Poxel : annonce des résultats positifs supplémentaires pour son étude de phase IIa et le plan de phase IIb pour le PXL770, un activateur direct de l’AMPK, premier de sa classe et administré par voie orale, pour le traitement de la N

Communiqué de presse

Poxel annonce des résultats positifs supplémentaires pour

son étude de phase IIa et le plan de phase IIb pour le PXL770, un activateur direct de l'AMPK, premier de sa classe et administré par voie orale,

pour le traitement de la NASH

• De nouveaux résultats issus de l'étude de phase IIa STAMP- NAFLD mettent en évidence de façon cohérente une réponse plus importante chez les patients atteints de diabète de type 2, une sous-population à haut risque, qui représente environ 50% des patients atteints de NASH1
• Chez les patients diabétiques de type 2 traités par le PXL770, des améliorations significatives (p<0,05) ont été observées pour la teneur en graisse du foie, les enzymes hépatiques ALAT (alanine aminotransférase) et ASAT (aspartate aminotransférase), la glycémie à jeun, et le taux d'hémoglobine glyquée (HbA1c)
• De nouveaux résultats précliniques ont mis en évidence des effets bénéfiques directs du PXL770 sur des cellules humaines intervenant dans le processus de fibrose (cellules stellaires) et de l'inflammation (macrophages)
• Poxel prévoit de mener une étude de phase IIb qui évaluera jusqu'à deux doses de PXL770 administrées pendant 52 semaines, chez un maximum de 120 patients par groupe de traitement, atteints de NASH confirmée par biopsie et prédiabétique ou diabétiques de type 2 ; le critère d'évaluation principal mesurera la résolution de la NASH sans aggravation de la fibrose

1 La prévalence du diabète de type 2 chez les patients atteints de NASH est estimée à 47% ; environ 26% des patients atteints de diabète de type 2 sont atteints de NASH ; le fardeau clinique et économique de la NASH chez les patients atteints de diabète de type 2 est plus élevé que chez les patients atteints d'une seule de ces maladies (Younossi ZM et al, Hepatology 2016, 64, 73-84; Cusi K, Diabetes Care 2020, 43:275-79; Younossi ZM et al, Diabetes Care 2020, 43:283-89).

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• Poxel organise ce jour de 14h30 à 16h CETun événement investisseur virtuel sur la NASH, en présence du Pr. Kenneth Cusi, MD, Chef de la division Endocrinologie, Diabète etMétabolisme au sein du Département de Médecine de l'Université de Floride, et le Dr. Stephen A. Harrison, Directeur du réseau Summit Clinical Researchet de membres de l'équipe de direction de la Société

LYON, France, le 14 décembre 2020 - POXEL SA(Euronext : POXEL - FR0012432516), société biopharmaceutique spécialisée dans le développement de traitements innovants pour des maladies métaboliques, dont le diabète de type 2 et la stéatohépatite non alcoolique (NASH), annonce aujourd'hui des résultats supplémentaires de l'étude de phase IIa STAMP-NAFLD pour le PXL770 dans le traitement de la NASH. L'étude randomisée en groupes parallèles de 12 semaines STAMP-NAFLD a été menée chez 120 patients susceptibles d'être atteints de NASH avec ou sans diabète de type 2. La Société a annoncé de nouveaux résultats précliniques, ainsi que le plan de phase IIb chez des patients atteints de NASH confirmée par biopsie associée à un prédiabète ou un diabète de type 2. Le PXL770 est un activateur direct de la protéine kinase activée par l'adénosine monophosphate (AMPK), premier de sa classe. L'AMPK a un rôle de régulateur métabolique ayant une fonction clé sur le métabolisme des lipides, l'homéostasie du glucose et l'inflammation, et constitue une nouvelle cible thérapeutique pour la NASH ainsi que pour d'autres maladies métaboliques chroniques et rares.

Résumé des nouveaux résultats de l'étude de phase IIa pour le PXL770

Dans l'étude STAMP-NAFLD d'une durée de 12 semaines, randomisée en groupes parallèles versus un groupe contrôle, trois schémas posologiques du PXL770 ont été comparés au placebo dans une population de 120 patients susceptibles d'être atteints de NASH avec ou sans diabète. Le critère d'inclusion principal était la confirmation d'une stéatose hépatique non alcoolique (Non-AlcoholicFatty Liver Disease ou NAFLD) basée sur un score du Paramètre d'Atténuation Contrôlée (PAC) >300 dB/m mesuré en densité de proton estimée par imagerie par résonance magnétique (IRM- PDFF). Chez les patients également diabétiques de type 2 (41-47% dans chaque groupe), une réduction relative moyenne de 27% de la teneur en graisse du foie comparée à la valeur au début de l'étude a été mise en évidence chez les patients ayant reçu 500 mg de PXL770 une fois par jour (p=0,004). Une nouvelle analyse de cette sous-population de patients diabétiques a également montré une augmentation significative de la proportion de répondeurs (réduction relative de la teneur en graisse du foie supérieure ou égale à 30%), ainsi qu'une diminution significative, dose dépendante, des valeurs moyennes d'alanine aminotransférase (ALAT) et d'aspartate aminotransférase (ASAT), ce malgré des valeurs moyennes d'ALAT peu élevées au début du traitement (36-47 IU/L ; valeur normale <41 IU/L). Chez ces patients atteints de diabète de type 2, la glycémie à jeun (121-144 mg/dL) et le taux d'hémoglobine glyquée (HbA1c) (6,6-7,1%) étaient bien contrôlés, mais une diminution significative de ces deux paramètres, a aussi été observée versus placebo, ainsi qu'une

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amélioration des indices de la sensibilité à l'insuline classiquement utilisés (indice HOMA-IR et QUICKI). La sécurité et la tolérance du PXL770 étaient généralement bonnes dans la sous-population de patients atteints de diabète de type 2, similaires à celles de l'ensemble de la population de l'étude.

Paramètres cliniques examinés chez des patients atteints de diabète de type

2 à 12 semaines

1. ajustée en fonction du groupe placebo Modification de la

Statistiquement significatif par rapport au placebo* ou à la valeur au début de l'étude** (p < 0,05) ^ (p = 0,08 ; 0,052)

• La NASH et le diabète de type 2 coexistent souvent, avec environ 50% patients atteints de NASH présentant aussi un diabète de type 2. Le PXL770 est l'un des rares candidats médicament en développement ayant démontré son potentiel dans le traitement de la NASH, particulièrement pour les patients diabétiques de type 2, exposés à un risque plus élevé de progression plus rapide de la maladie et de comorbidités, dont des complications cardiovasculaires », commente le Dr. Pascale Fouqueray, PhD, Vice-PrésidentExécutif, Développement Clinique et Affaires Réglementaires de Poxel. « L'activation de la cible AMPK est susceptible d'améliorer les processus pathologiques impliqués dans la NASH, telles que la résistance à l'insuline, les anomalies du métabolisme lipidique et glycémique et l'inflammation. Nous estimons que le PXL770 pourrait potentiellement constituer un traitement différencié de la NASH, particulièrement important pour la population à haut risque de patients atteints de diabète de type 2 ».

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Les résultats de phase IIa seront soumis pour présentation lors d'une prochaine réunion scientifique.

Résumé des nouveaux résultats précliniques pour le PXL770

Des études in vitro récentes sur des macrophages humains ont montré que l'incubation avec le PXL770 entraînait une suppression significative de la libération de cytokines (IL-6, TNFα, MCP-1). Dans une autre étude in vitro menée en collaboration avec le Dr. Gregory Steinberg (Université McMaster, Ontario, Canada), l'activation de cellules stellaires humaines était fortement inhibée lors de l'incubation avec le PXL770. Ces résultats corroborent le potentiel du PXL770 pour réduire directement l'inflammation et la fibrose dans la NASH.

• Nous sommes très satisfaits de la cohérence des résultats précliniques obtenus avec le PXL770, qui commencent à se traduire par des bénéfices cliniques significatifs pour le patient, tels qu'observés dans notre étude de phase IIa », déclare le Dr. David

E. Moller, Vice-Président Exécutif et Directeur Scientifique de Poxel. « Il est intéressant de noter que le taux de réponse plus élevé pour les mesures liées à la NASH dans la sous-populationdes patients diabétiques de type 2 corrobore les données publiées dans la littérature scientifique, qui indiquent un niveau d'AMPK endogène faible chez les patients présentant une hyperglycémie ou des dysfonctionnements métaboliques plus importants. Pour comprendre pleinement les effets bénéfiques de l'AMPK, y compris ses effets directs sur l'inflammation et la fibrose qui n'ont pas été mesurés dans l'étude de phase IIa, des mesures histologiques seront utilisées dans l'étude de phase IIb afin de confirmer ces résultats précliniques ».

Résumé du plan de phase IIb pour le PXL770 dans la NASH

Sur la base des résultats de l'étude de phase IIa, ainsi que d'autres résultats et données publiés, Poxel prévoit de lancer une étude de phase IIb d'une durée de 52 semaines chez des patients atteints de NASH confirmée par biopsie sans cirrhose et présentant un prédiabète ou un diabète de type 2. L'étude évaluera jusqu'à deux doses quotidiennes de PXL770 par voie orale par rapport à un placebo chez un maximum de 120 patients par groupe dans des sites cliniques situés aux États-Unis et en Europe. Le critère d'évaluation principal de l'étude sera la résolution de la NASH sans aggravation de la fibrose confirmée par biopsie. L'étude de phase IIb évaluera aussi l'efficacité du PXL770 sur d'autres critères histologiques (fibrose) et sur des paramètres métaboliques et non métaboliques, ainsi que sa pharmacocinétique, sa sécurité et sa tolérance. Le lancement de l'étude de phase IIb est prévu au second semestre 2021.

Informations relatives à l'événement investisseur sur la NASH

Poxel organise ce jour un événement investisseur virtuel sur la NASH de 14h30 à 16h CET (8h30 - 10h00 EST).

La discussion sera menée par des membres de l'équipe de direction de Poxel, ainsi que par des leaders d'opinion spécialistes de la NASH, le Pr. Kenneth Cusi, MD, Chef

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