Nuvalent, Inc. a annoncé des progrès sur ses programmes cliniques parallèles NVL-520, un nouvel inhibiteur sélectif de ROS1, et NVL-655, un nouvel inhibiteur sélectif d'ALK. Nuvalent a annoncé qu'elle prévoyait de partager les données préliminaires de la partie d'escalade de dose de son essai clinique de phase 1/2 ARROS-1 en cours pour le NVL-520 chez les patients atteints de NSCLC ROS1-positif avancé et d'autres tumeurs solides dans la seconde moitié de 2022. De plus, Nuvalent a annoncé que le premier patient a été dosé dans ALKOVE-1, son essai clinique de phase 1/2 évaluant le NVL-655 chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) ALK-positif avancé et d'autres tumeurs solides.

Le NVL-520 et le NVL-655 ont été conçus pour répondre aux défis cliniques de la résistance émergente au traitement, des effets indésirables hors cible sur le SNC et des métastases cérébrales qui peuvent limiter l'utilisation des inhibiteurs de kinases ROS1 et ALK actuellement disponibles. ARROS-1 est une étude de phase 1/2, multicentrique, ouverte, d'escalade de dose et d'expansion évaluant le NVL-520 chez les patients atteints de CBNPC ROS1-positif avancé et d'autres tumeurs solides. ARROS-1 recrute activement des patients atteints de tumeurs solides ROS1-positives précédemment traitées dans la partie phase 1 de l'étude.

Des informations supplémentaires sur l'essai ARROS-1 sont disponibles sur www.ClinicalTrials.gov (NCT05118789). ALKOVE-1 est une étude de phase 1/2, multicentrique, ouverte, à escalade de dose et d'expansion, évaluant le NVL-655 chez des patients atteints de CBNPC ALK-positif avancé et d'autres tumeurs solides. La partie de l'étude de phase 1 à dose croissante est ouverte et recrute des patients atteints de tumeurs solides ALK-positives précédemment traitées et évaluera la sécurité et la tolérabilité générales du NVL-655.

Les objectifs supplémentaires comprennent la détermination de la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D), la caractérisation du profil pharmacocinétique et l'évaluation de l'activité anti-tumorale préliminaire. Une fois qu'une dose sûre et tolérable aura été déterminée comme RP2D, l'essai ALKOVE-1 est conçu pour passer directement à la portion d'expansion de cohortes multiples de la phase 2, qui évaluera l'activité globale du NVL-655 chez les patients atteints de CBNPC ALK-positif avancé et d'autres tumeurs solides. La partie Phase 2 examinera plusieurs cohortes de patients en fonction du nombre et du type de traitements anticancéreux antérieurs qu'ils ont reçus.

Les cohortes de phase 2 sont conçues dans l'intention d'élargir leur taille, au fur et à mesure que les données émergent et en collaboration avec la Food and Drug Administration (FDA) américaine, en cohortes potentielles d'enregistrement pour le traitement des patients précédemment traités avec un NSCLC ALK-positif. En plus du NVL-520 et du NVL-655, Nuvalent poursuit ses efforts d'expansion de son pipeline avec plusieurs programmes de recherche au stade de la découverte. Le NVL-520 est un inhibiteur sélectif de ROS1 à pénétration cérébrale conçu pour rester actif dans les tumeurs qui ont développé une résistance aux inhibiteurs de ROS1 actuellement disponibles, y compris les tumeurs avec la mutation de résistance G2032R prévalente et celles avec les mutations de résistance S1986Y/F, L2026M ou D2033N. Le NVL-520 a été optimisé pour la pénétration dans le cerveau afin d'améliorer potentiellement les options de traitement pour les patients atteints de métastases cérébrales.

Dans les études précliniques, on a observé que le NVL-520 inhibe sélectivement le ROS1 de type sauvage et ses variantes de résistance par rapport à la famille des récepteurs kinases de la tropomyosine (TRK), structurellement apparentée, afin d'éviter les effets indésirables sur le SNC liés aux TRK, observés avec les inhibiteurs doubles de TRK/ROS1, et d'obtenir des réponses plus durables chez les patients. Le NVL-520 est actuellement étudié dans l'étude ARROS-1 (NCT05118789), un premier essai clinique de phase 1/2 chez l'homme pour les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé et d'autres tumeurs solides. Le NVL-655 est un nouvel inhibiteur sélectif de l'ALK qui pénètre dans le cerveau, créé pour surmonter les limitations observées avec les inhibiteurs de l'ALK actuellement disponibles.

Le NVL-655 est conçu pour rester actif dans les tumeurs qui ont développé une résistance aux inhibiteurs d'ALK de première, deuxième et troisième génération, y compris les tumeurs présentant la mutation G1202R avant solvant ou les mutations composées G1202R /L1196M ("GRLM"), G1202R /G1269A ("GRGA") ou G1202R/L1198F ("GRLF"). Le NVL-655 a été optimisé pour la pénétration dans le SNC afin d'améliorer les options de traitement pour les patients atteints de métastases cérébrales. Dans les études précliniques, on a observé que le NVL-655 inhibe sélectivement l'ALK de type sauvage et ses variantes de résistance par rapport à la famille des récepteurs kinases de la tropomyosine (TRK), structurellement apparentée, afin d'éviter les effets indésirables sur le SNC liés au TRK, observés avec les inhibiteurs doubles TRK/ALK, et d'obtenir des réponses plus durables chez les patients.

Le NVL-655 est actuellement étudié dans l'étude ALKOVE-1 (NCT05384626), un premier essai clinique de phase 1/2 chez l'homme pour les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) ALK-positif avancé et d'autres tumeurs solides.