Seagen Inc. a annoncé des données provenant de l'instillation intravésicale d'enfortumab vedotin (EV) dans un modèle préclinique de cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire (NMIBC), en plus des données précliniques de SGN-ALPV et SGN-B7H4V, deux de ses nouveaux conjugués anticorps-médicament (ADC) qui utilisent la technologie exclusive de liaison médicamenteuse vedotin de la société. Ces données seront présentées lors de la réunion annuelle de l'American Association for Cancer Research (AACR), qui se tiendra à la Nouvelle-Orléans du 8 au 13 avril 2022. Seagen et Astellas Pharma Inc. développent conjointement enfortumab vedotin dans le cadre d'une collaboration mondiale de développement et de commercialisation à parts égales.

Enfortumab vedotin a démontré une activité antitumorale dans des modèles précliniques de cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire (NMIBC). Enfortumab vedotin est dirigé contre la Nectine-4, qui est très répandue dans les NMIBC. Des études menées sur des cellules humaines de cancer de la vessie exprimant la Nectin-4 ont montré une activité soutenue dans des conditions imitant l'administration intravésicale et ont permis d'obtenir une inhibition de la croissance tumorale de 97 % lors de l'administration dans un modèle animal de xénogreffe orthotopique de NMIBC.

L'administration intravésicale d'enfortumab vedotin a été bien tolérée dans une étude de bonnes pratiques de laboratoire (BPL) avec des toxicités locales minimes et aucune toxicité systémique à des doses allant jusqu'à six fois la dose maximale tolérée par voie intraveineuse. L'activité antitumorale et le profil de sécurité observés dans ces études précliniques soutiennent la poursuite de l'étude de l'enfortumab vedotin intravésical dans cette population de patients, qui est actuellement en cours de recrutement dans un essai de phase 1, EV-104. SGN-ALPV est un nouvel ADC conçu pour cibler deux protéines, ALPP et ALPPL2, afin de maximiser la libération du médicament.

L'ALPP et l'ALPPL2 sont co-exprimées de manière aberrante dans un large éventail de tumeurs solides, y compris les cancers des ovaires, de l'endomètre et des cellules germinales. Dans les études précliniques, SGN-ALPV a montré une activité antitumorale robuste dans les lignées cellulaires et les modèles de xénogreffes de cancer dérivés de patients avec une expression à la fois homogène et hétérogène des phosphatases alcalines placentaires ALPP et ALPPL2, ce qui est cohérent avec une cytotoxicité robuste dirigée par la monométhyl auristatine E (MMAE) et une activité bystander des ADC de vedotine. Il est important de noter que l'ALPP et l'ALPPL2 présentent une expression très restreinte dans les tissus normaux, ce qui peut permettre un profil de sécurité favorable.

L'expression différentielle de l'ALPP et de l'ALPPL2 dans la tumeur par rapport au tissu normal, la spécificité de l'anticorps, l'activité antitumorale et la tolérabilité du SGN-ALPV ont fourni une solide justification pour le lancement de la première étude clinique de phase 1 chez l'homme qui recrute actuellement des patients. Enfortumab vedotin-ejfv (PADCEV®) est un conjugué anticorps-drogue (ADC) dirigé contre la Nectin-4, une protéine située à la surface des cellules et fortement exprimée dans le cancer de la vessie.i,ii Les données non cliniques suggèrent que l'activité anticancéreuse de l'enfortumab vedotin est due à sa liaison aux cellules exprimant la Nectin-4, suivie de l'internalisation et de la libération de l'agent antitumoral monométhyl auristatine E (MMAE) dans la cellule, ce qui a pour effet d'empêcher la cellule de se reproduire (arrêt du cycle cellulaire) et de provoquer la mort cellulaire programmée (apoptose). SGN-ALPV est un nouveau conjugué anticorps-médicament (ADC) expérimental à base de vedotine, conçu pour lier et internaliser le complexe d'homodimères (ALPP ou ALPPL2) ou d'hétérodimères (ALPP/ALPPL2-ADC) de la surface des cellules tumorales et libérer l'agent perturbateur des microtubules MMAE, induisant un arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose.

Le SGN-ALPV a démontré un ciblage très efficace des phosphatases alcalines ALPP et ALPPL2 dans des modèles précliniques et sera initialement évalué dans le cancer des ovaires et de l'endomètre, le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), le cancer gastrique, le cancer du col de l'utérus, les tumeurs des cellules germinales des testicules et les tumeurs des cellules germinales des ovaires où l'ALPP et l'ALPPL2 sont très répandus. SGN-B7H4V est un nouvel ADC expérimental à base de vedotine dirigé contre le ligand du point de contrôle des cellules T, B7-H4. L'expression de B7-H4 est limitée sur les tissus normaux et surexprimée sur une variété de malignités solides, y compris les tumeurs du sein, des ovaires et de l'endomètre.

SGN-B7H4V est conçu pour lier et internaliser le complexe B7-H4/ADC à partir de la surface des cellules tumorales et libérer la charge utile thérapeutique MMAE, induisant une cytotoxicité directe médiée par le MMAE, la mort des spectateurs et la mort cellulaire immunogène, ainsi qu'une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et une phagocytose (ADCP). SGN-B7H4V démontre une forte activité dans les modèles de xénogreffe, y compris les modèles avec une expression hétérogène de B7-H4.