Intellia Therapeutics, Inc. et Regeneron Pharmaceuticals, Inc. ont annoncé des résultats intermédiaires positifs d'un essai clinique de phase 1 en cours de NTLA-2001, une thérapie expérimentale d'édition du génome par CRISPR/Cas9 in vivo en développement comme traitement à dose unique de l'amylose à transthyrétine (ATTR). Les données intermédiaires portent sur 12 patients adultes atteints d'amylose ATTR avec cardiomyopathie (ATTR-CM) et présentant une insuffisance cardiaque de classe I – ; III selon la New York Heart Association (NYHA). Des doses uniques de 0,7 mg/kg et 1,0 mg/kg de NTLA-2001 ont été administrées par perfusion intraveineuse, et le changement par rapport à la ligne de base de la concentration sérique de la protéine transthyrétine (TTR) a été mesuré pour chaque patient.

Ces réductions profondes de la TTR sérique se sont maintenues tout au long de la période d'observation, le suivi des patients allant de deux à six mois à la date de clôture des données, le 1er juillet 2022. Ces données soutiennent le potentiel de NTLA-2001 comme traitement unique pour inactiver de façon permanente le gène TTR et réduire la protéine responsable de la maladie chez les personnes atteintes d'ATTR-CM. Aux deux niveaux de dose, NTLA-2001 a été généralement bien toléré.

Deux des 12 patients ont signalé des réactions transitoires à la perfusion, ce qui a été le seul événement indésirable observé lié au traitement. Un patient de la cohorte de classe III de la NYHA ayant reçu une dose de 0,7 mg/kg a présenté une réaction de grade 3 liée à la perfusion, qui s'est résolue sans conséquence clinique. Conformément au protocole de l'étude, ce groupe a ensuite été élargi de trois à six patients afin de caractériser davantage la sécurité à ce niveau de dose.

Aucun autre patient de la cohorte de classe III de la NYHA ayant reçu une dose de 0,7 mg/kg n'a signalé d'événement indésirable lié au traitement. Aucun résultat hépatique cliniquement significatif n'a été observé à l'un ou l'autre des niveaux de dose. L'étude de phase 1, menée par Intellia en tant que responsable du développement et de la commercialisation du programme dans le cadre d'une collaboration multicible avec Regeneron, évalue NTLA-2001 chez des patients atteints soit d'ATTR-CM, soit d'amyloïdose ATTR héréditaire avec polyneuropathie (ATTRv-PN).

Un amendement au protocole a été soumis pour évaluer une dose fixe correspondant à 0,7 mg/kg dans la partie d'extension de dose. Le recrutement dans les deux bras devrait être terminé d'ici la fin de 2022, sous réserve des réactions des autorités réglementaires. Basé sur la technologie CRISPR/Cas9, lauréate du prix Nobel, NTLA-2001 pourrait potentiellement être le premier traitement à dose unique pour l'amylose ATTR. NTLA-2001 est le premier candidat thérapeutique CRISPR expérimental à être administré par voie systémique, ou par une veine, pour modifier les gènes à l'intérieur du corps humain.

La plateforme non virale exclusive d'Intellia déploie des nanoparticules lipidiques pour délivrer au foie un système d'édition du génome en deux parties : un ARN guide spécifique au gène responsable de la maladie et un ARN messager qui code pour l'enzyme Cas9, qui effectue l'édition de précision. Des données précliniques robustes, montrant une réduction profonde et durable de la transthyrétine (TTR) suite à l'inactivation in vivo du gène cible, soutiennent le potentiel de NTLA-2001 en tant que thérapie à administration unique. Intellia dirige le développement et la commercialisation de NTLA-2001 dans le cadre d'une collaboration de découverte, de développement et de commercialisation multi-cibles avec Regeneron.

L'essai mondial de phase 1 est une étude ouverte, multicentrique et en deux parties du NTLA-2001 chez des adultes atteints d'amyloïdose héréditaire à transthyrétine avec polyneuropathie (ATTRv-PN) ou d'amyloïdose à transthyrétine avec cardiomyopathie (ATTR-CM). L'amyloïdose à transthyrétine, ou amyloïdose ATTR, est une maladie rare, progressive et mortelle. L'amylose ATTR héréditaire (ATTRv) survient lorsqu'une personne naît avec des mutations dans le gène TTR, ce qui amène le foie à produire une protéine transthyrétine (TTR) structurellement anormale avec une propension à mal se replier.

Ces protéines endommagées s'accumulent sous forme d'amyloïde dans l'organisme, provoquant de graves complications dans de multiples tissus, notamment le cœur, les nerfs et le système digestif. L'amylose ATTRv se manifeste principalement par une polyneuropathie (ATTRv-PN), qui peut entraîner des lésions nerveuses, ou une cardiomyopathie (ATTRv-CM), qui peut entraîner une insuffisance cardiaque. Certaines personnes ne présentant pas la mutation génétique produisent des protéines TTR non mutées, ou de type sauvage, qui deviennent instables avec le temps, se replient mal et s'agrègent en dépôts amyloïdes pathogènes.

Cette affection, appelée amylose ATTR de type sauvage (ATTRwt), affecte principalement le cœur. On estime que 50 000 personnes dans le monde vivent avec l'amylose ATTRv et entre 200 000 et 500 000 personnes avec l'amylose ATTRwt.