SELLAS Life Sciences Group, Inc. a annoncé des résultats positifs de son étude de phase 1 en cours, à doses croissantes, portant sur la première étude humaine de son inhibiteur hautement sélectif de CDK9, GFH009, chez des patients atteints d'hémopathies malignes récidivantes et/ou réfractaires (r/r). Les résultats comprennent des données préliminaires sur l'innocuité et l'efficacité présentées cette semaine lors du congrès annuel de l'American Society of Hematology (ASH), ainsi que des données mises à jour depuis la date limite du résumé de l'ASH, le 2 août 2022. Un patient traité avec GFH009, dans la cohorte 30 mg une fois par semaine, a obtenu une réponse complète (RC) confirmée, ce qui est la première RC rapportée dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA) avec un inhibiteur de CDK9 en monothérapie.

Aucune maladie résiduelle minimale (MRD) n'a été détectée chez ce patient CR et une récupération complète des neutrophiles, des plaquettes et des globules rouges a été signalée. Des effets anticancéreux ont également été observés à plusieurs niveaux de dose dans les groupes de traitement de la LAM r/r et du lymphome r/r. Le nombre de neutrophiles s'est amélioré chez la plupart des patients des deux groupes pendant le traitement, et des neutropénies sévères liées au médicament ont été observées chez moins de 10% des patients inscrits.

Des toxicités limitant la dose n'ont été identifiées à aucun des niveaux étudiés à ce jour et la dose maximale tolérée n'a pas encore été atteinte. Au total, 57 patients ont été recrutés à ce jour, dont 31 atteints de lymphome r/r et 26 de LAM r/r. Tous les patients recrutés à ce jour ont été lourdement prétraités avec jusqu'à six lignes de traitement antérieures.

L'essai à doses croissantes était initialement prévu à des doses fixes par patient allant de 2,5 mg à 30 mg, administrées en perfusion de 30 minutes deux fois par semaine. La conception initiale était basée sur les toxicités attendues observées dans les essais précédemment publiés avec d'autres inhibiteurs de CDK9, qui étaient principalement des neutropénies sévères. Cependant, l'absence de toxicités sévères observées, même au niveau de dose le plus élevé de 30 mg, a permis d'augmenter encore les niveaux de dose et d'explorer un schéma posologique plus convivial pour le patient, administré une fois par semaine, sans sacrifier l'efficacité.

Les nouveaux schémas posologiques ajoutés à l'essai en cours comprennent 40 mg administrés deux fois par semaine et 30 mg, 45 mg et 60 mg administrés une fois par semaine, qui ont tous été entièrement recrutés à l'exception de la cohorte de 60 mg. Toutes les cohortes d'escalade de dose initialement prévues avec 2,5 mg, 4,5 mg, 9 mg, 15 mg, 22,5 mg et 30 mg de GFH009 administrés deux fois par semaine sont également entièrement inscrites. La cohorte de 45 mg administrés une fois par semaine, bien que pleinement inscrite, n'a pas encore été analysée.

Une efficacité apparente a été notée sans toxicité significative à plusieurs niveaux de dose allant de 9 mg à 30 mg, suggérant une large fenêtre thérapeutique, ce qui est une caractéristique clé pour un potentiel de combinaison élevé. La maladie stable (SD) a été maintenue chez certains patients pendant plus de 8 mois et un patient toujours sous traitement a maintenu la SD pendant plus d'un an, ce qui suggère un profil de sécurité favorable avec un potentiel de traitement prolongé. Données préliminaires sélectives sur l'efficacité de GFH009 en monothérapie dans le groupe des LMA r/r : Un patient a une RC confirmée et est MRD négatif après avoir échoué le régime azacytidine-venetoclax ; Un patient a continué le traitement pendant 3 mois ; Deux patients ont eu des diminutions du nombre de blastes de =50% dans la moelle osseuse (tous les deux r/r sous traitement azacytidine-venetoclax).

Données préliminaires sélectives sur l'efficacité de la monothérapie par GFH009 dans le groupe des lymphomes r/r : 2 patients ont eu une réponse partielle (RP) ; 4 patients ont obtenu une SD, l'un d'entre eux ayant maintenu une SD pendant plus d'un an tout en continuant la monothérapie par GFH009. Le profil pharmacocinétique (PK) du GFH009 montre des concentrations proportionnelles à la dose avec un profil biphasique de distribution tissulaire initiale rapide suivie d'une élimination plus lente des tissus. Il n'y a pas eu de changement apparent dépendant du temps dans le volume de distribution ou la clairance.

Les études pharmacodynamiques (PD) initiales ont montré des réductions claires de deux biomarqueurs connus de l'activité de CDK9, MCL-1 et MYC. Une réponse aux biomarqueurs a été observée chez 97,6 % des patients analysés (41 patients sur 42) avec une diminution de l'expression de MCL-1 ou de MYC et 95,2 % (40 patients sur 42) avec une diminution des deux biomarqueurs.