Alnylam Pharmaceuticals, Inc. a annoncé des données préliminaires de phase 1 soutenant l'avancement clinique d'ALN-HSD, une thérapie ARNi expérimentale ciblant HSD17B13 en développement pour le traitement de la stéatohépatite non alcoolique (NASH). Après une évaluation à dose unique chez des volontaires adultes sains (partie A), des doses multiples d'ALN-HSD sont étudiées chez des patients adultes atteints de NASH (partie B). Les patients des deux premières cohortes de la partie B (200 et 400 mg par trimestre) ont terminé au moins 6 mois de l'étude ; les autres cohortes explorent une dose plus faible ou un point de temps de biopsie plus tardif.

Dans les deux premières cohortes de la partie B, l'ALN-HSD a été associé à un knockdown robuste de la cible et à une diminution numérique des enzymes hépatiques et du score d'activité (NAS) de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) dérivé de la biopsie* sur six mois chez les patients recevant l'ALN-HSD (N=20) par rapport au placebo (N=4). L'étude n'avait pas la puissance nécessaire pour atteindre une signification statistique sur ces critères d'évaluation, et le critère d'évaluation principal est la fréquence des événements indésirables. L'ALN-HSD a présenté un profil de sécurité et de tolérance encourageant jusqu'à présent ; l'événement indésirable le plus fréquent lié au traitement chez les sujets sains traités avec l'ALN-HSD (N=44) était une réaction au site d'injection chez cinq patients ; toutes les réactions au site d'injection étaient de gravité légère.

Aucun événement indésirable grave lié au traitement n'a été signalé à ce jour chez les volontaires sains ou les patients atteints de NASH. Sur la base de ces résultats, les sociétés prévoient de lancer une étude de phase 2 chez des patients adultes atteints de NASH à la fin de 2022. Le score d'activité de la NAFLD (NAS) est un système de notation largement accepté, développé par le réseau de recherche clinique sur la NASH pour être utilisé dans les essais cliniques.

Le score est basé sur l'évaluation histologique de biopsies du foie et est composé de la somme des scores des composantes stéatose, ballonnement et inflammation lobulaire. L'essai de phase 1 est une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, multicentrique, à dose unique (SAD) et à doses multiples (MD), conçue pour évaluer la sécurité, la tolérance, les effets pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD) de l'ALN-HSD chez des sujets adultes sains et des patients adultes atteints de NASH. Le critère d'évaluation primaire de l'étude est la fréquence des événements indésirables.

L'étude a été menée en deux parties. La partie A a recruté 58 sujets adultes sains randomisés 3:1 pour recevoir une dose unique ascendante de 25, 100, 200, 400 ou 800 mg d'ALN-HSD ou un placebo ; la partie A de l'étude est terminée. La partie B a recruté 45 patients atteints de NASH, randomisés 4:1 pour recevoir deux doses de 25, 200 ou 400 mg d'ALN-HSD ou un placebo, trimestriellement.

Les patients des deux premières cohortes (200 et 400 mg) ont terminé au moins 6 mois de l'étude ; les autres cohortes explorent une dose plus faible ou un point de temps de biopsie plus tardif. Les critères d'évaluation secondaires et exploratoires de l'étude comprennent la caractérisation de la pharmacocinétique plasmatique et urinaire de l'ALN-HSD et l'évaluation de l'effet pharmacodynamique du médicament.