant à la Société suite à la mise en vente aux États-Unis. Pour rappel, bien que reconnu sur 12 mois en 2019, la commercialisation aux États-Unis de Lumoxiti a démarré en novembre 2018 et le médicament est en période de croissance accélérée.

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Section 7 - EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

7.1.1.3.5. Formation du résultat net

(en milliers d'euros)

31 décembre 2019

31 décembre 2018

Produits opérationnels

85 814

93 952

Charges opérationnelles nettes

(104 647)

(87 697)

Produit (charge) net(te) provenant d'accords de distribution

(8 219)

(1 109)

Résultat opérationnel

(27 052)

5 146

Produits (charges) financiers, nets

6 293

(2 427)

Résultat avant impôts sur le résultat

(20 759)

2 718

Charge d'impôt sur le résultat

-

333

Résultat de l'exercice

(20 759)

3 049

(en € par action)

- de base

0,05

(0,31)

- dilué

(0,31)

0,05

7.1.1.3.6. Résultat financier

Le résultat financier s'est traduit par un gain de 6,3 millions d'euros en 2019 contre une perte de 2,4 millions d'euros en 2018. Cette évolution résulte principalement de la variation de juste valeur de certains instruments financiers (gain de 4,1 millions d'euros en 2019 contre une perte de 3,9 millions d'euros en 2018). Notre politique de placement privilégie l'absence de risque en capital ainsi que, dans la mesure du possible, une performance minimum garantie. Par conséquent, cela s'applique préférentiellement aux instruments ne présentant pas de risque sur le principal et, dans la mesure du possible, garantissant une performance minimale. Pour les instruments dont l'évaluation peut être affectée par certains évènements, la Société a veillé à ce qu'aucun évènement de ce type ne se soit produit à la date de clôture des états financiers consolidés.

7.1.1.3.7. Impôts sur les sociétés

A l'exception de l'exercice clos le 31 décembre 2016, la Société a toujours été en déficit fiscal.

Au cours de l'exercice 2018, la Société a opté pour le mécanisme du carry back (également appelé report en arrière des déficits). Ce mécanisme comptable et fiscal qui consiste à reporter le déficit d'une entreprise sur les bénéfices de ses trois années antérieures (maximum) fait naître une créance sur l'Etat (0,3 millions d'euros), c'est-à-dire un crédit d'impôt.

Conformément aux normes IFRS, le crédit d'impôt recherche est classé dans les « autres revenus » et non pas dans « Impôts sur les sociétés ».

7.1.1.4. Formation du résultat net par action

Le résultat net par action représente une perte de 0,31 euro et un gain de 0,05 euro par action pour les exercices 2019 et 2018.

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Section 7 - EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

7.1.2. Exposition aux variations de change

La Société est exposée au risque de change inhérent à certaines dépenses exposées aux États-Unis, qui sont facturées en dollar US. La Société ne dispose pas pour le moment de revenus récurrents en euros, en dollars US ou toute autre monnaie. Les ventes de Lumoxiti vont représenter une source de revenus récurrents en dollars US.

Afin de couvrir ce risque, la Société a conservé en dollar US une partie des paiements reçus d'AstraZeneca relatifs aux accords signés en 2015 et 2018. Ceci lui permet d'avoir une couverture parfaite contre le risque de variation du taux de change Euro / dollar US. D'un point de vue comptable, les montants conservés en dollars US étant convertis au taux de clôture, cela génère dans le compte de résultat des gains ou des pertes de change pour des montants significatifs.

La Société n'a pas recours à des instruments de couverture.

7.1.3. Evènements post-clôture

Le 22 novembre 2019, AstraZeneca a soumis à l'Agence européenne des médicaments (EMA) la demande d'autorisation de mise sur le marché (AMM) relative à la commercialisation de Lumoxiti en Europe. Selon l'accord relatif à Lumoxiti signé en octobre 2018 avec AstraZeneca, cette soumission donne droit à AstraZeneca à un jalon de 15,0 millions de dollars qui a été payé par la Société en janvier 2020. Le 2 janvier 2020, la Société a annoncé que l'EMA avait accepté la demande d'AMM pour Lumoxiti. Cette autorisation de l'EMA fait suite à l'autorisation de mise sur le marché de la Food and Drugs Adminisration (FDA) aux États-Unis pour Lumoxiti, en septembre 2018.

Le 10 janvier 2020, la Société a signé un avenant au bail du bâtiment « Le Virage », ayant pour but d'étendre la surface des locaux loués. Cet avenant a également pour conséquence d'étendre la durée de l'engagement avec le bailleur. La date effective de l'avenant au bail est le 15 janvier 2020. En conséquence, et conformément à l'application de la norme IFRS 16, les impacts sur le bilan consolidé à la date effective de l'avenant au bail sont les suivants : reconnaissance d'un droit d'utilisation (actif) de 1,2 millions d'euros et d'une dette locative de 1,1 million d'euros.

Le 10 mars 2020, la Société a annoncé le dosage du premier patient dans l'essai de Phase I évaluant IPH5201. Ce dosage est intervenu le 9 mars 2020. En vertu de l'accord multi-produits signé entre les deux sociétés en octobre 2018, AstraZeneca a versé un paiement d'étape de 5 millions de dollars à Innate. Conformément à l'accord de licence exclusive d'Innate, la Société versera un paiement d'étape de 2,7 millions d'euros à Orega Biotech SAS.

7.1.4. COVID-19

Note : Ce paragraphe a été intégré au présent document d'enregistrement universel après approbation du Rapport de Gestion par le Directoire.

Entre le 31 décembre 2019, date de clôture de l'exercice, et le 24avril 2020, date de publication du présent document d'enregistrement universel, est survenue la crise sanitaire du Covid-19. L'impact précis de cette crise, en général et plus spécifiquement sur l'activité, reste difficile à évaluer. Le Groupe suit attentivement l'évolution de la situation et a mis en place un certain nombre de mesures, telle que la fermeture de l'ensemble de ces sites, le recours au télétravail pour tous les salariés en mesure de travailler à distance, et la mise en chômage partiel des autres salariés. Cette crise sanitaire aura un impact sur l'avancement de programmes de recherche, notamment les essais cliniques en cours, sur les ventes de Lumoxiti et sur la situation financière du Groupe, que celui-ci n'est pas en mesure d'évaluer à la date du présent document

116|DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | INNATE PHARMA

Section 7 - EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

d'enregistrement universel. Pour plus d'informations sur les conséquences de la crise sanitaire Covid-19, se reporter au paragraphe 3.8 du présent document d'enregistrement universel.

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Section 8 - TRESORERIE ET CAPITAUX

SECTION 8. TRESORERIE ET CAPITAUX

8.1. INFORMATION SUR LES CAPITAUX DE LA SOCIETE, LIQUIDITES ET SOURCES DE FINANCEMENT

Au 31 décembre 2019, le montant de la trésorerie, des équivalents de trésorerie et des actifs financiers courants détenus par la Société s'élevait à 218,9 millions d'euros, contre 167,5 millions d'euros au 31 décembre 2018 (voir Note 4 en annexe aux Comptes Consolidés 2019 au paragraphe 18.1 du présent document d'enregistrement universel).

La Société dispose également d'actifs financiers non courants (35,2 millions d'euros et 37 millions d'euros au 31 décembre 2018 et 2019 respectivement) qui constituent des placements destinés à financer les activités à moyen et long terme.

Sur l'année 2019, la consommation de trésorerie, nette des paiements reçus et effectués dans le cadre de l'accord avec AstraZeneca signé en octobre 2018, s'élevait à 21,3 millions d'euros.

Les disponibilités détenues par la Société (trésorerie, équivalents de trésorerie et actifs financiers courants) se composent uniquement de comptes courants, de comptes d'épargne et de dépôts à terme à échéance fixe. Les instruments financiers courants se composent de placements mutuels (FCP monétaire). Ces disponibilités servent à financer nos activités, et notamment nos frais de R&D.

Depuis sa création, la Société a été financée principalement par l'émission d'actions nouvelles, par les revenus issus de ses collaborations industrielles, par les aides remboursables et subventions reçues de différents organismes publics français et étrangers (dont Oséo, devenu Bpifrance) et par le crédit d'impôt recherche.

8.1.1. Financement par le capital

Hors exercice de BSA, de bons de créateurs d'entreprises et d'options de souscription d'actions, la Société a reçu un total de 306,4 millions d'euros (avant déduction des frais liés aux augmentations de capital) à travers des augmentations de capital successives entre 1999 et 2019. Le tableau ci-dessous synthétise les principales augmentations de capital, en valeur, entre la création de la Société et le 31 décembre 2019 :

Date

Montant levé

Avril 2000 :

1,2 millions d'euros

Mars 2001

3,3 millions d'euros

Juillet 2002 :

20,0 millions d'euros

Mars 2004 :

5,0 millions d'euros

Juillet 2004 :

10,0 millions d'euros

Mars 2006 :

10,0 millions d'euros

Novembre 2006 :

33,7 millions d'euros

Décembre 2009 :

24,3 millions d'euros

Novembre 2013 :

20,3 millions d'euros

Juin 2014 :

50,0 millions d'euros

Octobre 2018 :

62,6 millions d'euros

Octobre 2019 :

66,0 millions d'euros

Total

306,4 millions d'euros

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Section 8 - TRESORERIE ET CAPITAUX

8.1.2. Financement par l'emprunt

Le tableau suivant présente l'échéancier des passifs financiers (remboursement du principal uniquement) :

(en milliers d'euros)

< 1 an

Entre 2 ans et

> 5 ans

Total

5 ans inclus

BPI PTZI IPH41(1)

300

150

-

450

Dettes locatives - Opération immobilière

418

-

-

418

Avance preneur

(74)

-

-

(74)

Dettes locatives - Immeuble "Le virage"

77

1 203

157

1 437

Dettes locatives - Locaux Innate Inc.

25

329

142

496

Dettes locatives - Matériels

175

640

-

815

Dette locatives - Véhicules

16

21

-

37

Emprunt - Matériels

55

222

42

319

Emprunt - Immeuble

1 139

4 793

8 894

14 826

Total des passifs financiers

2 131

7 358

9 235

18 723

8.1.2.1. BPI France

Au cours de l'exercice 2013, la Société a obtenu de la part de Bpifrance un PTZI (Prêt à Taux Zéro Innovation) pour un montant de 1,5 million d'euros. Ce prêt est remboursable à compter de septembre 2016 sur une durée de cinq ans (soit à échéance en 2021) Au 31 décembre 2019, ce passif s'élève à 0,5 million d'euros.

8.1.2.2. Crédit-bail immobilier

Pour l'acquisition de notre siège social, qui abrite également nos principaux laboratoires à Marseille, un financement en crédit-bail immobilier a été obtenu en 2008 pour une durée de 12 ans (soit à échéance à 2020) et pour un montant total de 6,6 millions d'euros hors taxes. Ce crédit-bail immobilier comporte trois volets financiers :

  • l'acquisition de l'ensemble immobilier pour 1,6 million d'euros hors taxes, frais d'acquisition inclus. Le montant du passif financier lié à ce volet s'élevait à 76 milliers d'euros au 31 décembre 2019 (entièrement à court terme) ;
  • le financement des travaux de rénovation de l'ensemble immobilier, dans le cadre d'une enveloppe fixée à 5,0 millions d'euros hors taxes. Au 31 décembre 2019, le passif financier lié aux décaissements réalisés par Sogébail dans le cadre du financement de ces travaux s'élevait à 0,2 million d'euros hors taxes, comptabilisés par la Société en passif financier courant ; et
  • uneavance-preneur de 1,5 million d'euro versé par la Société à Sogébail. Compte-tenu de ce droit contractuel et de l'intention de compensation, le principal de l'avance-preneur a été déduit du passif financier de l'opération. La créance sur l'avance-preneur s'élevait à 0,1 million d'euros au 31 décembre 2019 (entièrement à court terme).

Au 31 décembre 2019, ce passif s'élève 0,2 million d'euros (net de l'avance preneur). Au cours de l'exercice 2016, la Société a signé un avenant avec Sogébail afin de financer par crédit-bail des aménagements effectués dans le bâtiment. D'une durée de 4 ans, le montant de financement obtenu s'élève à 0,8 million d'euros. Le montant du passif financier au titre de cet avenant s'élevait à 0,1 million d'euros au 31 décembre 2019 (entièrement à court terme).

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Section 8 - TRESORERIE ET CAPITAUX

8.1.2.3. Emprunt immobilier

En date du 17 juillet 2017, la Société a souscrit à un emprunt d'un montant de 15,2 millions d'euros afin de financer l'achat du terrain et la construction de son futur siège social. L'emprunt peut être mobilisé entre juillet 2017 et fin août 2019. Le taux effectif global s'élève à 2,01% et il est remboursable de façon linéaire sur 12 ans (échéance au 30 août 2031). Au 31 décembre 2018, la Société avait mobilisé ce prêt à hauteur de 1,3 million d'euros, montant correspondant à l'acquisition du terrain et au coût des études initiales de faisabilité. Le 30 août 2019, la Société a débloqué le solde du prêt de 15,2 millions pour un montant de 13,9 millions d'euros. Le remboursement du capital a débuté le 30 août 2019 et se poursuivra jusqu'au 30 août 2031 (soit une durée de 12 ans). Au 31 décembre 2019, le capital restant dû de ce prêt s'élevait à 14,8 millions d'euros. À la suite du développement de son portefeuille, la Société a décidé de repousser cette construction. En attendant, le prêt sera utilisé pour financer plusieurs projets structurants (amélioration du système d'information, développement d'une plateforme commerciale, aménagement de locaux additionnels pris en location…).

8.1.2.4. Autres passifs financiers

Au cours des exercices 2016 et 2017, la Société a également eu recours à la location financement et à des emprunts pour financer l'acquisition de matériel de laboratoire (pour 0,4 million d'euros à un taux de 0,9% sur 8 ans) et l'installation de nouveaux laboratoires (pour 1,4 million d'euros à un taux de 1,06% sur 8 ans). Le montant du passif relatif à ces emprunts s'élève à 1,1 million d'euros au 31 décembre 2019.

8.2. FLUX DE TRESORERIE

Le tableau des flux de trésorerie condensé, en normes IFRS, se présente de la manière suivante :

En milliers d'euros

31 décembre 2019

31 décembre 2018

Flux de trésorerie liés aux activités opérationnelles Flux de trésorerie liés aux activités d'investissements Flux de trésorerie liés aux activités de financement Effets des variations de change

Augmentation / (diminution) de la trésorerie et des équivalents de trésorerie :

34 924

(32 529)

(62 121)

24 279

77 765

61 222

5

(26)

50 572

52 946

8.2.1. Flux de trésorerie liés aux activités opérationnelles

Les flux de trésorerie liés aux activités opérationnelles ont augmenté de 67,5 millions d'euros pour atteindre 34,9 millions d'euros pour l'exercice 2019 en comparaison d'un flux de trésorerie négatif de 32,5 millions d'euros (consommés) pour les activités opérationnelles au cours de l'exercice 2018. Cette évolution s'explique principalement par l'encaissement des paiements de 87,7 millions d'euros et 21,1 millions d'euros reçus d'AstraZeneca en janvier 2019 dans le cadre des accords relatifs à monalizumab et IPH5201, respectivement, compensé par l'augmentation de nos décaissements en lien avec nos activités opérationnelles.

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Section 8 - TRESORERIE ET CAPITAUX

8.2.2. Flux de trésorerie liés aux activités d'investissement

Les opérations de la Société sont en règle générale peu consommatrices d'investissement en actifs corporels, dans la mesure où elle sous-traite la majeure partie des aspects de production et de validation à des tiers.

En 2008, la société a acquis son siège social et ses principaux laboratoires (voir paragraphe « Financement par l'emprunt » du paragraphe 8.1 « Information sur les capitaux de la Société, liquidités et sources de financement » de la 0 « Trésorerie et capitaux » du présent document d'enregistrement universel) pour un investissement brut total de 6,8 millions d'euros.

Les investissements en autres actifs corporels, essentiellement du matériel de laboratoire, se sont élevés à 1,0 et 1,1 million d'euros pour les exercices clos les 31 décembre 2018 et 2019. Ces investissements correspondent à une politique de la Société de renouveler chaque année certains de ses matériels ainsi qu'investir dans des nouveaux matériels.

Nos flux de trésorerie nets consommés par les activités d'investissement pour l'exercice 2019 se sont élevés

  • 62,1 millions d'euros et sont principalement constitués d'acquisitions d'immobilisations incorporelles pour 64,1 millions d'euros. Ce montant est principalement lié au paiement des droits de Lumoxiti (50,0 millions de dollars ou 43,8 millions d'euros), au paiement complémentaire effectué auprès de Novo Nordisk A/S pour les droits relatifs à monalizumab (15,0 millions de dollars ou 13,1 millions d'euros) et au paiement effectué à Orega Biotech pour les droits relatifs à IPH5201 (7,0 millions d'euros).

Nos flux de trésorerie nets générés par les activités d'investissement pour l'exercice 2018 se sont élevés à 24,3 millions d'euros et se composent principalement de (i) cessions d'actifs financiers nets pour 24,2 millions d'euros, (ii) d'intérêts perçus sur des actifs financiers pour un montant de 1,4 million d'euros moins, iii) des acquisitions d'immobilisations incorporelles nettes pour 0,6 million d'euros et iv) ses acquisitions d'immobilisations corporelles nettes pour 0,9 million d'euros.

8.2.3. Flux de trésorerie liés aux activités de financement

Nos flux de trésorerie nets générés par les activités de financement ont augmenté de 16,6 millions d'euros pour atteindre 77,8 millions d'euros pour l'exercice 2019 en comparaison d'un flux de trésorerie net généré de 61,2 millions d'euros pour l'exercice 2018 par les activités de financement.

En octobre 2019, Innate Pharma a réalisé son offre globale incluant son offre au public sur le Nasdaq Global Select Market provenant de la vente d'American Depositary Shares (ADS) aux États-Unis et d'un placement privé d'actions ordinaires en Europe. L'offre globale aboutit à l'émission de 14 375 000 actions ordinaires nouvelles, comprenant 9 922 227 ADS, à un prix de souscription unitaire de 5,50 dollars et 4 452 773 actions ordinaires dans le cadre d'un placement privé en Europe (y compris la France), à un prix de souscription unitaire de 4,97 euros. Chaque ADS représente une action ordinaire. Cette opération a généré un encaissement net de 66,0 millions d'euros.

Le 22 octobre 2018, AstraZeneca a acquis 9,8% du capital de la Société par la création de 6 260 500 actions ordinaires au prix de 10 euros par action. Cette opération a généré un encaissement de 62,6 millions d'euros.

Le 30 août 2019, la Société a mobilisé la portion restante du prêt de 15,2 millions d'euros souscrit auprès de la Société Générale en juillet 2017, générant ainsi un encaissement de 13,9 millions d'euros. Il n'y a eu aucun encaissement d'emprunt au cours de l'exercice 2018.

Les remboursements d'emprunts se sont élevés à 2,0 millions d'euros au cours de l'exercice 2019 contre 1,3 million d'euros au cours de l'exercice 2018.

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Section 8 - TRESORERIE ET CAPITAUX

8.3. INFORMATIONS SUR LES CONDITIONS D'EMPRUNT ET STRUCTURE DE FINANCEMENT

Voir Note 9 en annexe aux Comptes Consolidés 2019 au paragraphe 18.1 du présent document d'enregistrement universel.

8.4. RESTRICTIONS A L'UTILISATION DES CAPITAUX

Dans le cadre de l'opération immobilière décrite au paragraphe « Financement par l'emprunt » du paragraphe 8.1 « Information sur les capitaux de la Société, liquidités et sources de financement » de la 0

  • Trésorerie et capitaux » du présent document d'enregistrement universel et faisant l'objet d'uncrédit-bail immobilier décrit au même paragraphe, la Société a versé une avance-preneur de 1,5 million d'euros à Sogébail, le crédit-bailleur. Cette avance-preneur, portant intérêts, sera imputée sur les loyers de location financement sur la durée du contrat, soit 12 ans.

En date du 3 juillet 2017, la Société a souscrit à un prêt auprès de la Société Générale afin de financer la construction de son futur siège social. Ce prêt, d'un montant de 15,2 millions d'euros a été entièrement mobilisé au 31 août 2019. Le remboursement du capital a débuté le 1er septembre 2019 sur une durée de 12 ans. Pendant toute la durée de ce contrat, Innate Pharma s'est engagée qu'à chaque date d'établissement de ses comptes annuels à respecter un ratio financier et par conséquent établir une attestation de conformité de ses commissaires aux comptes.

8.5. SOURCES DE FINANCEMENT NECESSAIRES A L'AVENIR

Le développement de nos produits et leur avancement vers la commercialisation devraient entraîner une croissance soutenue de nos dépenses au cours des prochains exercices. Le bénéfice attendu de Lumoxiti et le total de notre trésorerie et des actifs financiers courants ne suffiront pas pour financer nos développements. La Société devra donc trouver des sources de financement par son activité de Business Development ou par des augmentations de capital. Pour plus de détails, voir Note 9 des comptes consolidés 2019 présentés dans le paragraphe 18.1.

8.5.1. Dépenses et investissements

Nous anticipons d'avoir à rembourser entre 2020 et 2021 un total de 0,5 million d'euros de prêt à taux zéro

  • Bpifrance, ainsi que 2,3 millions d'euros entre 2020 et 2021 au titre du prêt contracté pour la construction d'un nouveau bâtiment.

8.5.2. Ressources financières

En plus de la trésorerie, des équivalents de trésorerie et des actifs financiers courants au 31 décembre 2019, soit 218,9 millions d'euros, nous pensons continuer à bénéficier d'avances remboursables ou de PTZI, notamment françaises et européennes, ainsi que du crédit d'impôt recherche pour financer notre exploitation.

La Société possède par ailleurs des instruments financiers non-courants pour un montant de 37,0 millions d'euros (voir Note 4 des comptes consolidés présentés dans le paragraphe 18.1).

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Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

SECTION 9. ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

La description des risques liés à l'environnement règlementaire de la Société est disponible au paragraphe 3.3 « Risques liés à l'approbation réglementaire et à la commercialisation de nos candidats- médicaments, et à des questions de conformité juridique » de la Section 3 « Facteurs de risque » du présent document d'enregistrement universel.

9.1. INTRODUCTION

Les travaux de recherche et de développement, les tests précliniques, les études cliniques, les installations, ainsi que la fabrication et la commercialisation de nos candidat-médicaments sont et continueront à être soumis à des dispositions législatives et règlementaires complexes définies par diverses autorités publiques en France, en Europe, aux États-Unis et dans d'autres pays du monde.

L'Agence Européenne des Médicaments (« EMA »), la Food and Drug Administration aux États-Unis (« FDA »), l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (« ANSM ») en France et les autorités règlementaires équivalentes dans les autres pays imposent des contraintes importantes en matière de développement (y compris essais cliniques), de fabrication et de commercialisation de produits tels que ceux que la Société développe. En cas de non-respect de ces réglementations, les autorités règlementaires peuvent infliger des amendes, saisir ou retirer du marché des produits ou encore suspendre partiellement ou totalement leur production. Elles peuvent également retirer des autorisations de mise sur le marché accordées antérieurement ou refuser les demandes d'autorisations que la Société dépose et engager des poursuites judiciaires. Ces contraintes règlementaires sont importantes pour apprécier si un principe actif peut à terme devenir un médicament, ainsi que pour apprécier le temps et les investissements nécessaires à un tel développement.

Bien qu'il existe des différences d'un pays à l'autre, le développement de produits thérapeutiques à usage humain doit respecter certains prérequis règlementaires communs dans l'ensemble des pays développés. Pour obtenir l'autorisation de mise sur le marché d'un produit, il faut généralement fournir des preuves de son efficacité et de son innocuité, ainsi que des informations détaillées sur sa composition et son processus de fabrication. Cela implique d'effectuer des tests de laboratoire importants, des développements pharmaceutiques précliniques et des essais cliniques. Le développement d'un nouveau médicament depuis la recherche fondamentale jusqu'à sa mise sur le marché comporte ainsi cinq étapes : (i) recherche, (ii) tests précliniques, (iii) essais cliniques chez l'homme, (iv) autorisation de mise sur le marché et (v) commercialisation.

9.2. ÉTUDES PRECLINIQUES

Les études précliniques incluent l'évaluation en laboratoire de la pureté et de la stabilité du principe actif pharmaceutique et du produit formulé, ainsi que les études d'évaluation de la tolérance (études toxicologiques), de l'activité et du comportement du candidat-médicament in vitro et chez l'animal (in vivo) avant de pouvoir initier des essais cliniques chez l'homme. La conduite d'études précliniques est soumise aux dispositions législatives et règlementaires, ainsi qu'aux bonnes pratiques de laboratoire (« BPL »). L'ensemble des résultats des essais précliniques est soumis aux autorités règlementaires conjointement à la demande d'initiation des essais cliniques.

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Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

9.3. CONDUITE ET REGLEMENTATION DES ESSAIS CLINIQUES

Les études cliniques sont communément conduites en trois phases (Phase I, II et III), généralement séquentielles mais qui peuvent également être menées conjointement, notamment dans différentes indications ou différentes combinaisons thérapeutiques.

  • Phase I : lecandidat-médicament est administré afin de déterminer son profil de tolérance initial, d'identifier les effets secondaires et d'évaluer la tolérance aux doses administrées, ainsi que sa répartition dans l'organisme et son impact sur le métabolisme. Les promoteurs désignent parfois leurs essais Phase Ia ou Phase Ib. Les essais de Phase Ib visent généralement à confirmer le dosage, la pharmacocinétique et la tolérance chez un plus grand nombre de patients que la Phase Ia. En oncologie, des développements accélérés sont parfois observés, basés sur des essais de Phase I comportant des extensions de cohortes et conduisant à l'autorisation de mise sur le marché du médicament. Ceci est par exemple le cas de molécules développées dans des maladies rares.
  • Phase II : lecandidat-médicament est étudié dans une population limitée de patients afin d'obtenir des signes d'efficacité préliminaires et de déterminer le niveau de dose optimal d'administration ainsi que de possibles effets secondaires et risques liés à la tolérance.
  • Les essais de Phase III sont des études généralement comparatives dont le but est de produire des données démontrant l'efficacité relative et la tolérance dans une population de patient étendue.
  • Des essais, parfois nommés essais de Phase IV, peuvent également être conduits après l'autorisation initiale de mise sur le marché. Ces essais visent à obtenir plus d'information sur le traitement de patients dans l'indication thérapeutique ciblée. Dans certains cas, l'organisme régulateur compétent peut exiger la réalisation d'un essai clinique de Phase IV en tant que condition d'approbation.

Les essais cliniques peuvent être conduits aux États-Unis, en Europe ou dans le reste du monde à la condition d'avoir été autorisés par les autorités règlementaires et les comités d'éthique indépendants de chacun de ces pays. En effet, les autorités règlementaires peuvent s'opposer aux protocoles d'études cliniques proposés par les sociétés qui demandent à tester des produits, les suspendre ou exiger des modifications importantes.

Dans la plupart des pays, les essais cliniques doivent respecter les normes de Bonnes Pratiques Cliniques définies par l'International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (« ICH »).

De plus, le règlement (UE) 2016/679 du Parlement européen et du Conseil du 27 avril 2016 relatif à la protection des personnes physiques à l'égard du traitement des données à caractère personnel et à la libre circulation de ces données (« RGPD »), entré en vigueur le 25 mai 2018, accroît sensiblement les droits des citoyens en leur donnant plus de maitrise sur leurs données personnelles. Le droit national français a notamment été mis en conformité avec le RGPD par la mise à jour de la loi n° 78-17 du 6 janvier 1978 relative à l'informatique, aux fichiers et aux libertés (loi n° 2018-493 du 20 juin 2018 et ordonnance de réécriture n°2018-1125 du 12 décembre 2018).

Conformément à la loi Informatique et Libertés, les données personnelles recueillies dans le cadre de la conduite des essais cliniques font l'objet d'une déclaration auprès de la Commission Nationale Informatique et Liberté (« CNIL »). Les patients ont un droit d'accès et de rectification de ces données. Enfin, les patients doivent être régulièrement tenus informés de la conduite des essais cliniques et des résultats globaux de la recherche.

La conduite des essais cliniques doit ainsi respecter une réglementation complexe tout au long des différentes phases du processus qui repose sur le principe du consentement éclairé du patient à qui vont être administré(s) le(s) produit(s). Les informations relatives à l'objectif, à la méthodologie et à la durée de

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Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

la recherche, ainsi que les bénéfices attendus, les contraintes et les risques prévisibles du fait de l'administration des produits communiqués sont résumées dans un document écrit remis au patient préalablement à sa participation à la recherche.

9.3.1. L'autorisation des essais cliniques

9.3.1.1. L'autorisation des essais cliniques dans l'Union Européenne

La Directive européenne n° 2001/20/CE du 4 avril 2001, relative à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain, a été transposée en droit national par chaque membre de l'UE.

En France, il s'agit de la loi n° 2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique et du décret n° 2006-477 du 26 avril 2006 modifiant le titre du Code de la santé publique consacré aux recherches biomédicales, complétés par plusieurs arrêtés ministériels du 24 mai 2006. Ainsi, un essai clinique interventionnel portant sur un médicament doit faire l'objet préalable d'un avis favorable d'un Comité de Protection des Personnes (« CPP ») et d'une autorisation de l'ANSM. D'une manière générale, l'Agence évalue l'efficacité et la qualité des produits utilisés au cours de la recherche, avec l'objectif de s'assurer que la sécurité des personnes se prêtant à la recherche biomédicale est garantie. Le CPP rend quant à lui son avis sur les conditions de validité de la recherche, notamment au regard de la protection des participants, leur information et les modalités de recueil de leur consentement éclairé, ainsi que la pertinence générale du projet, le caractère satisfaisant de l'évaluation des bénéfices et des risques et l'adéquation entre les objectifs poursuivis et les moyens mis en œuvre.

Depuis l'entrée en vigueur de la loi n°2012-300 du 5 mars 2012 (dite Loi Jardé) relative aux recherches impliquant la personne humaine, modifiée par l'ordonnance n°2016-800 du 16 juin 2016 et par la parution du décret n°2016-1537 du 16 novembre 2016, la compétence auparavant régionale des CPP devient aujourd'hui nationale (par le biais d'une désignation aléatoire de ces comités lors de chaque nouvelle soumission).

La demande d'autorisation d'essai clinique et son évaluation est similaire dans les autres pays européens. Le délai d'instruction de la demande d'autorisation auprès des autorités compétentes ne peut excéder 60 jours à compter de la réception du dossier complet.

La réglementation européenne actuelle sur les essais cliniques de médicaments à usage humain a été revue et remplacée par le règlement (UE) n°536/2014 du 16 avril 2014, abrogeant la directive n° 2001/20/CE. Ce règlement, dont l'applicabilité est attendue courant 2022, devrait notamment permettre une meilleure cohérence entre les États Membres de l'UE. Certaines législations nationales des Etats membres resteront toutefois en vigueur.

Les points majeurs apportés par ce règlement sont :

  • le dépôt d'une demande d'autorisation unique via le portail associé à la base de données de l'UE, incluant une partie commune évaluée conjointement par tous les participants membres de l'UE, et une partie nationale couvrant les aspects éthiques et opérationnels de l'essai évalués par chaque membre de l'UE indépendamment. Une décision unique couvrant tous les aspects de la demande sera ainsi délivrée par chacun des États Membres concernés ;
  • une transparence accrue en ce qui concerne les essais cliniques autorisés dans l'UE : la base de données de l'UE sera une source d'information publique, sans préjudice de la protection des données personnelles, de la protection des informations commerciales confidentielles et de la protection de la communication confidentielle entre le pays membre et la supervision des essais entre les États

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Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

Membres. L'information publique inclura, pour les médicaments en cours de développement, l'autorisation de l'essai clinique, les informations générales sur l'essai, et un résumé des résultats finaux.

9.3.1.2. L'autorisation des essais cliniques aux États-Unis

Aux États-Unis, une demande pour un nouvel essai clinique, appelée Investigational New Drug (« IND ») doit être déposée auprès de la FDA et doit être acceptée pour que les essais cliniques puissent commencer chez l'homme. Une IND est une dérogation au Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (« FDCA »), qui permet

  • uncandidat-médicament non autorisé d'être expédié dans le cadre du commerce entre États fédérés afin d'être utilisé dans un essai clinique d'investigation et dans le cadre d'une demande d'autorisation d'administration d'un médicament de recherche à l'homme par la FDA. Cette demande concerne les données scientifiques précoces ainsi que le dossier pharmaceutique, les données précliniques et cliniques (le cas échéant), y compris le protocole clinique. À défaut d'objection de la FDA, la demande d'IND entre en vigueur 30 jours après sa réception par la FDA. Ce délai vise à permettre à la FDA d'examiner l'IND afin de déterminer si des sujets humains de recherche seront exposés à des risques déraisonnables pour la santé. À tout moment durant ou après ce délai de 30 jours, la FDA peut demander la suspension des essais cliniques, que ceux-ci soient envisagés ou en cours, et demander des informations supplémentaires. Cette suspension temporaire est maintenue tant que la FDA n'a pas obtenu les précisions qu'elle requiert.

En plus des exigences liées à une demande d'IND, un comité d'éthique indépendant, ou IRB, représentant chaque institution participant à l'essai clinique doit examiner et approuver le plan concernant tout essai clinique avant le démarrage de celui-ci au sein de cette institution, et l'IRB doit conduire un examen permanent et réapprouver l'étude au minimum une fois par an. L'IRB doit examiner et approuver, notamment, le protocole d'étude et les informations sur le consentement éclairé devant être remis aux sujets de l'étude. Un IRB doit agir conformément aux réglementations de la FDA. Un IRB peut suspendre ou annuler l'autorisation d'un essai clinique au sein de son institution, ou d'une institution qu'il représente, si l'essai clinique n'est pas réalisé conformément aux exigences de l'IRB ou si le candidat-médicament a été associé à de graves effets inattendus sur les patients.

Les principaux objectifs de la FDA lors de l'examen d'un IND sont d'assurer la sécurité et le respect des droits des patients et de veiller au caractère adéquat de la qualité de la recherche afin de permettre une évaluation de la sécurité, pureté et efficacité du produit biologique. La décision de cesser le développement d'un produit biologique de recherche peut être prise par un organisme de l'autorité sanitaire tel que la FDA, un IRB ou comité d'éthique, ou par la Société pour différentes raisons. De plus, certains essais sont supervisés par un groupe indépendant d'experts qualifiés organisé par le promoteur de l'essai, connu sous le nom de conseil ou comité de surveillance des données. Ce groupe autorise ou non la poursuite d'un essai

  • des points de contrôle désignés sur la base de l'accès unique du groupe aux données disponibles de l'étude. Le développement peut être suspendu ou interrompu durant toute phase d'essais cliniques s'il est déterminé que les participants ou patients sont exposés à un risque inacceptable pour la santé. La Société peut procéder à la suspension ou à l'interruption du développement pour tout autre motif en fonction des objectifs évolutifs de la Société et/ou de l'environnement concurrentiel.

9.3.2. Publication des informations relatives aux essais cliniques

En Europe, les informations relatives à l'essai clinique ainsi que les résultats à la fin de l'étude sont rendus publics pour les essais de phase II à IV ainsi que pour toute étude pédiatrique à l'adresse www.clinicaltrialsregister.eu.

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Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

Aux États-Unis, les promoteurs d'essais cliniques de médicaments réglementés par la FDA doivent enregistrer et publier un certain nombre d'informations relatives à l'essai clinique et à ses résultats, disponibles publiquement à l'adresse www.clinicaltrials.gov.

9.4. REGLEMENTATION DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHE

Pour être commercialisé, tout médicament doit faire l'objet d'une Autorisation de Mise sur le Marché (« AMM »), délivrée par les autorités compétentes européennes ou nationales que sont l'EMA ou la FDA. Les laboratoires pharmaceutiques déposent auprès de ces autorités un dossier de demande d'AMM ou NDA (New Drug Application) / BLA (Biologic License Application) pour les États-Unis qui sera évalué selon des critères scientifiques de qualité, de sécurité et d'efficacité. Aujourd'hui, ce dossier est rédigé dans un format standardisé : le format CTD (« Common Technical Document »). Ce format est utilisé notamment en Europe, aux États-Unis et au Japon. Le dossier d'AMM décrit à la fois la fabrication de la substance active, la fabrication du produit fini, les études non-cliniques et cliniques.

En Europe, il existe deux types de procédures de demande d'AMM : les procédures de l'UE utilisées lorsque le médicament est destiné à plusieurs États membres de de l'UE, et la procédure nationale destinée aux médicaments qui ne sont pas commercialisés dans plus d'un Etat membre.

Il se peut qu'un médicament soit retiré du marché, soit directement par le laboratoire, soit à la demande des autorités de santé lorsque apparaît un problème sérieux, notamment de sécurité ou de non-respect des règles de fabrication.

9.4.1. Procédures

9.4.1.1. Procédures dans l'UE

Depuis 1965, un long travail d'harmonisation des législations pharmaceutiques des pays de l'UE a abouti à l'élaboration de nouvelles procédures d'octroi d'AMM pour l'enregistrement des médicaments. L'accès au marché commun européen est, depuis le 1er janvier 1998, soumis soit à la procédure centralisée (définie dans le règlement n°2309/93/CEE modifiée par le règlement n°726/2004/CEE), soit à la procédure de reconnaissance mutuelle (prévue dans la directive 2001/83/CE modifiée par la directive 2004/27/CE) et depuis octobre 2005 à la procédure décentralisée (prévue dans la directive 2004/27/CE).

  • la procédure centralisée (obligatoire notamment pour les produits issus des biotechnologies, les produits nouveaux développés dans le domaine du cancer, les médicaments ayant le statut de médicament orphelin) : le laboratoire dépose son dossier de demande d'enregistrement directement à l'EMA. Une seule évaluation du dossier est ainsi effectuée par le comité des médicaments à usage humain (CHMP) au sein de l'EMA, qui transmet son rapport d'évaluation scientifique à la Commission européenne qui peut délivrer l'autorisation de mise sur le marché. Si l'autorisation est octroyée, elle est d'emblée valable pour tous les pays membres de l'UE. L'AMM octroyée est valable pour une période de cinq ans après l'enregistrement initial. Un dossier de renouvellement est alors soumis. Une fois renouvelée, l'AMM est ensuite valable sans limitation de durée, sauf si les autorités demandent au laboratoire d'accomplir un renouvellement à titre exceptionnel (suite à un problème de pharmacovigilance par exemple) ;
  • la procédure décentralisée : le laboratoire dépose son dossier simultanément dans tous les États membres. L'évaluation est menée par un Etat choisi comme Etat membre de référence. Si l'autorisation est accordée, elle l'est dans les autres États membres en même temps ;

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Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

  • la procédure de reconnaissance mutuelle : le laboratoire dépose son dossier dans l'un des États membres. Si l'autorisation est accordée, elle peut être étendue aux autres États membres par une procédure dite de reconnaissance mutuelle.

L'enregistrement d'un médicament international (dans plus d'un pays de l'UE) doit obligatoirement passer par l'une ou l'autre de ces procédures.

Les anticorps développés par Innate Pharma, issus de biotechnologies et destinés à traiter des patients atteints de cancer, feront ainsi l'objet d'une procédure centralisée lors de leur demande d'autorisation de mise sur le marché.

9.4.1.2. Procédure nationale

Ce type de procédure est de moins en moins utilisé puisqu'il ne s'applique plus qu'aux demandes de mise sur le marché limitées au territoire national.

9.4.1.3. Procédures d'enregistrement à l'extérieur de l'UE

Les laboratoires pharmaceutiques souhaitant commercialiser leurs produits hors UE doivent de la même manière déposer des dossiers de demande d'enregistrement auprès des autorités nationales des pays concernés, par exemple auprès de la FDA aux États-Unis ou de la Kosheisho (Pharmaceutical and Medical Device Agency, PMDA) pour le Japon.

Aux États-Unis, la FDA approuve les produits biologiques complexes en vertu du Public Health Service Act (le « PHSA »). Pour obtenir l'autorisation de commercialisation d'un produit biologique aux États-Unis, une demande de commercialisation doit être soumise à la FDA en incluant des données démontrant la sécurité, la pureté et l'efficacité du produit biologique proposé dans son indication prévue. La demande doit inclure toutes les données appropriées disponibles grâce aux essais précliniques et cliniques pertinents, y compris les résultats négatifs ou ambigus tout comme les conclusions positives, avec des informations détaillées concernant la composition chimique, la fabrication, les contrôles et le libellé du médicament proposé, entre autres. Les données peuvent provenir des essais cliniques promus par la société visant à tester la sécurité et l'efficacité d'utilisation d'un médicament, ou d'un certain nombre d'autres sources, incluant les études initiées par des investigateurs.

La BLA est ainsi un moyen permettant aux candidats-médicaments de demander formellement l'autorisation d'un nouveau médicament par la FDA en vue de sa commercialisation et sa vente aux États- Unis pour une ou plusieurs indications.

La FDA a convenu d'objectifs de performance spécifiques concernant le processus d'examen des BLAs. En vertu de cet accord, 90 % des demandes d'autorisation de Nouvelles Entités Moléculaires, ou NME, doivent être examinées dans les dix mois suivant la date à laquelle la FDA accepte la demande de dépôt. Le processus d'examen et la date visée en vertu du Prescription Drug User Fee Act peuvent être prolongés par la FDA de trois mois supplémentaires en vue de la considération des nouvelles informations ou précisions fournies par le demandeur pour traiter une lacune identifiée par la FDA après le dépôt initial.

Avant d'autoriser une demande, la FDA inspectera généralement la ou les installations où le produit est ou sera fabriqué. Ces inspections préalables à l'autorisation peuvent viser toutes les installations associées au dépôt d'une BLA, y compris la fabrication des actifs, la fabrication du produit fini, et les laboratoires de test. La FDA n'approuvera une demande que si elle démontre que les processus et installations de fabrication sont conformes aux exigences des Bonnes Pratiques de Fabrication (les « BPF ») et sont appropriés pour garantir la production régulière du produit selon les spécifications requises. De plus, avant d'approuver une

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Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

BLA, la FDA inspectera généralement un ou plusieurs sites cliniques afin de s'assurer du respect des Bonnes Pratiques Cliniques (les « BPC »).

Si la FDA approuve un produit, celle-ci peut limiter les indications d'utilisation approuvées du produit, exiger que les contre-indications, mises en garde ou précautions soient incluses dans libellé du produit, exiger la réalisation d'études après l'approbation, y compris des essais cliniques de Phase 4, afin d'évaluer davantage la sécurité du produit après son approbation, exiger des programmes de contrôle et de surveillance afin de superviser le produit après sa commercialisation, ou imposer d'autres conditions, y compris des restrictions de distribution ou d'autres mécanismes de gestion du risque, incluant une Stratégie d'Évaluation et d'Atténuation du Risque (REMS), ce qui peut avoir une incidence significative sur le marché et la rentabilité potentiels du produit. La FDA peut empêcher ou limiter toute autre commercialisation d'un produit sur la base des résultats des études ou programmes de surveillance ultérieurs à la commercialisation.

Les anticorps développés par Innate Pharma, étant donné qu'ils sont issus de biotechnologies, feront l'objet d'une BLA.

9.4.1.4. Dérogations aux procédures usuelles

  • la procédure classique de l'octroi d'une AMM ou d'un BLA, telle que décrite précédemment, existent des dérogations qui permettent une commercialisation plus rapide des médicaments.

En Europe, il s'agit de :

  • l'AMM conditionnelle : elle est valide seulement un an au lieu de cinq. Elle n'est accordée que si le médicament répond à des besoins médicaux non satisfaits, et si les bénéfices pour la santé publique l'emportent sur le risque lié à une incertitude du fait d'une évaluation incomplète du médicament. La délivrance d'une AMM conditionnelle est soumise à la finalisation d'essais cliniques et/ou à la réalisation de nouveaux essais, afin de confirmer le bénéfice/risque du médicament ;
  • l'évaluation accélérée : la procédure d'évaluation est accélérée (150 jours au lieu de 210 jours) lorsqu'un médicament présente un intérêt majeur du point de vue de la santé publique ainsi qu'une innovation thérapeutique. Le projet PRIME (médicaments prioritaires), initiative de l'EMA lancée en 2015, permet par ailleurs l'identification de manière précoce (dès la Phase II/III) de médicaments éligibles à la procédure accélérée et un support renforcé par le biais de conseils scientifiques et dialogues tout au long du développement ;
  • l'AMM sous circonstances exceptionnelles : une AMM peut être autorisée de façon exceptionnelle, réévaluable chaque année, lorsque le dossier d'évaluation du médicament ne peut être soumis de façon complète d'emblée, par exemple lorsqu'une indication thérapeutique correspond à un nombre trop faible de patients, ou que la collecte des informations nécessaires serait contraire à l'éthique ;
  • l'autorisation temporaire d'utilisation (« ATU ») : il s'agit de la possibilité, pour un Etat Membre, d'utiliser un médicament qui ne dispose encore pas d'une AMM dans le pays, afin de traiter des maladies graves ou rares qui ne disposent pas de traitement adéquat. En France, une autorisation temporaire d'utilisation peut être accordée par l'ANSM pour un patient particulier (ATU nominative), ou pour un groupe de patients (ATU de cohorte).

Aux États-Unis, des procédures existent également permettant le développement plus rapide et l'accès au marché de médicaments dans des pathologies graves pour lesquelles il n'existe pas encore de traitement approprié et où le besoin médical est grand (cancer, SIDA, maladie d'Alzheimer…) :

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Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

  • procédure dite d'« accelerated approval » : elle est destinée à mettre sur le marché des produits prometteurs traitant des pathologies graves sur la base des premiers éléments de preuve avant démonstration formelle de bénéfices pour le patient. La FDA peut s'appuyer sur un effet, un résultat de substitution ou tout autre résultat qui a des chances raisonnables d'être prédictif d'un bénéfice clinique et non pas sur un critère clinique bien défini. Ainsi, un résultat de substitution ou marqueur (« surrogate endpoint ») est un résultat obtenu en laboratoire ou un signe physique qui ne constitue pas, enlui-même, une mesure directe des sensations du patient, de ses fonctions organiques ou de sa survie, mais qui permet d'anticiper un bénéfice thérapeutique. L'AMM qui est accordée peut être considérée comme une approbation provisoire avec engagement écrit de compléter les études cliniques qui démontrent un réel bénéfice pour le patient. Cette procédure correspond à la procédure dite d'« AMM conditionnelle », en Europe ;
  • procédure de « priority review » : elle est utilisée pour les médicaments traitant des pathologies graves et présentant une avancée thérapeutique majeure ou qui procure un traitement pour une pathologie dans laquelle il n'existe pas de thérapie adaptée. Cette procédure signifie que le temps d'évaluation du dossier par la FDA est réduit et qu'il est de 6 mois (au lieu de 10). Cette procédure correspond à la procédure dite d'« évaluation accélérée » en Europe ;
  • désignation « fast track » : cela fait référence à un programme d'interactions avec la FDA pour faciliter le développement et accélérer l'examen de nouveaux médicaments qui sont destinés au traitement de pathologies graves ou potentiellement mortelles et susceptibles de répondre à un besoin médical non encore satisfait. L'intérêt de ce processus est que la firme peut bénéficier des réunions plus fréquentes avec la FDA afin de discuter du plan de développement du produit et de s'assurer de collecter les données appropriées qui constitueront le dossier d'AMM. La désignation de « fast track » ne conduit pas nécessairement à la procédure de « priority review » ni d'« accelerated approval » ;
  • désignation « breakthrough therapy » : existant depuis 2012, c'est un processus visant à accélérer le développement et l'examen des médicaments qui sont destinés à traiter une pathologie grave ou potentiellement mortelle et la preuve clinique préliminaire indique que le médicament peut démontrer une amélioration substantielle par rapport aux thérapies disponibles sur un critère cliniquement significatif.
    Un médicament qui reçoit la désignation de « breakthrough therapy » est admissible à ce qui suit :
  1. toutes les particularités de la désignation « fast track » ;
  1. accompagnement intensif sur un programme de développement de médicaments efficaces, dès la Phase I ;
  1. engagement organisationnel impliquant des « senior managers ».

Si des recherches ou des expériences complémentaires montrent qu'un produit présente des risques alors qu'il est commercialisé, la FDA peut exiger son retrait immédiat. En outre, la FDA peut retirer une autorisation de mise sur le marché pour d'autres motifs, notamment si les études postérieures à l'autorisation ne sont pas effectuées avec diligence.

9.4.1.5. Médicaments orphelins

Les médicaments orphelins sont des médicaments utilisés pour le diagnostic, la prévention ou le traitement de maladies létales ou très graves qui sont rares. Une maladie pour être qualifiée de rare ou orpheline, doit toucher dans l'UE moins de 1 personne sur 2 000, alors qu'aux États-Unis, la maladie doit toucher moins de 200 000 personnes.

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Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

Ces médicaments sont dits « orphelins » parce que l'industrie pharmaceutique n'a que peu d'intérêt dans les conditions de marché habituelles à développer et à commercialiser des produits destinés uniquement à un nombre restreint de patients (maladie dite orpheline). Pour les entreprises pharmaceutiques, le coût de mise sur le marché d'un produit préconisé dans une maladie rare pourraient ne pas être couverts par les ventes attendues sur ce marché.

Aux États-Unis, la loi américaine sur les médicaments orphelins de 1983 (Orphan Drug Act) regroupe plusieurs textes encourageant le développement de traitements pour les maladies rares. La loi sur les médicaments orphelins prévoit également la possibilité d'obtenir des subventions du gouvernement américain pour couvrir les essais cliniques, des crédits d'impôt pour couvrir les dépenses de recherche, une dispense éventuelle des frais de dossier lors du dépôt de la demande d'enregistrement auprès de la FDA, et sept ans d'exclusivité du principe actif dans l'indication donnée en cas d'autorisation de mise sur le marché.

En Europe, une législation équivalente a été adoptée pour promouvoir les traitements de maladies rares. En vertu du règlement n° 847/2000/CE du 16 décembre 1999, tel que modifié par le règlement n° 847/2000/CE du 27 avril 2000, un médicament sera considéré comme médicament orphelin si son promoteur démontre, dans un dossier déposé auprès de l'EMA, qu'il est destiné au traitement d'une maladie dite orpheline dans l'UE, ou alors qu'il est destiné au traitement d'une maladie invalidante ou grave et chronique pour laquelle il n'existe pas encore de traitement ou de traitement satisfaisant, et qu'en l'absence de mesures d'incitations les frais engendrés par le développement ne pourraient être couverts par les bénéfices liés à la commercialisation. En cas d'obtention du statut de médicament orphelin, le produit bénéficie alors d'une période de commercialisation exclusive de dix ans, pendant laquelle aucun produit similaire ne pourra être commercialisé dans la même indication, ainsi qu'une dispense des frais règlementaires et d'autres avantages.

9.5. TRANSPARENCE DES LIENS D'INTERET OU SUNSHINE ACT A LA FRANÇAISE

Les décrets n°2013-414 du 21 mai 2013 « relatif à la transparence des avantages accordés par les entreprises produisant ou commercialisant des produits à finalité sanitaire et cosmétique destinés à l'homme » et n° 2016-1939 du 28 décembre 2016 relatif à la déclaration publique d'intérêts et à la transparence des avantages, sont issus de la loi « Bertrand » du 29 décembre 2011, relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé.

Il précise les modalités de « transparence » vis-à-vis du public des relations (avantages procurés ou conventions conclues) entre les entreprises produisant ou commercialisant les produits à finalité sanitaire et cosmétique et certains acteurs de la santé. Ces entreprises doivent donc rendre public :

  • les informations relatives aux conventions conclues avec les professionnels de santé et autres personnes assimilées (à l'exception des conventions régies par les articlesL.441-3 et L.441-7 du Code de commerce) ;
  • l'ensemble des rémunérations, avantages en nature ou en espèce consentis dont le montant est égal ou supérieur à 10 euros ;
  • les informations sont centralisées sur un site internet unique (www.transparence.sante.gouv.fr) sous la responsabilité du Ministère de la santé.

Ces dispositions sont entrées en vigueur au 1er juillet 2017.

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Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

9.6. APRES L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE EN EUROPE

9.6.1. Système de pharmacovigilance

Le titulaire d'une AMM délivrée par les autorités compétentes européennes doit établir et maintenir un système de pharmacovigilance et désigner comme responsable de la surveillance de ce système une personne qualifiée en matière de pharmacovigilance (Qualified Person Responsible for Pharmacovigilance (la « QPPV »)). Ses principales obligations consistent notamment à signaler rapidement tout soupçon d'effets indésirables graves et à soumettre des rapports périodiques actualisés de pharmacovigilance (les « PSURs »).

Toute nouvelle demande d'AMM doit inclure un Plan de Gestion des Risques (le « PGR ») décrivant le système de gestion des risques que la Société mettra en place et prévoyant les mesures visant à empêcher ou à minimiser les risques associés au médicament. Les autorités réglementaires peuvent également conditionner l'AMM à l'exécution d'obligations spécifiques. Ces mesures de réduction des risques ou ces obligations post-autorisation peuvent consister, notamment, en une surveillance renforcée de la sécurité, une soumission plus fréquente de PSURs ou la conduite d'essais cliniques supplémentaires ou la réalisation d'études de sécurité post-autorisation. Les PGR et les PSURs sont régulièrement mis à la disposition de tiers qui en font la demande, sous réserve d'être caviardés.

9.6.2. Réglementation de la publicité

Toute publicité ou promotion d'un médicament doit être conforme au récapitulatif autorisé de ses caractéristiques et par conséquent, toute promotion de caractéristiques non autorisées est interdite. La publicité de médicaments délivrés sur ordonnance qui s'adresse directement au consommateur est également interdite dans l'UE. Bien que les principes généraux en matière de publicité et de promotion des médicaments soient établis par les directives de l'UE, les détails sont régis par la réglementation de chaque État membre et peuvent différer d'un pays à l'autre.

Si la Société ne se conforme pas aux exigences réglementaires étrangères applicables, elle pourrait faire l'objet, entre autres, d'amendes, de suspensions ou retraits d'autorisations réglementaires, de rappels de médicaments, de saisies de médicaments, de restrictions d'exploitation et de poursuites pénales.

9.6.3. Couverture, tarification et remboursement des médicaments

Dans l'UE, les systèmes de tarification et de remboursement varient grandement d'un pays à l'autre. Certains pays prévoient que les médicaments ne peuvent être commercialisés qu'après qu'un prix de remboursement ait été convenu. Certains pays peuvent exiger la réalisation d'études supplémentaires comparant le rapport coût/efficacité d'un candidat-médicament aux thérapies qui existent actuellement ou pour l'évaluation des technologies médicales, afin d'obtenir l'approbation du remboursement ou de la tarification. Par exemple, l'UE offre à ses États membres la possibilité de restreindre la gamme des médicaments pour lesquels leur système national d'assurance maladie prévoit un remboursement et de contrôler le prix des médicaments à usage humain. Les États membres de l'UE peuvent donner leur accord pour un prix déterminé d'un médicament ou adopter, à la place, un système de contrôle direct ou indirect de la rentabilité de l'entreprise qui met le médicament sur le marché. D'autres États membres autorisent les entreprises à fixer elles-mêmes le prix des médicaments, mais surveillent et contrôlent la quantité de prescriptions et donnent des instructions aux médecins pour limiter les prescriptions.

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Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

Récemment, de nombreux pays de l'UE ont augmenté le montant des rabais appliqués sur les médicaments et ces efforts pourraient se poursuivre dans la mesure où les pays tentent de gérer leurs dépenses de santé, en particulier compte tenu des graves crises budgétaires et de la dette que connaissent de nombreux pays de l'UE. La pression à la baisse sur les coûts des soins de santé en général, notamment celui des médicaments délivrés sur ordonnance, est devenue considérable. En conséquence, des barrières de plus en plus élevées sont érigées lors de la mise sur le marché de nouveaux médicaments. L'évolution de la situation politique, économique et réglementaire peut compliquer davantage la négociation des prix. Cette négociation des prix peut se poursuivre après que le remboursement ait été obtenu. Les prix de référence utilisés par divers États membres de l'UE et le commerce parallèle, c'est-à-dire l'arbitrage entre États membres pratiquant des prix bas et ceux pratiquant des prix élevés, peuvent davantage réduire les prix. Rien ne garantit qu'un pays qui dispose de procédures de contrôle des prix ou qui impose des limites au remboursement des produits pharmaceutiques appliquera des accords avantageux sur le remboursement et le prix de tout produit, s'ils sont approuvés dans ce pays.

9.7. APRES L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE AUX ÉTATS-UNIS

Les produits biologiques fabriqués ou distribués en vertu d'autorisations de la FDA sont soumis à la réglementation généralisée et permanente de la FDA, incluant, notamment, les exigences relatives à la tenue des dossiers, aux déclarations périodiques, à l'échantillonnage et à la distribution, à la publicité et à la promotion et à la déclaration des expériences négatives avec le produit. Après l'approbation, la plupart des modifications du médicament approuvé, tels que l'ajout de nouvelles indications ou autres revendications de libellé, sont soumises à l'examen et à l'approbation de la FDA. Il existe également des exigences permanentes de paiement de frais annuels d'utilisation pour tout produit commercialisé et tout établissement dans lequel ce produit est fabriqué, ainsi que des frais de dossier pour toute demande complémentaire présentant des données cliniques.

De plus, les fabricants et autres entités participant à la fabrication et à la distribution des produits approuvés doivent enregistrer leurs établissements auprès de la FDA et des agences publiques, et sont soumis à des inspections périodiques inopinées de la FDA et de ces agences publiques afin de vérifier leur conformité aux exigences des BPF. Les modifications du processus de fabrication sont strictement réglementées et requièrent souvent l'autorisation préalable de la FDA avant leur mise en œuvre. Les réglementations de la FDA requièrent également l'examen et la rectification de toute déviation aux exigences des BPF, et imposent des exigences de déclaration et de documentation pour le promoteur et pour tout fabricant tiers auquel le promoteur peut décider de faire appel.

Une fois une autorisation accordée, la FDA peut retirer celle-ci si la conformité aux exigences et normes réglementaires n'est pas maintenue ou si des problèmes apparaissent après la mise sur le marché du produit. La découverte tardive de problèmes jusqu'alors inconnus avec un produit, tels que des effets indésirables d'une gravité ou d'une fréquence imprévue, ou avec les processus de fabrication, ou bien le non-respect des exigences réglementaires, peuvent entraîner la révision du libellé approuvé afin d'ajouter de nouvelles informations de sécurité ; l'obligation de réaliser des études ou des essais cliniques après la mise sur le marché afin d'évaluer les nouveaux risques pour la sécurité ; ou l'imposition de la distribution ou d'autres restrictions en vertu d'un programme REMS. Les autres conséquences potentielles sont notamment :

  • des restrictions sur la commercialisation ou la fabrication du produit, la suspension de l'autorisation, ou le retrait total du produit du marché ou des rappels du produit ;

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Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

  • des amendes, des lettres d'avertissement ou la suspension des essais cliniques postérieurs à l'approbation ;
  • le refus par la FDA d'approuver les demandes en cours ou les compléments des BLAs approuvées, ou la suspension ou la révocation des approbations des licences de produits ;
  • la saisie ou la détention du produit, ou lanon-autorisation de l'importation ou de l'exportation des produits ; et
  • des injonctions ou l'imposition d'amendes civiles ou pénales.

De plus, la distribution des produits pharmaceutiques sous ordonnance est régie par le Prescription Drug Marketing Act (le « PDMA »), et ses réglementations de mise en œuvre, ainsi que par le Drug Supply Chain Security Act (le « DSCA »), qui régissent la distribution et le suivi des échantillons de médicament sous ordonnance au niveau fédéral et fixent des normes minimales de réglementation des distributeurs par les États fédérés. Le PDMA, ses réglementations de mise en œuvre et les lois des États fédérés limitent la distribution des échantillons de produits pharmaceutiques sous ordonnance, et le DSCA impose des exigences visant à garantir la responsabilité de la distribution et à identifier et retirer du marché les contrefaçons et autres produits illicites.

La FDA réglemente strictement la commercialisation, le libellé, la publicité et la promotion des produits mis sur le marché. La promotion des produits peut uniquement être effectuée selon les indications approuvées et conformément aux dispositions du libellé approuvé. La FDA et les autres agences appliquent activement les lois et réglementations interdisant la promotion des utilisations non autorisées. La promotion des produits vendus sous ordonnance peut uniquement être effectuée pour les indications approuvées et conformément aux dispositions du libellé approuvé. Toutefois, les sociétés peuvent également communiquer sur des informations véridiques, non-trompeuses et cohérentes avec le libellé. Une société qui est jugée comme ayant fait une promotion inappropriée d'utilisations non autorisées peut encourir une lourde responsabilité.

9.7.1. Rétablissement et prolongation de la durée du brevet aux États-Unis

Un brevet protégeant un nouveau produit biologique peut prétendre à une prolongation limitée de sa durée en vertu du Hatch-Waxman Act, qui permet un rétablissement du brevet jusqu'à cinq ans pour la durée du brevet perdue durant le temps du développement du produit et de l'examen réglementaire de la FDA. La période de rétablissement concédée concernant un brevet couvrant un produit est habituellement équivalente à la moitié du temps écoulé entre la date de démarrage effective d'une investigation clinique impliquant des êtres humains et la date de dépôt d'une demande, plus le temps écoulé entre la date de dépôt d'une demande et la date d'approbation finale. La prolongation de la durée du brevet ne peut être utilisée pour prolonger la durée restante d'un brevet après un total de 14 ans suivant la date d'approbation du produit. Un seul brevet applicable à un produit approuvé peut faire l'objet de la prolongation, la demande de prolongation doit être déposée avant l'expiration du brevet en question, et seules les réclamations couvrant le médicament approuvé, une méthode d'utilisation de celui-ci, ou une méthode de fabrication de celui-ci peuvent être prolongées. Un brevet couvrant plusieurs médicaments pour lesquels l'approbation est demandée peut uniquement être prolongé concernant l'une des approbations. L'USPTO examine et approuve la demande de tout(e) prolongation ou rétablissement de la durée d'un brevet en consultation avec la FDA. Pour de plus amples informations concernant les risques liés au rétablissement et

  • la prolongation de la durée du brevet, se référer également au paragraphe 3.6 « Risques liés aux droits de propriété intellectuelle » de la Section 3 « Facteurs de risque » du présent document d'enregistrement universel. Si nous n'obtenons pas de protection en vertu des amendements duHatch-Waxman Act et de

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Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

toute législation non américaine similaire afin de prolonger la durée des brevets couvrant chacun des candidats-médicaments de la Société, l'activité de la Société pourrait être gravement lésée.)

9.7.2. Législation et réglementation des soins de santé aux États-Unis

Les prestataires de soins de santé et tiers payeurs jouent un rôle essentiel dans la recommandation et la prescription de produits biologiques dont la commercialisation est autorisée. Les arrangements avec les prestataires, consultants, tiers payeurs et clients sont régis par les lois et réglementations généralement applicables sur la lutte contre la fraude et les abus, la corruption, les fausses allégations, les lois sur la transparence et la confidentialité des données des patients et autres lois et réglementations des soins de santé pouvant restreindre les arrangements commerciaux et/ou financiers. Les restrictions en vertu des lois et réglementations des soins de santé fédérales et des États fédérés applicables incluent ce qui suit :

  • l'U.S.Anti-KickbackStatute, qui interdit notamment aux personnes et entités de demander, offrir, payer, recevoir ou fournir une rémunération, directement ou indirectement, en espèces ou en nature, sciemment et délibérément, afin d'induire ou de récompenser la présentation d'une personne pour, ou l'achat, la commande ou la recommandation de, tout bien ou service, pour lequel un paiement peut être réalisé, en tout ou partie, en vertu d'un programme fédéral de soins de santé tel que Medicareet Medicaid;
  • les lois américaines de lutte contre les fausses allégations civiles et pénales, y compris leCivil False Claims Act, et les lois sur les amendes au civil, interdisant aux personnes ou entités, entre autres choses, de présenter ou de faire présenter délibérément au gouvernement fédéral des demandes de paiement fausses, fictives ou frauduleuses ou d'établir ou de faire établir, d'utiliser ou de faire utiliser délibérément un dossier ou une déclaration frauduleux en vue d'éviter, réduire ou dissimuler une obligation de paiement de fonds au gouvernement fédéral ;
  • l'U.S. Health Insurance Portability and Accountability Act de 1996 (l'« HIPAA »), qui crée des lois pénales fédérales supplémentaires interdisant, entre autres choses, l'exécution ou la tentative d'exécution délibérée d'un montage visant à frauder un programme de prestation de soins de santé ou la réalisation de fausses déclarations concernant les questions de soins de santé ;
  • l'HIPAA, tel que modifié par l'Health Information Technology for Economic and Clinical Health Act, et leurs réglementations d'application respectives, incluant laFinal Omnibus Rule publiée en janvier 2013, qui impose des obligations aux entités couvertes et à leurs associés commerciaux, y compris des conditions contractuelles obligatoires, concernant la préservation de la confidentialité, de la sécurité et de la transmission des informations de santé individuellement identifiables ;
  • les exigences de transparence fédérales connues comme leFederal Physician Payments Sunshine Act, en vertu du Patient Protection and Affordable Care Act, tel que modifié par l'Health Care Education Reconciliation Act(l'« ACA »), qui exige que certains fabricants de médicaments, dispositifs médicaux, produits biologiques et fournitures médicales déclarent chaque année aux Centers for Medicare & Medicaid Services(les « CMS »), au sein de l'United States Department of Health and Human Services, des informations relatives aux paiements et autres transferts de valeur effectués par cette entité aux médecins et hôpitaux universitaires, tout comme la propriété et les intérêts d'investissement détenus par les médecins et les membres de leur famille immédiate ; et
  • les lois et réglementations des États fédérés et étrangères analogues, telles que les lois des États fédérés relatives à la lutte contre la corruption et les fausses allégations, pouvant s'appliquer aux éléments ou services de soins de santé remboursés par des tiers payeurs non gouvernementaux, y compris des assureurs privés.

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Certaines lois d'Etat requièrent que les sociétés pharmaceutiques respectent les directives de conformité volontaire de l'industrie pharmaceutique et le guide de conformité pertinent promulgué par le gouvernement fédéral en plus d'exiger que les fabricants déclarent les informations relatives aux paiements aux médecins et autres prestataires de soins de santé ou aux dépenses de commercialisation. Certaines lois des États fédérés requièrent la déclaration d'informations relatives aux prix des médicaments et produits biologiques, et certaines lois d'Etat et locales requièrent l'enregistrement des représentants de vente de produits pharmaceutiques. Les lois des États fédérés et étrangères régissent également la confidentialité et la sécurité des informations de santé dans certaines circonstances, dont nombreuses diffèrent significativement les unes des autres et qui souvent ne sont pas invalidées par l'HIPAA, compliquant alors les efforts de conformité.

Le non-respect de ces lois ou de toute autre réglementation gouvernementale applicable peut entraîner de lourdes sanctions telles que des pénalités civiles, pénales et administratives, des dommages-intérêts, des amendes, un remboursement, un emprisonnement, une éventuelle exclusion des programmes de soins de santé financés par le gouvernement tels que Medicareet Medicaid, des exigences additionnelles de surveillance et de déclaration d'intégrité, ainsi que des dommages-intérêts contractuels, une atteinte à la réputation, la diminution des profits et des futurs gains et la diminution des opérations.

9.7.3. Réforme des soins de santé aux États-Unis

L'industrie des soins de santé aux États-Unis et ailleurs tend fortement vers une réduction des coûts. De nombreuses propositions fédérales et d'Etat ont été faites au cours de ces dernières années concernant les tarifs des produits pharmaceutiques et biopharmaceutiques afin de limiter la couverture et le remboursement des produits biologiques et d'autres médicaments, le contrôle du gouvernement et les autres modifications du système de soins de santé aux États-Unis.

  • titre d'exemple, le gouvernement desÉtats-Unis et les gouvernements des États fédérés continuent de proposer et d'adopter une législation visant à réduire le coût des soins de santé. En mars 2010, le Congrès des États-Unis a promulgué l'ACA qui inclut notamment des modifications de la couverture et du paiement des produits en vertu de programmes gouvernementaux de soins de santé. Les dispositions importantes de l'ACA concernant les candidats-médicaments potentiels comprennent notamment :
  • des frais annuels non déductibles pour toute entité qui fabrique ou importe des produits biologiques vendus sous ordonnance de marques spécifiques, répartis entre les entités selon leur part de marché dans certains programmes gouvernementaux de soins de santé, même si ces frais ne s'appliquent pas aux ventes de certains produits exclusivement approuvés pour les indications orphelines ;
  • l'expansion des critères d'éligibilité pour les programmesMedicaiden permettant notamment aux Etats de proposer une couverture Medicaidà certaines personnes ayant un revenu égal ou inférieur à 133 % du seuil de pauvreté fédéral, ce qui augmente ainsi potentiellement l'obligation de rabais au titre de Medicaiddu fabricant ;
  • l'augmentation de l'obligation de rabais des fabricants en vertu duMedicaid Drug Rebate Programpar le biais d'une augmentation du rabais minimum pour les produits de marque et génériques et d'une révision de la définition du « prix moyen des fabricants » (l'« AMP »), pour le calcul et la déclaration des rabais au titre de Medicaidsur les prix des médicaments vendus sous ordonnance en ambulatoire, ainsi que d'une augmentation de l'obligation de rabais pour les prescriptions des personnes affiliées aux plans Medicare Advantage;

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Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

  • l'application d'une nouvelle méthodologie par laquelle les rabais dus par les fabricants en vertu duMedicaid Drug Rebate Programsont calculés pour les produits inhalés, transfusés, instillés, implantés ou injectés ;
  • l'élargissement des types d'entités admissibles au programme de rabais des médicaments 340B ;
  • l'établissement du programme de délai de carence deMedicare Part Dexigeant que les fabricants appliquent désormais une réduction de 70 % du prix négocié dans les points de vente des produits des marques applicables aux bénéficiaires admissibles durant le délai de carence, à titre de condition à la couverture des produits en ambulatoire du fabricant en vertu de Medicare Part D;
  • un nouveauPatient-CenteredOutcomes Research Institutechargé de superviser, d'identifier les priorités et de réaliser une recherche d'efficacité clinique comparative et de financer cette recherche ; et
  • l'établissement duCenter for Medicare and Medicaid Innovationau sein de CMS qui testera les modèles innovants de paiement et de fourniture de services en vue de réduire les dépenses Medicareet Medicaid, notamment, potentiellement, les dépenses liées aux médicaments vendus sous ordonnance.

Certains aspects de l'ACA ont été contestés au niveau judiciaire et au Congrès. De même, l'administration Trump a récemment tenté d'abroger et remplacer certains aspects de l'ACA, et la Société prévoit que de telles contestations se poursuivront. Depuis janvier 2017, le Président Trump a signé deux décrets visant à retarder la mise en œuvre de certaines dispositions de l'ACA ou à contourner autrement certaines des exigences d'assurance santé imposées par l'ACA. Simultanément, le Congrès a envisagé une législation qui abrogerait ou abrogerait et remplacerait tout ou partie de l'ACA. Alors que le Congrès n'a pas adopté de législation d'abrogation complète, deux projets de loi affectant la mise en œuvre de certaines taxes en vertu de l'ACA ont déjà été validés et les lois ont été promulguées. Le Tax Cuts and Jobs Actde 2017 inclut une disposition qui a abrogé, à partir du 1er janvier 2019, le paiement de la responsabilité fiscale commune imposée par l'ACA à certaines personnes qui ne parviennent pas à maintenir durant tout ou partie d'une année une couverture médicale admissible, communément appelée l'« individual mandate». De plus, le programme de dépenses fédérales de 2020 a abrogé, à partir du 1erjanvier 2020, ladite taxe « Cadillac» sur certains régimes d'assurance à coûts élevés pris en charge par l'employeur ainsi que la taxe sur les appareils medicaux et, à partir du 1erjanvier 2021, la taxe sur les prestataires d'assurance. En juillet et décembre 2018, CMS a publié des réglementations finales concernant l'autorisation de perceptions et de paiements supplémentaires à, et de, certains régimes de santé qualifiés ACA et de compagnies d'assurance-maladie en vertu de son programme d'ajustement du risque, en réponse à la conclusion du litige devant le tribunal de district fédéral concernant la méthode utilisée par CMS pour déterminer l'ajustement du risque. Le 14 décembre 2018, un juge de tribunal de district des États-Unis du Texas a jugé que l'ACA était entièrement inconstitutionnelle en raison de l'abrogation de l'« individual mandate» par le Congrès des États-Unis dans le cadre du Tax Cuts and Jobs Actde 2017. Le 18 décembre 2019, la cour d'appel fédérale du 5èmedistrict a confirmé que l'« individual mandate » était inconstitutionnel et a renvoyé le cas au tribunal de district afin qu'il détermine si les autres dispositions de l'ACA sont également inconstitutionnelles. On ignore quel sera l'impact de cette décision, des appels ultérieurs et d'autres efforts visant à abroger et remplacer l'ACA impacteront l'ACA.

D'autres modifications législatives ont été proposées et adoptées aux États-Unis depuis la promulgation de l'ACA. Par exemple, en août 2011, le Budget Control Actde 2011 a notamment créé des mesures de réduction des dépenses du Congrès. Un Joint Select Committee on Deficit Reduction, chargé de recommander une réduction du déficit ciblée d'au moins 1,2 mille milliard de dollars pour les années 2012

  • 2021, n'a pu atteindre les objectifs requis, ce qui alors déclenché la réduction automatique prévue par la législation pour plusieurs programmes gouvernementaux.Celle-ci inclut des réductions des paiements au

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Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

titre de Medicareaux prestataires représentant au total jusqu'à 2 % par exercice, qui est entré en vigueur en avril 2013 et restera en vigueur jusqu'en 2027, sauf en cas de décision contraire du Congrès. En janvier 2013, le Président Obama a promulgué l'American Taxpayer Relief Actde 2012 qui, notamment, réduisait davantage les paiements au titre de Medicareà plusieurs prestataires, notamment des hôpitaux, des centres d'imagerie médicale et des centres de traitement du cancer, et augmentait le délai de prescription de recouvrement par le gouvernement des versements excédentaires aux prestataires de trois à cinq ans.

En outre, l'intérêt législatif et l'intérêt pour la mise en œuvre des lois est de plus en plus important aux États-Unis concernant les pratiques relatives à la tarification des médicaments. En particulier, plusieurs enquêtes du Congrès des États-Unis ont récemment été ouvertes et plusieurs législations fédérales et des États fédérés ont été proposées et promulguées récemment afin, notamment, de permettre une plus grande transparence concernant la tarification des médicaments, d'examiner la relation entre les prix et les programmes relatifs aux patients du fabricant, de réduire le coût des médicaments au titre de Medicare, et de réformer les méthodologies de remboursement des médicaments du programme gouvernemental. Au niveau fédéral, les propositions du budget de l'administration Trump pour l'exercice fiscal 2020 contient des mesures supplémentaires de contrôle des prix des médicaments pouvant être promulguées durant le processus budgétaire ou dans toute autre législation future. L'administration Trump a également émis un

  • Blueprint», ou projet, visant à réduire les prix des médicaments et les frais remboursables des médicaments, qui contient des propositions additionnelles visant à l'augmentation de la concurrence entre les fabricants, à l'augmentation du pouvoir de négociation de certains programmes de soins de santé fédéraux et à l'incitation des fabricants à réduire le prix catalogue de leurs produits et à réduire les frais remboursables des médicaments payés par les consommateurs. Par exemple, en mai 2019, CMS a publié une « final rule» pour permettre aux Medicare Advantage Plansd'utiliser la thérapie par paliers pour les médicaments Part B à compter du 1er janvier 2020. Cette « final rule» reflète le changement de politique de CMS applicable depuis le 1er janvier 2019. Le Congrès des États-Unis et l'administration Trump ont chacun indiqué qu'ils continueraient à rechercher de nouvelles mesures législatives et/ou administratives visant à contrôler les prix des médicaments. Au niveau des États fédérés, les organes législatifs adoptent de plus en plus de législations et réglementations de mise en œuvre visant à contrôler les prix des produits pharmaceutiques et biologiques, y compris des contraintes de remboursement sur le prix ou les patients, des réductions, des restrictions concernant l'accès à certains produits et les mesures de transparence et de divulgation du coût de commercialisation, et, dans certains cas, visant à encourager l'importation depuis certains autres pays et l'achat en gros.

9.7.4. Couverture pharmaceutique, prix et remboursement

Aux États-Unis, les patients auxquels des traitements sont prescrits et les prestataires fournissant les services prescrits comptent généralement sur les tiers payeurs pour rembourser tout ou partie des coûts de santé associés. Il existe une grande incertitude quant au statut de la couverture et du remboursement des produits approuvés par la FDA et les autres autorités gouvernementales. Par conséquent, même si un candidat-médicament est approuvé, les ventes du produit dépendront en partie de la mesure dans laquelle les tiers payeurs, y compris les programmes de santé gouvernementaux aux États-Unis tels que Medicareet Medicaid, les compagnies d'assurance médicale commerciales et les organisations de soins gérées, assurent la couverture du produit et établissent des niveaux de remboursement suffisants de celui-ci. Le processus de détermination de la couverture d'un produit par un payeur peut différer du processus de fixation du prix ou du taux de remboursement que le payeur paiera pour le produit une fois la couverture approuvée. Les tiers payeurs contestent de plus en plus les prix facturés, en vérifiant la nécessité médicale, en étudiant le rapport coût-efficacité des médicaments et services médicaux, et en imposant des contrôles pour gérer les coûts. Les tiers payeurs peuvent limiter la couverture à des produits spécifiques sur une liste approuvée,

138|DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | INNATE PHARMA

Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

également appelée formulary, pouvant ne pas inclure tous les produits approuvés pour une indication particulière.

Afin de garantir la couverture et le remboursement d'un quelconque médicament dont la vente peut être approuvée, une société peut devoir réaliser des études pharmaco-économiques coûteuses pour démontrer la nécessité médicale et le rapport coût-efficacité du médicament, en plus des coûts requis pour obtenir les autorisations de la FDA et des autres coûts de commercialisation comparables. Néanmoins, les candidats- médicaments peuvent ne pas être considérés comme étant médicalement nécessaires ou rentables. Une décision d'un tiers payeur de ne pas couvrir un candidat-médicament pourrait réduire son utilisation par le médecin une fois le médicament approuvé et avoir un effet défavorable significatif sur les ventes, les résultats d'exploitation et la situation financière. De plus, la décision d'un payeur d'assurer la couverture d'un produit n'implique pas qu'un taux de remboursement adéquat sera approuvé. Par ailleurs, la décision par un payeur d'assurer la couverture d'un produit ne garantit pas que les autres payeurs assureront également la couverture et le remboursement du produit, et le niveau de couverture et de remboursement peut différer significativement d'un payeur à l'autre.

La réduction des coûts de santé est également devenue une priorité des gouvernementaux fédéraux, des États fédérés et étrangers et les prix des médicaments sont particulièrement ciblés dans ce cadre. Les gouvernements montrent un grand intérêt à mettre en œuvre des programmes de réduction des coûts, y compris des contrôles des prix, des restrictions concernant les remboursements et des obligations de substitution par les produits génériques. L'adoption de mesures de contrôle des prix et de réduction des coûts et l'adoption de politiques plus restrictives dans les juridictions dans lesquelles des contrôles et mesures sont déjà en place pourraient limiter davantage les revenus d'une société provenant de la vente de tout produit approuvé. Les politiques de couverture et les taux de remboursement tiers peuvent changer à tout moment. Même si un statut de couverture et de remboursement favorable est obtenu pour un ou plusieurs produits pour lesquels une société ou ses collaborateurs obtiennent une autorisation de commercialisation, des politiques de couverture et des taux de remboursement moins favorables peuvent être appliqués à l'avenir.

INNATE PHARMA |DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | 139

Section 10 - INFORMATIONS SUR LES TENDANCES

SECTION 10. INFORMATIONS SUR LES TENDANCES

Les informations sur les tendances figurent à la Section 5 « Aperçu des activités » du présent document

d'enregistrement universel.

SECTION 11. PREVISIONS OU ESTIMATIONS DU BENEFICE

La Société ne fait pas de prévisions ou estimations de bénéfice.

SECTION 12. ORGANES D'ADMINISTRATION, DE DIRECTION ET DE SURVEILLANCE ET DIRECTION GENERALE

Voir Annexe 2 « Rapport sur le Gouvernement d'Entreprise 2019 »

SECTION 13. REMUNERATION ET AVANTAGES

Voir Annexe 2 « Rapport sur le Gouvernement d'Entreprise 2019 »

SECTION 14. FONCTIONNEMENT DES ORGANES D'ADMINISTRATION ET DE DIRECTION

Voir Annexe 2 « Rapport sur le Gouvernement d'Entreprise 2019 »

140|DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | INNATE PHARMA

Section 15 - SALARIES

SECTION 15. SALARIES

15.1. SALARIES

Les contrats de travail des salariés français sont soumis à la Convention collective de l'Industrie pharmaceutique.

Au 31 décembre 2019, Innate Pharma SA et Innate Pharma Inc. comptaient 235 collaborateurs. Le tableau suivant présente l'effectif au 31 décembre 2019, réparti par fonction :

Collaborateurs

Au 31 décembre 2019

Comité exécutif

8

Recherche et développement

162

Administration et ventes

65

Total

235

Ainsi, au 31 décembre 2019, le Groupe comptait un effectif de 235 salariés, contre 195 au 31 décembre 2018 et 188 au 31 décembre 2017. Au 31 mars 2020, l'effectif du Groupe s'élevait à 233 salariés.

15.2. PARTICIPATIONS ET STOCK-OPTIONS DES MEMBRES DU DIRECTOIRE, DU CONSEIL DE SURVEILLANCE ET DU COMITE EXECUTIF

Le tableau ci-dessous présente la participation détenue par les membres du Directoire, du Conseil de surveillance et du Comité exécutif dans le capital social de la Société ainsi que les options existant sur leurs actions :

Nombre

Nombre

Total III

Nombre

Total

Pourcentage

d'actions

d'actions

(I + II)

total

(III + IV)

du capital

détenues

détenues

d'actions

dilué

directement

par les

nouvelles

(I)

entités

potentielles

liées (II)

par suite de

l'exercice

des BSA

et/ou de

BSAAR et/ou

de

l'acquisition

définitive

des AGA

et/ou de la

conversion

des AGAP

(IV)

Membres du Directoire

431 239

431 239

1 110 656

1 541 895

1,84%

Mondher Mahjoubi

301 443

301 443

604 068

905 511

1,08%

Yannis Morel

65 917

65 917

303 639

369 556

0,44%

Laure Hélène Mercier

63 879

63 879

202 949

266 828

0,32%

Membres du Conseil

17 254 096

14 000

17 268 096

516 200

17 784 296

21,27%

de surveillance

Hervé Brailly

969 784

10 000

979 784

415 000

1 394 784

1,67%

Gilles Brisson

48 059

48 059

50 000

98 059

0,12%

Patrick Langlois

4 141

4 000

8 141

7 000

15 141

0,02%

Novo Nordisk

9 817 546

9 817 546

0

9 817 546

11,74%

Irina Staatz Granzer

25 100

25 100

20 000

45 100

0,05%

INNATE PHARMA |DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | 141

Section 15 - SALARIES

Véronique Chabernaud

10

10

24 200

24 210

0,03%

Bpifrance Participations

6 389 406

6 389 406

0

6 389 406

7,64%

JY Blay

50

50

0

50

0,00%

Membres du Comité

78 819

0

78 819

516 020

594 839

0,71%

exécutif

Jennifer Butler

0

0

45 000

45 000

0,05%

Frédérique Brune

500

500

50 900

51 400

0,06%

Odile Belzunce

5 275

5 275

75 705

80 980

0,10%

Pierre Dodion

372

372

189 500

189 872

0,23%

Eric Vivier

72 672

72 672

139 915

212 587

0,25%

Tracy Rossin

15 000

15 000

0,02%

TOTAL

17 764 154

14 000

17 778 154

2 142 876

19 921 030

23,82%

  1. Sont visées par « entités liées » les entités avec lesquelles l'intéressé entretient des relations de nature capitalistique, statutaire ou contractuelle (contrat de travail ou autre)
  2. Le capital est dilué après exercice théorique de la totalité des BSA et des BSAAR et après attribution définitive de la totalité des actions qui ont été attribuées gratuitement à cette même date.

15.3. ACCORD PREVOYANT UNE PARTICIPATION DES SALARIES DANS LE CAPITAL DE L'EMETTEUR

Il n'existe pas d'accord d'intéressement et plan d'épargne entreprise

La Société a mis en place le 29 octobre 2004 un plan d'épargne d'entreprise (PEE). Ce plan a été substitué en décembre 2014 par un nouveau plan permettant d'investir dans des actions de la Société.

Tous les salariés bénéficiant d'une ancienneté de trois mois dans l'entreprise peuvent participer au plan. Ce plan peut être alimenté par les versements volontaires des salariés, et éventuellement : l'intéressement, la participation, l'abondement de l'entreprise ainsi que les comptes bloqués arrivés à échéance si tant est que ces dispositifs soient mis en place par la Société.

Tout salarié qui souhaite effectuer des versements doit s'engager à effectuer un versement d'au minimum

50 euros, le montant total des versements annuels ne pouvant excéder 25% de :

  • sa rémunération annuelle brute s'il est salarié et de ses pensions de retraite s'il est retraité ;
  • du revenu perçu au titre des fonctions qu'il exerce dans l'entreprise s'il est mandataire social.

L'entreprise prend à sa charge les frais de fonctionnement du plan. Aucun abondement spécifique autre n'est prévu à la charge de l'entreprise.

Les parts inscrites au compte d'un salarié ne sont disponibles qu'à l'expiration d'un délai de cinq ans à compter du premier jour du septième mois de l'année de versement (soit le 1er juillet), ou du premier jour du quatrième mois du cinquième exercice annuel suivant celui de leur acquisition si l'entreprise a institué un régime de participation aux résultats (soit le 1er avril). Les sommes versées sont affectées à la souscription de parts de fonds commun de placement (cinq fonds communs de placement diversifiés ont été constitués dans le cadre de ce plan) suivant le choix exprimé par le salarié. A défaut de choix exprimé par ce dernier, les sommes versées seront affectées à un Fonds commun de placement dédié à cet effet, et désigné dans le plan.

142|DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL | INNATE PHARMA

Section 16 - PRINCIPAUX ACTIONNAIRES

SECTION 16. PRINCIPAUX ACTIONNAIRES

16.1. ACTIONNAIRES DETENANT PLUS DE 5% DU CAPITAL SOCIAL OU DES DROITS DE VOTE

Le tableau ci-dessous présente la répartition du capital et des droits de vote de la Société sur une base non diluée au 31 janvier 2020, à la connaissance de la Société :

Actions

Actions de

Actions de

Total

Droits de

%

Actionnaires

Préférence

Préférence

% capital

droits

ordinaires

actions

vote3

2016

2017

de vote

Actionnaires > 5%

30 315 566

0

0

30 315 566

38,42%

30 315 566

38,04%

Novo Nordisk A/S

9 817 546

0

0

9 817 546

12,44%

9 817 546

12,32%

MedImmune Limited1

7 485 500

0

0

7 485 500

9,49%

7 485 500

9,39%

Bpifrance Participations

6 389 406

0

0

6 389 406

8,10%

6 389 406

8,02%

EcoR1

6 623 114

0

0

6 623 114

8,39%

6 623 114

8,31%

Membres du Directoire

431 239

3 700

1 600

436 539

0,55%

856 839

1,08%

Mondher Mahjoubi, M.D.

301 443

3 000

700

305 143

0,39%

635 143

0,80%

Yannis Morel, Ph.D.

65 917

450

500

66 867

0,08%

124 917

0,16%

Laure-Hélène Mercier

63 879

250

400

64 529

0,08%

96 779

0,12%

Membres du Conseil de

surveillance

1 061 144

500

0

1 061 644

1,35%

1 126 144

1,41%

Hervé Brailly

979 784

500

0

980 284

1,24%

1 044 784

1,31%

Gilles Brisson

48 059

0

0

48 059

0,06%

48 059

0,06%

Patrick Langlois

8 141

0

0

8 141

0,01%

8 141

0,01%

Novo Nordisk A/S

0

0

0

0

0,00%

0

0,00%

(Marcus Schindler)