89bio, Inc. a annoncé le lancement d'ENLIGHTEN-Cirrhosis, un essai de phase 3 sur la pegozafermine chez des patients atteints de stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) avec cirrhose compensée (F4). ENLIGHTEN-Cirrhosis est un essai mondial de phase 3, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, évaluant la pegozafermine pour le traitement des patients atteints de MASH avec cirrhose compensée (F4). L'essai inclura environ 760 patients, qui seront randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir soit 30 mg de pegozafermin administrés chaque semaine, soit un placebo.

Le critère d'évaluation principal de l'analyse intermédiaire, à savoir la régression de la fibrose, est défini comme l'amélioration de la fibrose de F4 à un stade antérieur. Un sous-ensemble des 760 patients sera évalué à 24 mois pour mesurer la régression de la fibrose, ce qui pourrait justifier une demande d'autorisation accélérée aux États-Unis et une autorisation conditionnelle en Europe. L'essai continuera à suivre tous les participants jusqu'à ce qu'un nombre prédéfini d'événements cliniques soit observé.

Le critère d'évaluation principal pour l'analyse finale sera un résultat clinique composite et devrait constituer la base d'une approbation confirmatoire ou complète pour les patients atteints de MASH au stade F4 et aux stades F2-F3. Sur la base de discussions préalables et d'un alignement avec les agences réglementaires sur les définitions modifiées des résultats cliniques de la cirrhose, le calendrier pour atteindre le nombre attendu d'événements pourrait être accéléré par rapport aux précédents essais de phase 3 qui ont été menés chez des patients MASH atteints de cirrhose compensée. Les principaux critères d'évaluation secondaires comprennent des tests non invasifs (NIT) évaluant la santé du foie et les marqueurs métaboliques.

L'essai est conçu pour utiliser une méthodologie de lecture de biopsie consensuelle à trois panels, qui a été utilisée avec succès dans l'essai ENLIVEN de phase 2b. Les patients s'auto-administreront la pegozafermine en utilisant la formulation liquide commerciale prévue, administrée en une seule injection sous-cutanée. La MASH, également connue sous le nom de stéatohépatite non alcoolique (NASH), est une maladie chronique et progressive qui représente une forme sévère de maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD).

Elle se caractérise par une accumulation de graisse dans le foie, qui provoque une inflammation et peut à terme entraîner une cicatrisation ou une fibrose. D'ici 2030, elle devrait toucher plus de 27 millions de personnes aux États-Unis. La maladie est classée en fonction du degré de fibrose du foie. Dans les cas de fibrose avancée, l'objectif du traitement est d'améliorer la santé du foie, d'inverser la fibrose et de prévenir la progression de la maladie et les complications qui y sont liées, telles que la cirrhose et les risques cardiovasculaires.

On estime qu'environ 20 % des patients atteints de MASH peuvent développer une cirrhose, une maladie grave qui altère considérablement la fonction hépatique. La cirrhose peut entraîner des complications potentiellement mortelles telles que des varices œsophagiennes, une ascite ou un carcinome hépatocellulaire. Les patients peuvent finalement avoir besoin d'une greffe de foie pour éviter de mourir d'une insuffisance hépatique.

Le programme ENLIGHTEN comprend deux essais de phase 3, multicentriques, randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo, évaluant l'efficacité et la sécurité de la pegozafermine chez les patients atteints de MASH. L'essai ENLIGHTEN-Fibrosis, le premier des deux essais de phase 3 du programme, inclura environ 1 000 patients atteints de MASH non cirrhotique (stade de fibrose F2-F3) afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité de la pegozafermine. Les critères d'évaluation coprimaires, pour lesquels la démonstration d'un effet sur chacun d'eux est nécessaire pour soutenir l'approbation réglementaire, mesurés à la semaine 52, sont une amélioration d'un point de la fibrose sans aggravation de la MASH et la résolution de la MASH sans aggravation de la fibrose, évaluée à la semaine 52.

ENLIGHTEN-Cirrhose, le deuxième des deux essais de phase 3 du programme, évaluera l'efficacité et la sécurité de la pegozafermine chez les patients atteints de MASH avec cirrhose compensée (F4). La pegozafermine est un analogue glycoPEGylé du facteur de croissance des fibroblastes 21 (FGF21) développé spécifiquement pour le traitement de la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) et de l'hypertriglycéridémie sévère (SHTG). Le FGF21 est une hormone endogène qui a des effets étendus tels que la régulation de la dépense énergétique et du métabolisme du glucose et des lipides.

Dans les essais cliniques, la pegozafermine a démontré des effets anti-fibrotiques et anti-inflammatoires directs sur le foie, ainsi qu'une réduction des taux de triglycérides, une amélioration de la résistance à l'insuline et du contrôle glycémique, et a continué à démontrer un profil de sécurité et de tolérabilité favorable. Le pegozafermin a reçu le statut de Breakthrough Therapy designation (BTD) de la Food and Drug Administration (FDA) américaine et le statut de Priority Medicines (PRIME) de l'European Medicines Agenda (EMA) pour le traitement de la MASH avec fibrose. La pegozafermine est étudiée dans le cadre du programme d'essais de phase 3 ENLIGHTEN pour la MASH et dans le cadre de l'essai de phase 3 ENTRUST pour la SHTG.