Avidity Biosciences, Inc. a fait le point sur l'essai de phase 1/2 MARINAo de l'AOC 1001 chez des adultes atteints de dystrophie myotonique de type 1 (DM1), une maladie neuromusculaire méconnue, progressive et souvent fatale, pour laquelle il n'existe aucune option thérapeutique approuvée. Des discussions sont en cours avec la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis concernant la suspension clinique partielle du recrutement de nouveaux participants, Avidity continuant à fournir de nouvelles données sur l'AOC 1001 à mesure qu'elles émergent de l'essai MARINA. L'AOC 1001 consiste en un anticorps monoclonal exclusif qui se lie au récepteur 1 de la transferrine (TfR1) conjugué à un siRNA ciblant l'ARNm de la DMPK.

En septembre 2022, la FDA a suspendu partiellement le recrutement de nouveaux participants à l'essai clinique de phase 1/2 MARINA après avoir examiné les informations fournies par Avidity concernant un événement indésirable grave rapporté chez un seul participant de la cohorte 4 mg/kg de l'étude MARINA. Comme indiqué précédemment, l'événement a été classé par l'investigateur comme étant lié au médicament. Avidity a procédé à une analyse approfondie avec l'aide de plusieurs experts indépendants et a conclu que le participant avait très probablement subi un événement neurologique extrêmement rare comprenant une ischémie bilatérale dans la région des noyaux géniculés latéraux dans le thalamus avec une transformation hémorragique subséquente.

La localisation dans les noyaux géniculés latéraux et la nature bilatérale de l'événement rendent cet événement extrêmement rare. Après cette enquête approfondie, Avidity n'a pas pu identifier de lien biologique plausible avec l'un des composants de l'AOC 1001, la plateforme AOC, le mécanisme d'administration du récepteur de la transferrine ou la réduction de la DMPK. Il est important de noter que l'AOC 1001 ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

En décembre 2022, la société a annoncé des données positives issues d'une évaluation préliminaire de l'étude de phase 1/2 MARINA sur l'AOC 1001, démontrant la toute première livraison ciblée réussie d'ARN au muscle squelettique, la réduction de la DMPK et l'amélioration de l'épissage, avec des signes précoces d'activité clinique avec l'amélioration de la myotonie après seulement une ou deux doses d'AOC 1001. Les données préliminaires de MARINA seront présentées oralement le 27 avril 2023 lors de la 75e réunion annuelle de l'American Academy of Neurology (AAN) à Boston, Massachusetts. Les données de l'évaluation préliminaire de l'AOC 1001 confirment que la gamme de doses ciblées se situe entre 2 mg/kg et 4 mg/kg.

Par conséquent, Avidity met fin à l'essai MARINA avec les 38 participants recrutés à 1mg/kg, 2mg/kg et 4mg/kg d'AOC 1001 et ne poursuivra pas avec la dose de 8 mg/kg d'AOC 1001. Avidity continuera de doser les participants à 2 mg/kg et 4 mg/kg d'AOC 1001 dans le cadre de l'étude de prolongation ouverte MARINA (MARINA-OLEo) afin d'évaluer la sécurité et la tolérabilité à long terme de l'AOC 1001 chez les participants atteints de DM1 qui ont déjà été recrutés pour l'essai de phase 1/2 MARINA. Avidity reste en bonne voie pour partager un premier aperçu des données de l'étude MARINA-OLE à la fin de 2023.

vidity fait progresser ses trois programmes distincts de phase 1/2 sur les maladies rares en clinique : AOC 1001 pour la DM1, AOC 1020 pour le traitement de la dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale (FSHD) et AOC 1044 pour le traitement des mutations de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) pouvant faire l'objet d'un saut d'exon 44 (DMD44). L'essai MARINAo est un essai clinique de phase 1/2 randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, qui devrait initialement inclure environ 44 adultes atteints de DM1. L'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité de doses uniques et multiples d'AOC 1001 administrées par voie intraveineuse.

L'essai MARINA commencera à évaluer l'activité de l'AOC 1001 sur des biomarqueurs clés, y compris la spliceopathie, un biomarqueur important pour la DM1, et le knockdown de l'ARNm de la DMPK. Bien que l'essai de phase 1/2 n'ait pas la puissance nécessaire pour évaluer le bénéfice fonctionnel, il explorera l'activité clinique de l'AOC 1001, y compris les mesures de la mobilité et de la force musculaire, ainsi que les résultats rapportés par les patients et les mesures de la qualité de vie. Les patients ont la possibilité de s'inscrire à MARINA-OLE, une étude d'extension ouverte, à la fin de la période post-traitement.

Pour plus d'informations sur cette étude, cliquez ici ou visitez le site http://www.clinicaltrials.gov et recherchez NCT05027269. MARINA-OLEo est un essai multicentrique ouvert conçu pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité à long terme de l'AOC 1001 chez des participants atteints de dystrophie myotonique de type 1 (DM1) qui ont déjà participé à l'essai de phase 1/2 MARINA. Cet essai continuera à évaluer la sécurité, la tolérabilité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'efficacité de l'AOC 1001 chez les participants à l'essai clinique de phase 1/2 MARINA, randomisé et contrôlé par placebo.

Les participants à l'étude MARINA-OLE recevront des doses trimestrielles d'AOC 1001, qu'ils aient reçu un traitement actif ou un placebo dans le cadre de l'étude MARINA. La durée totale du traitement actif avec l'AOC 1001 dans l'étude MARINA-OLE est d'environ 24 mois. Une fois que les patients auront terminé le traitement actif, une période de suivi de la sécurité de 9 mois sera mise en place.

Avidity peut prolonger le traitement actif au-delà de 24 mois à un moment ultérieur. Pour plus d'informations sur cette étude, cliquez ici ou visitez le site http://www.clinicaltrials.gov et recherchez NCT05479981. AOC 1001, le principal produit candidat d'Avidity utilisant sa plateforme AOC, est conçu pour s'attaquer à la cause première de la DM1 en réduisant les niveaux d'un ARNm lié à la maladie, appelé DMPK.

L'AOC 1001 est constitué d'un anticorps monoclonal exclusif qui se lie au récepteur 1 de la transferrine (TfR1) conjugué à un siRNA ciblant l'ARNm DMPK. Dans les études précliniques, AOC 1001 a délivré avec succès des siRNA aux cellules musculaires, entraînant des réductions durables et dose-dépendantes de l'ARN DMPK dans une large gamme de muscles, y compris les muscles squelettiques, cardiaques et lisses. AOC 1001 est actuellement en phase 1/2 de développement dans le cadre de l'étude MARINAo en cours chez des adultes atteints de DM1.

Les patients participant à l'étude MARINA peuvent s'inscrire à l'étude MARINA-OLEo. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et l'Agence européenne des médicaments (EMA) ont accordé à l'AOC 1001 le statut d'orphelin et la FDA a accordé à l'AOC 1001 le statut de procédure accélérée (Fast Track Designation). La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est une maladie méconnue, progressive et souvent mortelle, causée par un triplet de répétitions dans le gène DMPK, qui entraîne un gain de fonction toxique de l'ARNm.

La maladie est très variable en termes de gravité, de présentation et d'âge d'apparition, mais toutes les formes de DM1 sont associées à des niveaux élevés de charge de morbidité et peuvent entraîner une mortalité prématurée. La DM1 affecte principalement les muscles squelettiques et cardiaques, mais les patients peuvent souffrir d'une constellation de manifestations telles que la myotonie et la faiblesse musculaire, les problèmes respiratoires, la fatigue, l'hypersomnie, les anomalies cardiaques, les complications gastro-intestinales sévères et les troubles cognitifs et comportementaux. Il n'existe actuellement aucun traitement approuvé pour les personnes atteintes de DM1.