Sana Biotechnology, Inc. a présenté des données montrant la survie de cellules allogéniques hypoimmunes transplantées de plusieurs types différents dans une variété d'emplacements chez des primates non humains (PNH). Les cellules transplantées étaient des cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC), des cellules de l'épithélium pigmentaire de la rétine (EPR) et des cellules d'îlots de Langerhans, qui ont été modifiées pour inclure les modifications génétiques hypoimmunes de Sana qui permettent l'évasion immunitaire. Les données ont été présentées par Sonja Schrepfer, M.D., Ph.D., responsable de la plateforme hypoimmune chez Sana, lors des sessions de la réunion annuelle 2022 de l'International Society for Stem Cell Research (ISSCR) qui se déroule du 15 juin 2022 au 19 juin 2022 à San Francisco.

La transplantation de cellules ou de tissus d'un donneur à un autre receveur nécessite actuellement une immunosuppression intense pour éviter le rejet de la greffe. L'objectif de la plateforme HIP de Sana est d'éliminer le besoin d'immunosuppression en dissimulant les cellules à la reconnaissance immunitaire. La plate-forme comprend la perturbation de l'expression du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe I et du CMH de classe II pour cacher les cellules du système immunitaire adaptatif, qui comprend les réponses des anticorps et des lymphocytes T.

Ces changements seuls rendent les cellules susceptibles d'être tuées par les cellules du système immunitaire inné, en particulier par les cellules tueuses naturelles (NK). Cependant, la plateforme HIP de Sana permet en outre d'échapper à la destruction cellulaire innée, notamment par la surexpression de CD47, une molécule qui protège les cellules modifiées par HIP de la destruction cellulaire innée impliquant les cellules NK ou les macrophages. Les cellules souches pluripotentes modifiées par HIP peuvent servir de matériau de départ pour la différenciation de types de cellules spécialisées qui serviront de thérapeutiques cellulaires.

L'objectif de Sana est d'utiliser ces cellules modifiées par HIP pour remplacer les cellules endommagées ou manquantes dans l'organisme dans un certain nombre de maladies différentes, dont, entre autres, le cancer, le diabète de type 1 et les maladies cardiaques. Survie des cellules d'îlot modifiées par HIP pour le diabète de type 1 : Cellules d'îlots pancréatiques primaires NHP : Dans cette étude, des cellules d'îlots pancréatiques primaires allogéniques ont été modifiées par HIP et transplantées par voie intramusculaire dans un NHP sain sans immunosuppression (n=1) comme preuve de concept. La survie des cellules d'îlot a été suivie par imagerie de bioluminescence in vivo.

L'imagerie a montré que les cellules transplantées ont survécu pendant toute la durée de l'étude (trois mois au moment de la saisie des données) sans aucun signe de réponse immunitaire systémique, notamment aucune activation des lymphocytes T, aucune production d'anticorps ou activité des cellules NK, comme cela avait été observé précédemment avec d'autres types de cellules éditées par HIP dans des PSN (iPSC, cardiomyocytes et RPE). Les cellules d'îlots pancréatiques primaires non modifiées allogéniques ont rapidement disparu en 2 semaines. Souris auto-immunes : Le diabète de type 1 est une maladie dans laquelle le système immunitaire du patient attaque et tue ses cellules bêta pancréatiques.

Par conséquent, les cellules transplantées allogéniques dans le diabète de type 1 doivent surmonter à la fois le rejet allogénique et le rejet auto-immun. Le diabète auto-immun apparaît spontanément chez les souris diabétiques non obèses (NOD), et la physiopathologie de cette maladie présente de nombreuses similitudes avec le diabète de type 1 humain. Depuis son développement en 1980, ce modèle représente l'étalon-or des modèles de maladies spontanées, permettant d'étudier la progression de la maladie du diabète auto-immun et les traits de susceptibilité, ainsi que de tester un large éventail de traitements et de thérapies potentiels.

Dans cette étude, des cellules d'îlots de Langerhans de souris syngéniques ou allogéniques ont été transplantées par voie intramusculaire sans immunosuppression dans des souris diabétiques auto-immunes (n=15), réparties en trois cohortes. La première cohorte a reçu des cellules d'îlots de Langerhans syngéniques non modifiées, la deuxième cohorte a reçu des cellules d'îlots de Langerhans allogéniques non modifiées et la troisième cohorte a reçu des cellules d'îlots de Langerhans HIP allogéniques. Les cellules non modifiées ont disparu rapidement dans le cadre allogénique (en 10 jours) ainsi que dans le cadre syngénique (en deux semaines) en raison d'une reconnaissance auto-immune.

Aucune des deux cohortes n'a connu de diminution du taux de glucose. Les cellules d'îlots de Langerhans HIP ont survécu chez les cinq souris diabétiques pendant toute la durée de l'étude (un mois au moment de la fermeture des données), et les taux de glucose ont baissé, ce qui démontre la fonction thérapeutique des cellules d'îlots HIP. Survie des cardiomyocytes modifiés par HIP (dérivés d'iPSC) : Dans cette étude, des cardiomyocytes allogéniques dérivés d'iPSC ont été transplantés sans immunosuppression dans le cœur de PSN sains répartis en deux cohortes.

La première cohorte a reçu des cardiomyocytes allogéniques dérivés d'iPSC non modifiés (WT ; n=2), tandis que la seconde cohorte a reçu des cardiomyocytes allogéniques dérivés d'iPSC HIP (HIP ; n=4). Les cellules non modifiées ont été presque éliminées dans tous les PSN, avec une activation significative des cellules T en plus de la production et de la fixation d'anticorps. Les cardiomyocytes HIP ont survécu chez les quatre singes pendant toute la durée de l'étude (jusqu'à deux mois au moment de la fermeture des données), et il n'y avait aucun signe de réponse immunitaire systémique, notamment aucune activation des lymphocytes T, aucune production d'anticorps ni aucune activité des cellules NK.

Après deux mois, les sites d'injection ont été récupérés, et les cellules immunitaires locales ont été analysées pour leur reconnaissance et leur destruction des cellules spécifiques au donneur. Alors que les cellules immunitaires locales tuent les cardiomyocytes non modifiés, les cardiomyocytes HIP n'ont pas été reconnus par ces cellules immunitaires. Survie des cellules épithéliales pigmentaires rétiniennes (EPR) modifiées par HIP (dérivées d'iPSC) : Dans cette étude, des RPE allogéniques dérivés d'iPSC ont été transplantés dans l'œil de PSN sains sans immunosuppression, répartis en deux cohortes.

La première cohorte a reçu des RPE dérivées d'iPSC allogéniques non modifiées (WT ; n=3), tandis que la seconde cohorte a reçu des RPE dérivées d'iPSC allogéniques HIP (HIP ; n=3). Les cellules non modifiées ont été presque complètement éliminées dans tous les PSN en trois semaines, avec une activation significative des lymphocytes T, une production d'anticorps et une activation microgliale locale, démontrant dans ce contexte que l'œil n'est pas un site immunoprivilégié. Le HIP RPE a survécu chez les trois singes pendant toute la durée de l'étude (trois semaines au moment de la fermeture des données), et il n'y avait aucun signe de réponse immunitaire systémique, notamment aucune activation des lymphocytes T, production d'anticorps, activité des cellules microgliales ou NK.

Deux semaines après la dose initiale, les PSN ont été réinjectés avec le même type de cellules dans le deuxième œil, de sorte que les PSN ont reçu un total de deux doses. Les RPE WT non modifiées ont à nouveau provoqué une réponse immunitaire systémique rapide chez tous les PSN, avec une activation des cellules T et une production d'anticorps, et les cellules ont presque complètement disparu en une semaine. Les cellules RPE HIP ont continué à survivre même après réinjection sans stimulation des réponses immunitaires adaptatives ou innées.

Ces données suggèrent la possibilité de ré-administrer les cellules RPE HIP. Sana a l'intention de soumettre les données à l'origine de ses présentations pour publication dans une revue à comité de lecture.