PureTech Health plc a annoncé les premiers résultats de l'essai de phase 1 en plusieurs parties de LYT-300 (allopregnanolone par voie orale). Les premiers résultats annoncés montrent que l'administration orale de LYT-300 a permis d'atteindre des niveaux sanguins d'allopregnanolone égaux ou supérieurs à ceux associés à un bénéfice thérapeutique1 et a entraîné un engagement cible dépendant de l'exposition avec les récepteurs de l'acide ?-aminobutyrique de type A (GABAA). Plus tôt cette année, PureTech a annoncé que LYT-300 a également démontré une biodisponibilité orale de l'allopregnanolone environ neuf fois supérieure aux données rapportées par des tiers avec l'allopregnanolone administrée par voie orale.1 Des données supplémentaires de l'essai de phase 1 seront présentées dans un forum scientifique, et un essai de phase 1b/2a devrait commencer au cours du premier semestre 2023.

L'allopregnanolone est un neurostéroïde naturel aux effets biologiques bien validés. Il a démontré un début d'action rapide pour le traitement de la dépression, ainsi que le potentiel de traiter d'autres conditions neurologiques, mais sa faible biodisponibilité orale a limité son potentiel thérapeutique. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé une formulation d'allopregnanolone en perfusion intraveineuse de 60 heures pour le traitement de la dépression post-partum (DPP), bien que cette méthode d'administration présente des limites inhérentes.

Pour y remédier, des analogues oraux synthétiques de l'allopregnanolone ont été mis au point, bien qu'ils ne permettent pas d'exploiter tout le potentiel thérapeutique de l'allopregnanolone naturelle. Pour exploiter potentiellement la large applicabilité de ce neurostéroïde naturel par voie orale, PureTech a appliqué sa plateforme Glypho, qui est conçue pour permettre l'administration orale de certains produits thérapeutiques à faible biodisponibilité orale en raison du métabolisme de premier passage. La plateforme Glypho a donné naissance à deux candidats à ce jour.

72 volontaires sains ont reçu des doses dans le cadre de l'essai clinique de phase 1 en plusieurs parties, conçu pour évaluer la biodisponibilité orale, l'innocuité et la tolérabilité de LYT-300 sur une gamme de doses, et pour informer la sélection de la dose à venir. Dans le cadre de l'essai, des doses ascendantes uniques et multiples ont été évaluées ainsi que des cohortes pour évaluer l'effet de la nourriture sur l'absorption orale. L'impact de LYT-300 sur le b-EEG et d'autres marqueurs de l'engagement de la cible GABAA ont également été évalués.

LYT-300 a été généralement bien toléré, sans qu'aucun événement indésirable sévère ou grave lié au traitement n'ait été observé. Des doses ont été sélectionnées pour être reportées dans l'essai clinique de phase 1b/2a prévu. Un deuxième candidat de la plateforme Glyph, LYT-310, un cannabidiol (CBD) oral, est conçu pour étendre considérablement l'application thérapeutique et le potentiel du CBD.

LYT-310 a démontré une exposition orale trois à quatre fois supérieure à celle du CBD non modifié dans de multiples modèles précliniques, y compris chez les grands animaux et les primates non humains. Ceci a le potentiel de se traduire par une meilleure sécurité et une réduction des effets secondaires. Le transport lymphatique a également été confirmé dans des modèles précliniques, avec jusqu'à 30 % de LYT-310 pénétrant dans les lymphatiques, contre 5 % pour le CBD non modifié - ce qui conforte le nouveau mécanisme Glyph d'amélioration de la biodisponibilité orale.

LYT-310 devrait entrer en clinique au quatrième trimestre de 2023.