Shattuck Labs, Inc. a annoncé des données précliniques lors de la réunion annuelle 2022 de l'American Association for Cancer Research (AACR). Ces données comprennent celles du SL-9258 (TIGIT-Fc-LIGHT), dérivé de la plateforme ARC® de la société, et de la plateforme GADLEN de la société. La costimulation de LIGHT (TNFSF14) avec blocage de TIGIT élargit l'activité des inhibiteurs de points de contrôle (IPC) dans les tumeurs réfractaires et résistantes aux inhibiteurs de points de contrôle par une activation ciblée des cellules myéloïdes et des lymphocytes effecteurs.

Shattuck a présenté des données précliniques pour le SL-9258 (TIGIT-Fc-LIGHT), une protéine de fusion bispécifique de sa plateforme ARC, démontrant que le SL-9258 assure simultanément le blocage des points de contrôle à tous les ligands PVR exprimés par les tumeurs et élargit la costimulation immunitaire par le ligand TNF connu sous le nom de LIGHT. La capacité de LIGHT à se lier et à activer les cellules T CD8+ et les cellules tueuses naturelles par le biais d'interactions avec l'un de ses récepteurs connu sous le nom de HVEM et les cellules myéloïdes par le biais d'interactions avec son autre récepteur connu sous le nom de LTbR, se traduit par de fortes réponses anti-tumorales dans des modèles murins de tumeurs à points de contrôle primaires et à résistance acquise, où les anticorps bloquant TIGIT ne démontrent aucune activité. TIGIT-Fc-LIGHT a été évalué et bien toléré chez des primates non humains à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg et une activité pharmacodynamique sur cible similaire à celle caractérisée précliniquement chez la souris a été observée.

Ensemble, ces résultats suggèrent que TIGIT-Fc-LIGHT pourrait apporter un bénéfice clinique aux patients réfractaires à la thérapie conventionnelle de blocage des points de contrôle. Des engageurs de cellules T gamma/delta bispécifiques contenant la protéine de fusion hétérodimérique de la butyrophiline 2A1/3A1 activent efficacement les cellules T Vg9Vd2+ et favorisent la destruction des cellules tumorales. Shattuck a présenté des données précliniques soulignant le potentiel des GADLEN à diriger les cellules T gamma delta vers la destruction des cellules tumorales et, ce faisant, à élucider davantage les marqueurs des cellules tumorales qui sont importants pour l'activité thérapeutique des thérapies à base de cellules T gamma delta.

Les GADLEN bispécifiques de Shattuck contenant des domaines extracellulaires BTN2A1 et BTN3A1 hétérodimériques fusionnés via des lieurs Fc inertes à des domaines scFv, ciblant des antigènes tumoraux CD19 ou CD20, ont démontré leur capacité à induire la prolifération, la dégranulation et la production de cytokines dans les cellules T Vg9Vd2+ avec costimulation d'un récepteur de cytotoxicité naturelle ou d'un récepteur de costimulation de cellules T. De plus, les GADLEN dirigés par CD19 et CD20 ont renforcé la destruction spécifique des cellules de lymphome qui expriment les deux antigènes cibles.