PureTech Health plc a annoncé le lancement d'une étude clinique sur LYT-100 (deupirfenidone), le candidat thérapeutique détenu à 100 % par PureTech pour le traitement potentiel de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), afin de soutenir son dossier d'homologation. LYT-100 est une forme sélectivement deutérée de la pirfénidone. La pirfénidone est un traitement éprouvé de la FPI, une condition dévastatrice où la tolérabilité favorable, la sécurité et l'exposition potentiellement plus élevée du LYT-100 pourraient avoir un impact important sur l'adhésion des patients et les résultats.

La FPI est une maladie orpheline chronique qui provoque une cicatrisation progressive des poumons. Environ 130 000 personnes vivent avec cette maladie aux États-Unis. Le pronostic de la FPI est mauvais, la survie médiane après le diagnostic étant généralement estimée à deux à cinq ans. La pirfénidone est approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour la FPI, mais l'utilisation clinique de la pirfénidone est sérieusement limitée, principalement en raison de graves problèmes de tolérance liés à l'appareil gastro-intestinal (GI).

LYT-100 est conçu pour conserver l'activité anti-fibrotique et anti-inflammatoire puissante et cliniquement validée de la pirfénidone, mais a démontré un profil pharmacocinétique (PK) très différencié qui s'est traduit par une meilleure tolérance dans le programme de développement clinique en cours de PureTech. À ce jour, LYT-100 a été étudié chez plus de 400 sujets et a démontré un profil de sécurité et de tolérance favorable. Dans une étude transversale menée chez des adultes âgés en bonne santé dont l'âge médian est similaire à celui des patients atteints de FPI, PureTech a montré qu'environ 50 % moins de sujets ont subi des événements indésirables (EI) liés à l'appareil digestif avec LYT-100 par rapport à la pirfénidone (17,4 % vs.

34,0 %) et que beaucoup moins de sujets ont subi des EI avec LYT-100 par rapport à la pirfénidone. PureTech a également montré récemment que LYT-100 peut être dosé en toute sécurité avec une exposition totale au médicament plus élevée que la dose actuellement approuvée de pirfénidone, ce qui pourrait se traduire par une meilleure efficacité par rapport à la pirfénidone.

L'étude mondiale, randomisée, contrôlée contre placebo, permettant l'enregistrement, est conçue pour évaluer l'efficacité, la tolérabilité, la sécurité et le régime posologique de LYT-100 afin d'aider à informer le plan d'étude d'une éventuelle étude pivot et d'évaluer l'efficacité relative de LYT-100 par rapport à la pirfénidone. Un total d'environ 240 patients seront randomisés 1:1:1 pour recevoir soit l'un des deux niveaux de dose de LYT-100, soit la dose de pirfénidone approuvée par la FDA, soit un placebo. L'un des bras LYT-100 évaluera 550 mg trois fois par jour (TID) de LYT-100, qui a précédemment démontré une exposition comparable à la dose actuellement approuvée de pirfénidone (801 mg TID), et l'autre bras évaluera une dose de 825 mg TID de LYT-100, qui a démontré une exposition plus élevée que la dose actuellement approuvée de pirfénidone avec le potentiel d'une meilleure efficacité.

L'objectif principal de l'étude est de démontrer une différence statistiquement significative et cliniquement significative dans la pente de déclin d'une mesure de la fonction pulmonaire, la capacité vitale forcée (CVF), dans les bras de traitement LYT-100 par rapport au placebo sur 6 mois. L'étude évaluera également la sécurité, la tolérance et la pente de déclin de la CVF dans les bras de traitement LYT-100 par rapport à la pirfénidone, bien que cette analyse n'ait pas la puissance nécessaire pour démontrer une stricte non-infériorité. La CVF est une mesure établie de la fonction pulmonaire dans la FPI et a servi de base à l'approbation par la FDA des traitements actuellement commercialisés pour la FPI.

Les premiers résultats de l'étude sont attendus d'ici la fin de 2023. Le programme LYT-200 de PureTech progresse également dans son développement clinique. Après l'achèvement de la partie escalade de dose en monothérapie du programme de phase 1, PureTech a commencé à évaluer des doses hebdomadaires de LYT-200 et commencera bientôt à inscrire des patients dans des cohortes conçues pour évaluer LYT-200 en combinaison avec la chimiothérapie ou un anticorps monoclonal anti-PD-1.

Les résultats des cohortes en monothérapie sont attendus d'ici la fin de 2022, et ceux des cohortes en combinaison, en 2023. LYT-200 est un anticorps monoclonal (mAb) IgG4 entièrement humain conçu pour inhiber l'activité de la galectine-9, une molécule clé exprimée par les tumeurs et les cellules immunitaires et dont il a été démontré dans des modèles précliniques qu'elle empêche le système immunitaire de reconnaître et de détruire les cellules cancéreuses. L'objectif principal de la partie phase 1 de l'étude adaptative de phase 1/2 en cours est d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité de doses croissantes de LYT-200 afin d'identifier une dose et un intervalle de dosage appropriés à reporter dans la partie phase 2 de l'essai.

Six cohortes ont été traitées avec des doses bimensuelles croissantes de 0,2 à 16 mg/kg, et aucune toxicité limitant la dose n'a été signalée à ce jour. De plus, des données précliniques convaincantes ont été générées avec LYT-200 dans des modèles de leucémie, qui seront soumises pour présentation dans un forum scientifique. Sur la base de ces données, PureTech prévoit d'initier une étude de LYT-200 en tant qu'agent unique chez des patients atteints de leucémie d'ici la fin de 2022.

LYT-100 est l'un des sept candidats thérapeutiques du pipeline en propriété exclusive de PureTech. Il s'agit d'une forme sélectivement deutérée de la pirfénidone qui est conçue pour conserver l'activité anti-fibrotique et anti-inflammatoire puissante et cliniquement validée de la pirfénidone avec un profil pharmacocinétique différencié qui s'est traduit par une tolérabilité favorable, comme le montrent les données de multiples études cliniques chez l'homme. LYT-100 est en cours de développement pour le traitement potentiel de conditions impliquant l'inflammation et la fibrose, y compris la fibrose pulmonaire idiopathique et le lymphoedème secondaire des membres supérieurs lié au cancer du sein.

PureTech explore également l'évaluation potentielle du LYT-100 dans d'autres conditions inflammatoires et fibrotiques, telles que la fibrose du myocarde et d'autres systèmes organiques, en se basant sur la force des données cliniques existantes concernant l'utilisation de la pirfénidone dans ces indications. LYT-200 est un anticorps monoclonal IgG4 entièrement humain ciblant une protéine immunosuppressive fondamentale, la galectine-9, pour le traitement potentiel des tumeurs solides, y compris l'adénocarcinome du canal pancréatique, le cancer colorectal et le cholangiocarcinome, qui sont difficiles à traiter et présentent de faibles taux de survie. PureTech a présenté des données précliniques démontrant une forte expression de la galectine-9 dans des échantillons de cancer du sein, de cancer du pancréas et de cholangiocarcinome et a constaté que les niveaux les plus élevés de galectine-9 étaient corrélés à un temps plus court avant la rechute de la maladie et à une faible survie.

Ces données suggèrent que la galectine-9 pourrait être importante à la fois comme cible thérapeutique pour toute une série de cancers et comme biomarqueur du cancer. Des modèles précliniques de tumeurs organoïdes dérivées d'animaux et de patients ont également montré l'efficacité potentielle de LYT-200 et l'importance de la galectine-9 comme cible. LYT-200 est actuellement évalué dans un essai de phase 1/2 de conception adaptative.