SpringWorks Therapeutics, Inc. a annoncé les premiers résultats positifs de l'essai DeFi, un essai de phase 3 en double aveugle, contrôlé par placebo, évaluant l'efficacité, la sécurité et la tolérabilité du nirogacestat, un inhibiteur oral expérimental de la gamma-sécrétase, chez des patients adultes atteints de tumeurs desmoïdes en progression. L'essai DeFi a atteint son critère principal d'amélioration de la survie sans progression (SSP), démontrant une amélioration statistiquement significative pour le nirogacestat par rapport au placebo, avec une réduction de 71% du risque de progression de la maladie (hazard ratio (HR) = 0,29 (95% CI : 0,15, 0,55) ; p < 0,001). En outre, l'essai a satisfait à tous les principaux critères d'évaluation secondaires, le nirogacestat ayant démontré des améliorations statistiquement significatives par rapport au placebo en ce qui concerne le taux de réponse objective (ORR) et les résultats rapportés par les patients (PRO).

Le nirogacestat a été généralement bien toléré avec un profil de sécurité gérable. La majorité des femmes en âge de procréer ont présenté des effets indésirables correspondant à un dysfonctionnement ovarien. Les autres événements indésirables étaient généralement conformes aux données rapportées précédemment.

Des données supplémentaires devraient être présentées lors d'une prochaine conférence médicale au cours du second semestre de 2022 et SpringWorks prévoit de soumettre une demande de nouveau médicament (NDA) à la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis au cours du second semestre de 2022. Le nirogacestat a reçu la désignation de médicament orphelin de la FDA pour le traitement des tumeurs desmoïdes et de la Commission européenne pour le traitement du sarcome des tissus mous. La FDA a également accordé les désignations Fast Track et Breakthrough Therapy pour le traitement des patients adultes atteints de tumeurs desmoïdes progressives, non résécables, récurrentes ou réfractaires ou de fibromatose profonde.

DeFi (NCT03785964) est une étude de phase 3 en cours, mondiale, randomisée (1:1), en double aveugle, contrôlée par placebo, évaluant l'efficacité, la sécurité et la tolérabilité du nirogacestat chez les patients adultes atteints de tumeurs desmoïdes en progression. L'étude a randomisé 142 patients pour recevoir 150 mg de nirogacestat ou un placebo deux fois par jour. Les principaux critères d'admissibilité comprenaient une progression de la tumeur de >20% mesurée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST 1.1) dans les 12 mois précédant la première dose du traitement de l'étude.

Le critère d'évaluation primaire est la survie sans progression, telle qu'évaluée par une revue centrale indépendante en aveugle. Les critères secondaires et exploratoires comprennent les mesures de sécurité et de tolérance, le taux de réponse objective (ORR), la durée de la réponse, les changements du volume tumoral évalués par imagerie par résonance magnétique (IRM) et les changements dans les résultats rapportés par les patients (PRO). Le nirogacestat est un inhibiteur expérimental, oral, sélectif, de petite molécule de la gamma sécrétase en phase 3 de développement clinique pour les tumeurs desmoïdes, qui sont des tumeurs rares et souvent débilitantes et défigurantes des tissus mous.

La gamma sécrétase clive de multiples complexes protéiques transmembranaires, dont Notch, qui jouerait un rôle dans l'activation des voies qui contribuent à la croissance des tumeurs desmoïdes. En outre, il a été démontré que la gamma sécrétase clive directement l'antigène de maturation des cellules B (BCMA) lié à la membrane, ce qui entraîne la libération du domaine extracellulaire du BCMA, ou ECD, de la surface cellulaire. En inhibant la gamma-sécrétase, le BCMA lié à la membrane peut être préservé, ce qui augmente la densité de la cible tout en réduisant les niveaux de BCMA ECD soluble, qui peuvent servir de récepteurs leurres pour les thérapies dirigées contre le BCMA.

La capacité du nirogacestat à améliorer l'activité des thérapies dirigées par la BCMA a été observée dans des modèles précliniques de myélome multiple. SpringWorks évalue le nirogacestat en tant que potentialisateur de BCMA et a établi huit collaborations avec des développeurs de BCMA pour évaluer le nirogacestat dans des combinaisons de différentes modalités, notamment avec un conjugué anticorps-médicament, deux thérapies cellulaires CAR T, trois anticorps bispécifiques et un anticorps monoclonal. SpringWorks a également formé des collaborations de recherche avec le Fred Hutchinson Cancer Research Center et le Dana-Farber Cancer Institute pour caractériser davantage la capacité du nirogacestat à moduler la BCMA et à potentialiser les thérapies dirigées par la BCMA en utilisant une variété de modèles précliniques de myélome multiple.