Puma Biotechnology, Inc. a annoncé la présentation d'un poster sur un essai de phase I/II de l'alisertib associé au pembrolizumab pour le traitement des patients atteints de carcinome épidermoïde de la tête et du cou déficient en Rb, lors de la conférence internationale 2023 de l'AACR-NCI-EORTC sur les cibles moléculaires et les thérapies contre le cancer à Boston, dans le Massachusetts. L'affiche (numéro LB_C12), intitulée "Alisertib and pembrolizumab in Rb-deficient head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC)", a été présentée par Faye M. Johnson, M.D., Ph.D., Department of Thoracic/Head & Neck Medical Oncology, Division of Cancer Medicine, University of Texas MD Anderson Cancer Center, dans le cadre de la Late-breaking Poster Session C, le 14 octobre 2023.

Alisertib est un inhibiteur compétitif et réversible de l'adénosine triphosphate de l'Aurora Kinase A (AURKA) qui entraîne une perturbation de la mitose. Le papillomavirus humain (HPV) est une cause fréquente de HNSCC, et l'infection entraîne la dégradation de la protéine du rétinoblastome (Rb1). Une relation létale synthétique entre AURKA et Rb1 a été impliquée précliniquement, et il a été démontré que l'alisertib induit une mort cellulaire immunogène dans les cellules cancéreuses HPV+.

L'essai clinique parrainé par l'investigateur a été mené de manière séquentielle en deux parties : Une étude de phase I pour déterminer la dose recommandée d'alisertib en association avec le pembroluzimab chez des patients atteints de tumeurs solides avancées, et une étude de phase II pour évaluer l'efficacité de l'alisertib et du pembroluzimab chez des patients atteints de HNSCC récurrent ou métastatique, déficient en Rb, qui ont progressé après un traitement anti-PD1 antérieur. Les biomarqueurs de réponse ont également été évalués. La phase I de l'étude a inclus dix patients atteints de tumeurs solides avancées.

Il n'était pas nécessaire d'avoir un déficit en Rb pour participer à la phase I de l'étude. L'alizertib a été administré deux fois par jour pendant sept jours, tous les 21 jours, à raison de 30 mg, 40 mg ou 50 mg, et le pembrolizumab a été administré à raison de 200 mg par voie intraveineuse toutes les trois semaines. Les toxicités limitant la dose observées étaient principalement de nature hématologique et conformes au profil de sécurité attendu.

Sur la base de ces résultats, la dose de 40 mg a été sélectionnée pour la phase II de l'étude. La phase I de l'étude a inclus des patients atteints de plusieurs tumeurs solides différentes, notamment le cancer du poumon à petites cellules, le carcinome thyroïdien présentant une différenciation de type thymique, le cancer de l'oropharynx, le cancer salivaire et le carcinome épidermoïde de la tête et du cou. Un patient atteint d'un cancer du poumon à petites cellules a connu une maladie stable pendant 245 jours, un patient atteint d'un cancer de l'orpharynx HPV-positif a connu une maladie stable pendant 209 jours et un patient atteint d'un carcinome thyroïdien présentant une différenciation de type thymique a connu une maladie stable pendant plus de 811 jours.

Quatorze patients atteints d'un cancer du col de l'utérus HPV+ résistant à l'immunothérapie et au platine ont été recrutés pour la phase II de l'étude. Deux des quatorze patients présentaient une perte de Rb1 confirmée par séquençage de nouvelle génération. Aucune réponse objective n'a été observée, bien que sept patients, dont trois avec une survie sans progression (SSP) supérieure à 8 mois, aient présenté une maladie stable.

Les sept autres ont connu une progression de la maladie. La médiane de la SSP était de 1,4 mois et la médiane de la survie globale de 13,5 mois. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé.

Les relations entre les biomarqueurs et la réponse ont été évaluées. Les cytokines plasmatiques de base IL-2, IL-10, IL-17 et IL-1b étaient plus faibles chez les patients ayant une SSP > 6 mois que chez ceux ayant une SSP = 6 mois (p=0,0186, 0,0189, 0,0199 et 0,0098, respectivement). L'expression de base de PDL1 (Combined Positive Score (CPS)) n'a pas montré de corrélation avec la SSP (p=0,59) ou la SG (p=0,96).

Une augmentation des cellules immunitaires circulantes CD8+, CD4+ et CD56+ entre le début de l'étude et le premier jour du cycle 3, évaluée par cytométrie de flux polychromatique, a été observée chez les patients dont la SSP était supérieure à 6 mois, mais pas chez ceux dont la SSP était égale ou supérieure à 6 mois. Enfin, une augmentation des niveaux quantitatifs d'ADN libre de cellules HPV par rapport aux valeurs initiales correspondait à une progression de la maladie.