PMV Pharmaceuticals, Inc. a annoncé que les résultats préliminaires de l'étude PYNNACLE de phase 1/2 en cours du PC14586 chez les patients atteints de tumeurs solides avancées présentant une mutation p53 Y220C ont démontré une efficacité antitumorale dans plusieurs types de tumeurs avec un profil de sécurité acceptable. Le PC14586 est une petite molécule de recherche en oncologie de précision, première de sa catégorie, qui cible sélectivement la mutation p53 Y220C dans les tumeurs solides. Les données ont fait l'objet d'une présentation orale lors de la réunion annuelle 2022 de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO).

La présentation intitulée, “First-in-human study of PC14586, a small molecule structural corrector of Y220C mutant p53, in patients with advanced solid tumors harboring a TP53 Y220C mutation,” ; was delivered by Ecaterina Ileana Dumbrava, M.D., Assistant Professor of Investigational Cancer Therapeutics at The University of Texas MD Anderson Cancer Center. Sécurité : Les effets indésirables les plus fréquents (>15%) survenus en cours de traitement ont été les suivants : nausées, vomissements, augmentation de l'AST, augmentation de l'ALT, anémie, augmentation de la créatinine sanguine et fatigue. La dose maximale tolérée (DMT) a été atteinte à 1 500 mg deux fois par jour.

Le recrutement à des doses inférieures à la DME est en cours afin de permettre la détermination d'une dose recommandée pour la phase 2. Efficacité : L'ORR évalué par les investigateurs selon RECIST v1.1 était de 32% (8/25) chez les patients recevant une dose quotidienne totale initiale de 1 150 mg et plus. Sur les 8 patients ayant répondu, 6 ont des réponses partielles confirmées et 2 ont des réponses partielles non confirmées, en attente de confirmation.

L'ORR était de 24% (8/33) dans toutes les cohortes de doses. Des réponses ont été observées dans six types de tumeurs distincts, notamment le cancer du sein, de l'endomètre, de la prostate, du pancréas, de l'ovaire et du poumon à petites cellules. La meilleure réponse, à savoir une maladie stable ou une réponse partielle, a été observée chez 19/25 patients aux doses =1 150 mg (76 %).

PYNNACLE est une étude clinique de phase 1/2 ouverte et multicentrique évaluant la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'efficacité du PC14586 chez les patients atteints de tumeurs solides avancées présentant une mutation p53 Y220C. Au total, 41 patients ont été enrôlés au 10 mai 2022 ; 36 patients présentant une maladie mesurable au début de l'étude, dont 33 patients jugés éligibles pour l'évaluation de la réponse. Pendant la partie de l'étude de phase 1 à escalade de dose, plusieurs niveaux de dose de PC14586 ont été évalués (150 mg QD, 300 mg QD, 600 mg QD, 1 150 mg QD, 1 500 mg QD, 2 000 mg QD, 2 500 mg QD et 1 500 mg BID).

L'efficacité préliminaire a été évaluée par RECIST v1.1. Une dose recommandée pour la phase 2 sera sélectionnée à la fin de la phase 1. Le PC14586 est une petite molécule réactivatrice de p53, première de sa catégorie, conçue pour se lier sélectivement à la crevasse présente dans la protéine p53 mutante Y220C, restaurant ainsi la structure de la protéine p53 de type sauvage, ou normale, et sa fonction de suppression des tumeurs. Le PC14586 est développé pour le traitement des patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques qui présentent une mutation p53 Y220C. La Food and Drug Administration (FDA) a accordé la désignation Fast Track pour l'évaluation du PC14586 pour le traitement des patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques présentant une mutation p53 Y220C.