Lysogene communique des données préliminaires supplémentaires de l'essai de thérapie génique de phase 2/3 d'AAVance dans le MPS IIIA (NCT03612869). Les données seront présentées à la conférence de la communauté Sanfilippo ADVANCE 2022 qui se tiendra les 7 et 8 juillet 2022, et à la 3e conférence annuelle Gene Therapy for Neurological Disorders Europe qui se tiendra du 11 au 13 juillet 2022. Un effet positif du LYS-SAF302 sur le biomarqueur de la maladie MPS IIIA, l'héparane sulfate (HS) dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), a été confirmé chez des sujets supplémentaires et à des points de temps supplémentaires par rapport aux données partielles communiquées précédemment.

Des diminutions statistiquement significatives d'environ 20 % des niveaux moyens d'oligosaccharides totaux dérivés de l'HS dans le LCR par rapport aux niveaux de base ont été observées 6, 12 et 24 mois après l'administration du LYS-SAF302. Les taux de HS 24 mois après l'administration du LYS-SAF302 (1654 ± 497 ng/ml, moyenne ± ET, n=15) ont diminué de 22 % par rapport aux taux de base (2159 ± 589 ng/ml, moyenne ± ET, n=16), p=0,015 par test t de Student (analyse préliminaire). Aucun effet statistiquement significatif sur les taux sériques d'HS n'a été observé 6, 12 ou 24 mois après l'administration du LYS-SAF302.

Ces résultats confirment l'activité biologique du traitement de thérapie génique LYS-SAF302. Ils sont cohérents avec le mode d'administration intraparenchymateux du LYS-SAF302, qui devrait entraîner une diminution spécifique de l'HS dans le cerveau, mais pas dans la circulation systémique ni dans d'autres tissus, y compris la moelle épinière. L'observation précédente selon laquelle le traitement par le LYS-SAF302 a entraîné une augmentation transitoire des taux sériques de neurofilament léger (NFL), probablement due à une lésion axonale transitoire causée par une intervention chirurgicale au cerveau, suivie d'une diminution en dessous des taux de base, a été confirmée chez d'autres sujets et à d'autres moments.

De plus, un effet similaire a été démontré dans le LCR. Dans le sérum, les niveaux de NFL ont diminué de 33 % (n=12, p=0,026) et de 41 % (n=16, p=0,0075) par rapport aux niveaux de base (113 ± 50 pg/ml, moyenne ± ET, n=19), 18 et 24 mois après l'administration du LYS-SAF302, respectivement. Dans le LCR, les niveaux de NFL ont diminué de 33 % (n=15, p=0,025) par rapport aux niveaux de base (3,7 ± 1,5 ng/ml, moyenne ± ET, n=17) 24 mois après l'administration du LYS-SAF302.

Toutes les analyses statistiques ont été effectuées par le test t de Student et sont préliminaires. Ces résultats suggèrent que le traitement par le LYS-SAF302 a entraîné une diminution des lésions neuronales par rapport aux valeurs de base, 18 et 24 mois après l'administration du médicament. Trois sujets de l'AAVance, traités à l'âge de 10, 13 et 31 mois, présentent une augmentation continue des fonctions cognitives, langagières et motrices 24 mois après l'administration du LYS-SAF302, évaluée par le BSID-III (Bayley's Scales of Infant Development, Third edition).

Deux de ces sujets ont un âge de développement (AD) cognitif à 24 mois après l'administration du LYS-SAF302 qui est de 5 à 6 mois plus élevé (41 et 42, respectivement) que l'AD cognitif plus élevé (35) observé dans les études d'histoire naturelle du MPS IIIA (Shapiro et al, 2016 ; Wijburg et al 2022). De façon remarquable, l'un de ces sujets est homozygote pour une mutation sévère (délétion) et l'autre sujet est hétérozygote composé pour deux mutations sévères (une duplication et une délétion). Le troisième sujet, dont l'AD augmente continuellement 24 mois après l'administration du LYS-SAF302, est un hétérozygote composé pour une mutation sévère et une mutation S298P, ce qui peut donner lieu à un phénotype sévère classique ou intermédiaire.

Un suivi plus long est justifié pour confirmer l'évolution positive du développement chez ce patient. Trois autres sujets, traités à l'âge de 24, 30 et 31 mois, présentent un AD cognitif stable par rapport à la ligne de base, tel qu'évalué par l'échelle BSID-III, et des scores de développement langagier et moteur BSID-III stables ou en augmentation continue 24 mois après l'administration du LYS-SAF302. Deux de ces sujets présentent des mutations faux-sens de SGSH associées au phénotype sévère classique de MPS IIIA.

Un sujet présente une mutation sévère sur un allèle et une mutation à effet inconnu sur la gravité de la maladie sur le second allèle. Le fait que l'on observe une progression ou une stabilisation du développement chez les sujets présentant des mutations associées au phénotype sévère classique de la maladie suggère qu'une intervention thérapeutique précoce avec le LYS-SAF302 peut protéger les enfants atteints de MPS IIIA du déclin des fonctions cognitives, langagières et motrices. Le verrouillage de la base de données du 24ème mois de l'essai AAVance a eu lieu comme prévu le 1er juillet 2022.

Les résultats complets de l'étude sont attendus pour la mi-septembre 2022, ainsi que les résultats de l'étude vidéo PROVide sur les résultats rapportés par les patients. Sur la base de cet ensemble complet de données cliniques, la société prévoit d'entamer des discussions avec les autorités réglementaires aux États-Unis et en Europe pour déterminer les prochaines étapes.