Ultragenyx Pharmaceutical Inc. a fait une mise à jour du programme sur le GTX-102 pour le traitement du syndrome d'Angelman (SA), y compris des données intérimaires encourageantes de l'étude ouverte de phase 1/2 à doses croissantes chez des patients pédiatriques ayant un diagnostic génétiquement confirmé de délétion maternelle complète du gène UBE3A. Les résultats intérimaires sur 9 patients du bras Royaume-Uni/Canada et 2 patients du bras américain de l'étude de phase 1/2 démontrent une amélioration significative de la maladie clinique et un profil de sécurité acceptable. Ces données intérimaires ont soutenu un amendement au protocole de l'étude de phase 1/2 qui a été approuvé par les autorités sanitaires du Royaume-Uni et du Canada en mai 2022 afin d'initier de nouvelles cohortes supplémentaires de patients à des doses de charge mensuelles plus élevées.

L'étude a commencé à recruter dans le cadre du protocole modifié et a dosé le premier patient de ces nouvelles cohortes. Le protocole approuvé au Royaume-Uni et au Canada permettait de recruter jusqu'à 12 patients ; les sociétés ont terminé le recrutement à 6 patients dans la cohorte 4 plus jeune et ont plafonné le recrutement à 4 patients dans la cohorte 5 plus âgée sur la base de données de sécurité et d'efficacité précoces et encourageantes afin de modifier le protocole et de commencer à doser les patients nouvellement recrutés à des niveaux plus élevés. Au moment de la clôture des données, 9 de ces 10 patients dosés avaient atteint le jour 128 de l'étude ou plus.

Six patients de la cohorte 4 plus jeune ont commencé à recevoir des doses de 3,3 mg et 4 patients de la cohorte 5 plus âgée ont commencé à recevoir des doses de 5 mg. Les patients ont été titrés sur une base individuelle. Quatre patients de la cohorte 4 plus jeune ont atteint la première visite de dose de pré-maintien (PMD) au jour 170 et ont reçu des doses de 7,5 mg, et l'un de ces patients a atteint la deuxième dose PMD à 10 mg.

Les données étaient disponibles pour 3 patients jusqu'à la première visite PMD au moment de la coupure des données. Trois des patients plus âgés de la Cohorte 5 ont atteint la première dose PMD et ont reçu des doses de 10 mg, et les données de l'un de ces patients étaient disponibles au moment de la coupure des données. Le protocole approuvé aux États-Unis permettait l'inscription d'un maximum de 8 patients répartis en deux groupes, un groupe actif et un groupe de comparaison apparié selon l'âge.

Quatre patients âgés de 4 à =8 ans ont reçu 4 doses mensuelles de 2 mg de GTX-102 et 2 patients avaient des données du jour 128 disponibles au moment de l'analyse. Jusqu'à présent, 14 patients ont reçu le traitement, 10 selon le protocole du Royaume-Uni et du Canada, et 4 selon le protocole des États-Unis. Parmi eux, 7 patients ont reçu des doses cumulées supérieures à 20 mg, et 13 patients ont été exposés au traitement pendant plus de 147 jours.

Aucun événement indésirable grave lié au traitement, de quelque type que ce soit, ni aucun événement indésirable lié à la faiblesse des membres inférieurs n'a été observé chez ces patients. Les événements indésirables les plus fréquents dans les cohortes Royaume-Uni/Canada (cohortes 4 et 5) ont été les suivants : vomissements (5/10), COVID (4/10), infection des voies respiratoires supérieures (3/10) et douleurs dorsales transitoires (2/10). Dans la cohorte américaine, 2 des 4 patients n'ont eu aucun effet indésirable, un troisième a eu des difficultés transitoires à dormir et le quatrième patient a eu des vomissements, une infection des voies respiratoires supérieures et une hépatite EBV asymptomatique qui se sont résolus et le patient a repris le traitement.

Les taux de protéines du liquide céphalo-rachidien (LCR) sont restés stables tout au long de l'étude, ce qui est cohérent avec l'absence d'inflammation. Il y a eu un cas d'élévation des protéines du LCR dans le protocole Royaume-Uni/Canada qui était dû à une réactivation asymptomatique du virus Varicella Zoster. Les protéines se sont normalisées et le patient a repris le traitement sans problème.

Un sujet du protocole américain a présenté une seule protéine CSF légèrement élevée qui s'est résolue lors de l'évaluation suivante. L'échelle de changement de la SA (CGI-C-AS) et l'échelle de gravité de la SA (CGI-S-AS) sont des évaluations cliniques utilisées pour évaluer les patients dans cinq domaines (sommeil, comportement, communication, motricité globale et motricité fine) et le changement global. L'échelle de changement de l'AS est une échelle relative d'amélioration, et l'échelle de gravité de l'AS est une échelle objective avec des critères pour chaque changement dans la gravité du domaine.

Les évaluations de l'échelle de changement de l'AS au jour 128 montrent que 7 patients sur 9 se sont améliorés par rapport à la ligne de base dans au moins 3 des 5 domaines et dans le score global. Ces données sont corroborées par les évaluations de l'échelle de gravité de la SA effectuées au début du traitement et au jour 128, où 6 patients ont présenté une diminution de la gravité dans au moins 2 des 5 domaines et dans le score global. De plus, un patient de la cohorte 4 a montré une amélioration de 2 ou 3 points de l'échelle de gravité du SA dans les 5 domaines lors de l'évaluation PMD au jour 170.

Cela suggère une amélioration continue depuis le jour 128 avant la réception de la cinquième dose. Ces améliorations prometteuses des scores de l'échelle de changement et de gravité du SA ont également été soutenues par les autres mesures cliniques, notamment les échelles Bayley du développement du nourrisson et du jeune enfant (Bayley-4), qui est administrée par un psychologue qualifié, l'échelle de comportement adaptatif Vineland-3, qui est administrée par un clinicien, et l'Observed Reported Communication Ability (ORCA), un questionnaire rapporté par les soignants. Les évaluations de l'échelle de changement de la SA effectuées au début du traitement et au jour 128 chez 2 patients montrent que tous deux présentaient une amélioration relative par rapport au début du traitement dans au moins 3 des 5 domaines et dans l'ensemble.

Ces données ont été corroborées par les évaluations de l'échelle de gravité de la SA prises au début de l'étude et au jour 128, où les deux patients ont présenté une diminution de la gravité dans au moins 2 des 5 domaines et dans l'ensemble. En vertu de la nouvelle modification de l'étude approuvée au Royaume-Uni et au Canada, des cohortes supplémentaires de sélection de dose recruteront séquentiellement de nouveaux patients à des doses initiales de plus en plus élevées allant de 7,5 à 14 mg en fonction de l'âge. Une cohorte 6 plus jeune commencera le dosage à 7,5 mg et une cohorte 7 plus âgée à 10 mg.

Une fois qu'une efficacité cliniquement suffisante est observée, deux cohortes élargies recruteront 20 patients dans chaque tranche d'âge en utilisant l'algorithme de dosage optimal déterminé à partir des cohortes de sélection de dose. Ces patients fourniront les informations sur l'efficacité et la sécurité à plus long terme du programme. Ultragenyx cherchera à lancer le protocole modifié aux États-Unis en attendant les discussions avec la FDA.

Dans la phase de maintenance, les patients de toutes les cohortes recevront un traitement avec le GTX-102 une fois tous les 3 mois après la dernière dose mensuelle de GTX-102 du patient, avec des augmentations de dose progressives possibles jusqu'à une dose maximale de 14 mg en fonction de l'obtention d'une réponse clinique adéquate.