Onconova Therapeutics, Inc. a annoncé des données précliniques mettant en évidence l'activité préclinique du narazaciclib dans le lymphome à cellules du manteau (LCM) résistant à l'inhibiteur de la kinase de Bruton (BTKi), dans un poster présenté le 11 décembre 2023 lors de la 65e réunion annuelle de l'American Society for Hematology (ASH 2023) à San Diego. Titre : Narazaciclib un antagoniste CDK4/6 différencié, prolonge l'arrêt du cycle cellulaire et la reprogrammation métabolomique, permettant la restauration de la sensibilité à l'ibrutinib dans le lymphome à cellules du manteau résistant à BTKi Objectifs : Évaluer l'activité et le mécanisme d'action du narazaciclib en monothérapie et en association avec l'ibrutinib, par rapport à l'ibrutinib standard, dans des modèles précliniques de MCL sensibles et résistants au traitement par l'ibrutinib. Aperçu des résultats et des conclusions.

Inhibition de la croissance tumorale : Le narazaciclib a montré sa sécurité et son efficacité en tant qu'agent unique dans des modèles précliniques de MCL, y compris dans des contextes résistants à l'ibrutinib, avec des réductions significatives de la viabilité cellulaire - Synergie de l'association : L'association narazaciclib plus ibrutinib a montré une synergie in vitro et in vivo, en particulier dans les modèles résistants à l'ibrutinib, avec une synergie globalement plus importante, mesurée par des valeurs plus faibles de l'indice de combinaison, par rapport aux cellules sensibles à l'ibrutinib. Blocage du cycle cellulaire : L'association du narazaciclib et de l'ibrutinib induit un blocage supérieur du cycle cellulaire G1 dans les cellules MCL sensibles et résistantes à l'ibrutinib.

Programmation métabolique : Dans les cas résistants à l'ibrutinib, la synergie entre le narazaciclib et l'ibrutinib déclenche une reprogrammation métabolique parallèlement aux lésions de l'ADN, médiée par l'axe USP24 et P53, comme le montrent plusieurs tests d'évaluation du métabolisme mitochondrial. L'ensemble de ces données précliniques suggère que le narazaciclib a une activité importante en tant qu'agent unique et le potentiel de restaurer la sensibilité à l'ibrutinib dans les modèles résistants au BTKi, répondant ainsi avec succès à l'objectif principal de l'étude. Une copie du poster est disponible dans la section "Présentations scientifiques" du site web d'Onconova.

Le rigosertib est étudié dans le cadre d'une stratégie d'essai parrainée par des investigateurs afin d'évaluer le produit candidat dans de multiples indications, y compris une étude de phase 1/2a d'escalade de dose et d'expansion du rigosertib oral en association avec le nivolumab chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules KRAS+ (NCT04263090), un programme de phase 2 évaluant le rigosertib oral ou IV en monothérapie dans le carcinome épidermoïde avancé compliquant l'épidermolyse bulleuse dystrophique récessive (SCC associé à la RDEB) (NCT0378623, NCT04177498), et un essai de phase 2 évaluant le rigosertib en association avec le pembrolizumab chez des patients atteints de mélanome métastatique (NCT05764395).