MEI Pharma, Inc. et Kyowa Kirin Co., Ltd. ont fourni une mise à jour après une récente réunion avec la Food Drug Administration (FDA) des États-Unis pour discuter de la poursuite d'une autorisation de mise sur le marché pour le zandelisib, un candidat-médicament inhibiteur de la phosphatidylinositol-3-kinase (“PI3K㝄 ;), via la voie d'approbation accélérée selon 21 CFR Part 314.500, Subpart H, sur la base des données générées par l'étude de phase 2 à bras unique TIDAL. Lors de la réunion, la FDA a informé les entreprises de sa position selon laquelle un essai randomisé est désormais nécessaire pour évaluer de manière adéquate l'efficacité et la sécurité des médicaments candidats inhibiteurs de la PI3K, y compris le zandelisib. Sur la base de ce point de vue, l'agence a découragé un dépôt basé sur les données de l'étude TIDAL de phase 2 et a insisté pour que les sociétés poursuivent leurs efforts avec l'étude COASTAL de phase 3 randomisée en cours comme prévu. Par conséquent, conformément à la recommandation de la FDA, les sociétés ne prévoient pas de soumettre une demande de commercialisation à la FDA basée sur l’étude TIDAL de phase 2 à un seul bras. De plus, bien que la FDA ait déclaré que la sécurité du schéma intermittent de 60 mg semble raisonnable, elle a recommandé de poursuivre l'exploration de la dose afin de soutenir davantage la dose et le schéma actuels. En vertu de la sous-partie H de la 21 CFR Part 314.500, un candidat-médicament peut être admissible à une approbation accélérée s'il est destiné à traiter une maladie ou une affection grave ou potentiellement mortelle, et si le produit apporte un avantage thérapeutique significatif par rapport aux traitements existants. Dans le cadre d'une approbation accélérée, un produit peut être approuvé sur la base d'études cliniques adéquates et bien contrôlées établissant que le produit a un effet sur un critère de substitution qui est raisonnablement susceptible de prédire un bénéfice clinique, ou sur la base d'un effet sur un critère clinique qui peut être mesuré avant la morbidité ou la mortalité irréversible et qui est raisonnablement susceptible de prédire un effet sur la morbidité ou la mortalité irréversible ou d'autres bénéfices cliniques. Comme condition d'approbation, la FDA peut exiger qu'un sponsor recevant une approbation accélérée effectue des études cliniques post-marketing adéquates et bien contrôlées pour vérifier le bénéfice clinique prédit. Historiquement, la FDA a accordé une approbation accélérée aux inhibiteurs de la PI3K en vertu du 21 CFR Part 314.500, Subpart H pour les lymphomes folliculaires et de la zone marginale récidivants ou réfractaires. Ces approbations ont été accordées dans l'attente que des études de confirmation de phase 3 produisant des données randomisées suivent l'approbation. En général, la FDA a exprimé une préférence pour les études randomisées. Cependant, lors de la récente réunion avec la FDA, l'agence a informé pour la première fois les entreprises que les données d'une étude à un seul bras, comme l'étude clinique TIDAL de phase 2, ne seraient pas suffisantes pour évaluer les avantages et les risques en vertu du règlement 21 CFR Part 314.500, sous-partie H, et qu'une étude randomisée est nécessaire pour soutenir une approbation accélérée potentielle. Le zandelisib, un inhibiteur sélectif de la PI3Kd, est un traitement anticancéreux expérimental en cours de développement en tant que traitement oral, à prise unique quotidienne, pour les patients atteints de malignités à cellules B. Les essais cliniques portent sur l'efficacité et l'innocuité du zandelisib en monothérapie et en association avec d'autres modalités, administré selon un schéma posologique intermittent (IDT). L'IDT tire parti des propriétés moléculaires et biologiques spécifiques au zandelisib. En novembre 2021, MEI Pharma a annoncé les données de l'étude de phase 2 en cours TIDAL (NCT03768505) évaluant le zandelisib en monothérapie pour les patients atteints de lymphome folliculaire (FL) ayant reçu au moins deux traitements systémiques antérieurs. Le zandelisib a démontré un taux de réponse objective (ORR) de 70,3 % tel que déterminé par l'évaluation du Comité de révision indépendant (IRC) dans la population d'efficacité primaire (n=91). En outre, 35,2 % des patients ont obtenu une réponse complète. Au moment de la coupure des données, les données n'étaient pas suffisamment matures pour estimer avec précision la durée de la réponse (DOR). Conformément aux données précédemment rapportées de l'étude de phase 1B, le zandelisib a été généralement bien toléré. Avec une durée médiane de suivi de 9,4 mois (intervalle : 0,8-24) dans la population totale de l'étude (n=121), les données provisoires ont démontré un taux d'abandon dû à tout événement indésirable lié au médicament de 9,9%. Les patients inscrits à l'étude continueront d'être suivis pour la sécurité et la DOR. Les études en cours sur le zandelisib incluent la cohorte de l'étude TIDAL évaluant les patients atteints de lymphome de la zone marginale (LZM) R/R et le suivi continu de la cohorte de l'étude évaluant les patients atteints de FL R/R. L'étude de phase 3 COASTAL (NCT04745832) est également en cours. Elle compare le zandelisib plus le rituximab à la chimiothérapie standard plus le rituximab, chez les patients atteints de FL R/R ou de MZL ayant reçu plus d'une ligne de traitement antérieure, qui doit avoir inclus un anticorps anti-CD20 en association avec la chimiothérapie ou le lénalidomide. COASTAL est destiné à soutenir les demandes de commercialisation aux États-Unis et dans le monde. Les autres études en cours comprennent une étude pivot de phase 2 au Japon (NCT04533581) chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien indolent à cellules B (iNHL) sans lymphome lymphocytaire de petite taille (SLL), lymphome lymphoplasmocytaire (LPL) et macroglobulinémie de Waldenström (WM) menée par Kyowa Kirin. En mars 2020, la FDA a accordé au zandelisib la désignation Fast Track pour le traitement des patients adultes atteints de lymphome folliculaire R/R ayant reçu au moins deux traitements systémiques antérieurs. En novembre 2021, la FDA a accordé la désignation de médicament orphelin au zandelisib pour le traitement des patients atteints de lymphome folliculaire.