Les personnes porteuses de deux copies du gène APOE4 sont pratiquement assurées de développer la maladie d'Alzheimer et d'en présenter les symptômes à un âge plus précoce, ont rapporté lundi des chercheurs dans une étude qui pourrait redéfinir ces porteurs comme étant atteints d'une nouvelle forme génétique de la maladie qui altère l'esprit.

Cette reclassification pourrait modifier la recherche sur la maladie d'Alzheimer, le diagnostic et les approches thérapeutiques, selon les chercheurs, dont l'étude a été publiée dans la revue Nature Medicine.

"Grâce à ces données, nous affirmons qu'il s'agit peut-être d'une forme génétique de cette maladie, et pas seulement d'une indication de facteur de risque", a déclaré Sterling Johnson, du Centre de recherche sur la maladie d'Alzheimer de l'université du Wisconsin, coauteur de l'étude, lors d'une conférence de presse.

Les scientifiques savent depuis trois décennies que les personnes possédant deux copies de la variante du gène APOE4 ont un risque nettement plus élevé de développer la maladie que les personnes possédant la version la plus courante du gène APOE, connue sous le nom d'APOE3. Environ 2 à 3 % de la population générale, ou 15 % des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer, possèdent deux copies de la variante APOE4.

"Cette étude apporte des données convaincantes qui suggèrent que les personnes possédant deux copies de ce gène sont presque assurées de développer la maladie d'Alzheimer si elles vivent assez longtemps, et qu'elles développeront la maladie d'Alzheimer plus tôt que les personnes ne possédant pas ce gène", a déclaré le professeur Tara Spires-Jones, chercheur sur la maladie d'Alzheimer à l'université d'Édimbourg, qui n'a pas participé à l'étude.

Le Dr Juan Fortea, de l'université de Barcelone, et ses collègues ont étudié plus de 3 000 cerveaux donnés par le National Alzheimer's Coordinating Center des États-Unis, ainsi que des données biologiques et cliniques sur plus de 10 000 personnes de trois pays.

Ils ont constaté qu'à l'âge de 65 ans, au moins 95 % des personnes possédant deux copies de l'APOE4 - appelées homozygotes - présentaient des niveaux anormaux d'une protéine liée à la maladie d'Alzheimer appelée bêta-amyloïde dans leur liquide céphalorachidien, et 75 % d'entre elles avaient des scanners cérébraux positifs pour l'amyloïde.

Presque tous les homozygotes APOE4 de l'étude présentaient, à l'âge de 65 ans, des taux d'amyloïde plus élevés que les personnes qui n'étaient pas porteuses de la variante de risque.

Les résultats suggèrent que les homozygotes APOE4 répondent aux trois principaux critères d'une maladie génétique : presque toutes les personnes porteuses de ces deux variantes sont atteintes de la biologie de la maladie d'Alzheimer ; elles développent des symptômes à peu près au même rythme ; et les changements cliniques et biologiques se produisent dans une séquence prévisible, ont déclaré les chercheurs.

Le professeur David Curtis, de l'Institut de génétique de l'UCL, qui n'a pas participé à la recherche, n'est pas convaincu. "Je ne vois rien dans cet article qui justifie l'affirmation selon laquelle le fait d'être porteur de deux copies de l'APOE4 représente une 'forme génétique distincte' de la maladie d'Alzheimer", a-t-il déclaré dans un communiqué.

"Quel que soit le nombre (de copies) d'APOE4 dont on est porteur, les processus pathologiques sous-jacents semblent similaires dans tous les cas de maladie d'Alzheimer", a-t-il ajouté.

IMPLICATIONS EN TERMES DE TRAITEMENT

Ces résultats pourraient avoir des répercussions sur le traitement de la maladie d'Alzheimer récemment approuvé par Eisai et Biogen, le Leqembi, un médicament qui élimine l'amyloïde du cerveau.

Dans les essais cliniques, les patients présentant deux copies de la variante APOE4 présentent des taux beaucoup plus élevés de saignements et de gonflements cérébraux associés au traitement. Pour cette raison, certains centres ne traitent pas ces patients, a déclaré le Dr Reisa Sperling, chercheur sur la maladie d'Alzheimer au Mass General Brigham, qui a participé à l'étude, lors d'une réunion d'information avec les journalistes.

Les résultats de l'étude suggèrent que ces patients devraient être traités à un âge plus jeune car "nous savons qu'ils sont très, très susceptibles d'évoluer rapidement vers une déficience", a-t-elle ajouté.

Le Dr Samuel Gandy, chercheur sur la maladie d'Alzheimer à Mount Sinai (New York), a déclaré que ces résultats soulignaient la nécessité de faire participer les homozygotes APOE4 à des essais visant à prévenir la maladie avant qu'ils n'en développent les symptômes. Sperling mène actuellement un essai de ce type.

Heather Snyder, de l'Alzheimer's Association, a déclaré que ces résultats, s'ils sont corrects, pourraient avoir des implications significatives sur la manière dont le risque de maladie est évalué, sur la manière dont il est étudié dans les essais cliniques et sur la manière dont les traitements sont mis au point.

La nouvelle désignation concernerait la maladie d'Alzheimer qui se développe plus tard dans la vie. Les autres formes génétiques comprennent la maladie d'Alzheimer à dominance autosomique, qui est causée par des mutations dans trois gènes différents, et le syndrome de Down.

L'une des principales limites de l'étude est qu'elle a porté essentiellement sur des personnes d'ascendance européenne. L'équipe a déclaré que des études supplémentaires étaient nécessaires chez les personnes d'origine africaine, une population dans laquelle l'APOE4 semble transmettre un risque plus faible de maladie d'Alzheimer. (Reportage de Julie Steenhuysen, édition de Bill Berkrot)