MEI Pharma, Inc. et Kyowa Kirin Co., Ltd. ont annoncé la publication dans The Lancet Oncology des données de l'étude clinique de phase 1b sur le zandelisib, un inhibiteur expérimental de la phosphatidylinositol 3-kinase delta administré par voie orale, chez des patients atteints de tumeurs malignes à cellules B récidivantes ou réfractaires (R/R). Les données publiées démontrent qu'un schéma d'administration intermittente du zandelisib a entraîné un risque cumulatif plus faible d'effets indésirables de grade 3 ou pire d'intérêt particulier par rapport à un schéma d'administration quotidienne continue sans perte d'efficacité. La publication, intitulée "Zandelisib avec une posologie continue ou intermittente en monothérapie ou en association avec le rituximab chez les patients atteints de malignité à cellules B récidivante ou réfractaire : une étude multicentrique de phase 1b, en première intention, avec escalade et expansion de dose", est disponible sur le site web du journal.

L'étude de phase 1b (NCT02914938) est une étude ouverte, d'escalade et d'expansion de dose évaluant le zandelisib chez les patients atteints de malignités à cellules B. Le manuscrit fait état d'un total de 97 patients, dont 31 patients dans la phase d'escalade de dose qui a établi 60 mg une fois par jour comme la dose recommandée pour la phase 2. L'étude a évalué le zandelisib chez 56 patients en monothérapie et 41 patients en association avec le rituximab.

Le zandelisib a été administré soit selon un schéma continu de 60 mg une fois par jour (n=38), soit selon un schéma posologique intermittent de 60 mg une fois par jour pendant les deux premiers cycles de 28 jours, suivi du schéma posologique intermittent de 60 mg une fois par jour les jours 1 à 7 des cycles =3 (n=59). Dans la partie initiale de recherche de dose en monothérapie de l'étude, aucune toxicité limitant la dose n'a été observée à travers les doses évaluées de 60 mg, 120 mg et 180 mg administrées quotidiennement en continu, et l'activité anti-tumorale était similaire à travers les doses. Avec une durée médiane de traitement de 10,4 mois et 15,2 mois, respectivement dans le groupe de dosage continu et intermittent, les effets indésirables de grade 3 ou pire d'intérêt particulier sont survenus moins fréquemment dans le groupe de dosage intermittent que dans le groupe de dosage continu.

Par exemple, une diarrhée ou une colite de grade 3 a été observée chez 8 % contre 24 %, et une infection pulmonaire ou une pneumonie de grade 3 chez 2 % contre 16 % des patients du groupe de dosage intermittent par rapport au groupe de dosage continu, respectivement. Les élévations de grade 3 ou plus de l'AST ou de l'ALT (5 %) et les éruptions cutanées (5 %) étaient peu fréquentes avec chaque schéma posologique. Il y a eu une augmentation continue du risque de diarrhée ou de colite de grade 3 dans le groupe de dosage continu, comparé à une diminution du risque au fil du temps dans le groupe de dosage intermittent après le passage au dosage intermittent.

Lors d'un suivi médian de 24,9 mois dans le groupe recevant la dose continue et de 15,7 mois (IC à 95 % : 6-5-33-9) dans le groupe recevant la dose intermittente, l'incidence cumulée des effets indésirables de grade 3 ou pire présentant un intérêt particulier était de 45 % dans le groupe recevant la dose continue et de 20 % dans le groupe recevant la dose intermittente. La posologie intermittente a montré une efficacité comparable à la posologie continue. Les patients atteints de tumeurs malignes indolentes à cellules B (lymphome folliculaire, leucémie lymphocytaire chronique ou lymphome lymphocytaire de petite taille, et lymphome de la zone marginale) ont présenté un taux de réponse globale objective de 87 %.

Les résultats publiés de la phase 1b sur l'innocuité et l'efficacité du zandelisib 60 mg une fois par jour selon un schéma posologique intermittent ont justifié le lancement des études mondiales en cours de phase 2 TIDAL et de phase 3 COASTAL évaluant le zandelisib seul ou en association avec le rituximab, respectivement.