MeiraGTx Holdings plc a annoncé les premières données de l'étude clinique de phase 1/2 MGT009 (NCT03252847) sur le botarétigène sparoparvovec (anciennement appelé AAV-RPGR), une thérapie génique expérimentale en cours de développement pour le traitement des patients atteints de rétinite pigmentaire liée au chromosome X (XLRP) et présentant des variantes pathologiques du gène RPGR. Le traitement par le botaretigene sparoparvovec s'est avéré généralement sûr et bien toléré, et des améliorations significatives ont été démontrées dans de multiples critères d'évaluation dans chacun des trois domaines de la vision - fonction rétinienne, fonction visuelle et vision fonctionnelle - chez les participants traités par le botaretigene sparoparvovec par rapport au groupe témoin non traité de l'étude, 6 mois après le traitement. MeiraGTx et Janssen Pharmaceuticals Inc, une des sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson, développent conjointement le botaretigene sparoparvovec dans le cadre d'une collaboration plus large visant à développer et à commercialiser des thérapies géniques pour le traitement des maladies rétiniennes héréditaires.

Dans les phases d'escalade et d'expansion de la dose de l'étude MGT009, des améliorations de la vision ont été observées chez les sujets traités avec des doses faibles et intermédiaires de botarétigène sparoparvovec, par rapport au groupe témoin randomisé et simultané, après 6 mois. Des améliorations ont été démontrées au niveau de la sensibilité rétinienne en périmétrie statique, en utilisant à la fois l'analyse des répondeurs ponctuels et l'analyse de la sensibilité rétinienne moyenne ; de la vision fonctionnelle dans une évaluation de la mobilité guidée par la vision (VMA) ; et d'autres mesures de la fonction visuelle et de la vision fonctionnelle, y compris l'acuité visuelle en utilisant l'ETDRS et les mesures des résultats rapportés par les patients. L'étude de phase 3 Lumeos (NCT04671433) sur le botarétigène sparoparvovec pour le traitement des patients atteints de XLRP avec des variants pathogènes du gène RPGR procède activement au dosage des patients.

Résumé des données : Conception de l'étude clinique de phase 1/2 sur le MGT009 : L'étude clinique de phase 1/2 sur le MGT009 comprend trois phases : une phase d'augmentation de la dose, une phase de confirmation de la dose en pédiatrie et une phase d'expansion. Dans la phase d'augmentation de la dose, les sujets ont été traités à 3 doses croissantes de botarétigène sparoparvovec ; une dose faible de 2x1011 vg/mL, une dose intermédiaire de 4x1011 vg/mL et une dose élevée de 8x1011 vg/mL. Dans la phase d'expansion, les sujets ont été randomisés pour recevoir soit un traitement immédiat avec l'une des 2 doses, la dose faible ou la dose intermédiaire, soit un groupe témoin non traité avec traitement différé.

Après 6 mois, les sujets du groupe témoin non traité ont été randomisés pour recevoir soit la dose faible, soit la dose intermédiaire. Tout au long de l'étude MGT009, un total de 42 sujets adultes de sexe masculin ont été traités par le botaretigene sparoparvovec à 3 doses et 3 enfants ont été traités à la dose intermédiaire. Chaque patient a été traité par l'administration sous-rétinienne de botarétigène sparoparvovec dans un seul œil.

Le critère principal d'évaluation de l'étude clinique de phase 1/2 MGT009 est l'innocuité chez tous les patients traités par le botarétigène sparoparvovec (n=45). Les critères exploratoires d'efficacité mesurent les changements dans les évaluations de chacun des trois domaines de la vision (fonction rétinienne, fonction visuelle et vision fonctionnelle) à des points temporels pré-spécifiés après le traitement. Résultats d'innocuité : Les résultats d'innocuité du MGT009 démontrent que le botaretigene sparoparvovec est généralement sûr et bien toléré. La plupart des événements indésirables (EI) étaient liés à la procédure d'administration chirurgicale, étaient transitoires et se sont résolus sans intervention.

Il n'y a eu aucun événement limitant la dose. Un total de 3 effets indésirables graves (EIG) ont été observés dans l'ensemble de l'étude clinique de phase 1/2 MGT009. Deux EIG ont été observés au cours de la phase d'augmentation de la dose de l'étude (n=10 ; une déchirure de la rétine et une panuvéite dans la cohorte à faible dose), lesquels ont été rapportés précédemment.

Un seul EIG supplémentaire a été observé dans la phase d'expansion de dose de l'étude (n=32). Cet EIG était une augmentation de la pression intraoculaire et s'est résolu sous traitement. Aucun EIG n'a été observé dans la cohorte pédiatrique de confirmation de dose.

Suite à la mise en place d'un régime stéroïdien prophylactique modifié, une réduction des EI liés à l'inflammation a également été observée dans la phase d'expansion de l'étude. Résultats exploratoires sur l'efficacité : Le MGT009 a démontré des améliorations dans chacun des trois domaines visuels. D'après les valeurs p nominales (p < 0,05), les critères d'évaluation suivants étaient significatifs à 6 mois par rapport aux sujets témoins randomisés.

Dans la population globale des sujets traités immédiatement dans la seule phase d'expansion randomisée de l'étude, en utilisant les analyses exploratoires préspécifiées, la VMA à lux 1, le résultat rapporté par le patient (PRO) éclairage extrême et la sensibilité rétinienne moyenne (meanRS) dans la zone centrale de 10 degrés de la rétine, ont démontré une amélioration significative et la BCVA a approché la signification (P < 0,10). Les analyses supplémentaires rapportées ci-dessous ont été menées sur la population de sujets traités immédiatement à faible et moyenne dose provenant des phases d'escalade de dose et d'expansion de l'étude en appliquant les critères d'éligibilité de la phase 3 de Lumeos. Sur la base de valeurs p nominales (p < 0,05), les critères d'évaluation suivants étaient significatifs à 6 mois par rapport aux sujets témoins randomisés : Vision fonctionnelle : Performance dans l'évaluation de la mobilité visuelle (VMA) à de faibles niveaux d'éclairage.

L'amélioration relative chez les patients traités par rapport aux patients non traités a augmenté à mesure que les niveaux d'illumination devenaient progressivement plus sombres (les valeurs p nominales étaient de 0,008, 0,005 et 0,008 à lux 16, 4 et 1 respectivement). Une amélioration significative a été observée dans le domaine de l'éclairage extrême du PRO lié à la maladie à 6 mois (valeur p nominale =0,020), avec des tendances d'amélioration dans les autres domaines de résultats rapportés par les patients également observées. Fonction visuelle : Acuité visuelle ETDRS (valeur p nominale = 0,031).

Fonction rétinienne par périmétrie statique : SRM moyen dans la zone centrale de 10 degrés de la rétine (valeur p nominale < 0,001). Analyse ponctuelle des répondeurs à partir des données de périmétrie statique : Critères de répondeur : au moins une amélioration de 7dB par rapport à la ligne de base dans 5 loci individuels ou plus avec les mêmes 5 loci montrant une amélioration à 2 points de temps après le traitement. Après 26 semaines, 5/22 (22,7 %) des patients traités répondaient aux critères de réponse, contre 0/11 (0 %) dans le groupe témoin randomisé et simultané.

Le taux de répondeurs dans le bras traité s'est encore amélioré à 52 semaines pour atteindre 10/21 (47,6 %). Sur la base de ces résultats, les améliorations constatées dans chacun des trois domaines visuels correspondent tout à fait aux défis de la vie réelle auxquels sont confrontés les patients atteints de XLRP, qui éprouvent des difficultés fonctionnelles marquées, notamment à faible luminosité. D'autres données sur le MGT009 seront soumises pour présentation à des réunions médicales au cours du second semestre de cette année.