Avidity Biosciences, Inc. a annoncé des données positives concernant l'AOC 1044 chez des volontaires sains dans le cadre de l'essai clinique de phase 1/2 EXPLORE44 ? pour le traitement des mutations de la dystrophie musculaire de Duchenne qui se prêtent au saut de l'exon 44 (DMD44). L'AOC 1044 a délivré des concentrations sans précédent d'oligomères morpholino phosphorodiamidés (PMO) dans le muscle squelettique, avec des concentrations de PMO jusqu'à 50 fois supérieures dans le muscle squelettique après une seule dose, par rapport aux PMO conjugués à des peptides chez des volontaires sains.

L'AOC 1044 a été bien toléré, a démontré un saut d'exon 44 statistiquement significatif par rapport au placebo allant jusqu'à 1,5 % chez les volontaires sains après une dose unique de 10 mg/kg d'AOC 1044 et a augmenté le saut d'exon chez tous les participants. Avidity prévoit de fournir un premier aperçu des données d'AOC 1044 chez les personnes vivant avec la DMD44 au cours de la deuxième moitié de l'année 2024. L'AOC 1044 est conçu pour délivrer de la PMO aux muscles squelettiques et aux tissus cardiaques afin de sauter spécifiquement l'exon 44 du gène de la dystrophine pour permettre la production de dystrophine.

AOC 1044 a reçu le statut de médicament orphelin de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et de l'Agence européenne des médicaments (EMA), ainsi que le statut de procédure accélérée (Fast Track) de la FDA. L'AOC 1044 est le premier d'une série d'AOC que la société développe pour la DMD. Selon les données de la phase 1/2 EXPLORE44 obtenues chez des volontaires sains, l'AOC 1044 a entraîné une augmentation sans précédent et dose-dépendante des concentrations de PMO dans les muscles squelettiques après l'administration d'une dose unique de 5 mg/kg ou de 10 mg/kg, ce qui a permis d'obtenir des concentrations de PMO jusqu'à 50 fois supérieures dans les muscles squelettiques par rapport à l'administration d'une dose unique de PMO conjuguée à un peptide chez des volontaires sains.

L'AOC 1044 a produit un saut d'exon 44 statistiquement significatif par rapport au placebo, allant jusqu'à 1,5 % chez les volontaires sains après une dose unique de 10 mg/kg d'AOC 1044 au jour 29. L'AOC 1044 a augmenté le saut d'exon chez tous les participants. L'AOC 1044 a été bien toléré par les volontaires sains.

Tous les effets indésirables survenus en cours de traitement chez les participants ayant reçu l'AOC 1044 étaient légers ou modérés. Il n'y a eu aucune modification symptomatique de l'hémoglobine, aucune hypomagnésémie et aucun événement rénal. Outre l'AOC 1044, Avidity présente également l'AOC 1001 dans l'étude d'extension ouverte MARINA (MARINA-OLE ?) pour les personnes atteintes de dystrophie myotonique de type 1 (DM1) et l'AOC 1020 dans l'étude FORTITUDE ? de phase 1/2 pour le traitement de la dystrophie facioscapulaire.

pour le traitement de la dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale (FSHD). L'essai de phase 1/2 EXPLORE44 ? L'essai EXPLORE44 est un essai clinique de phase 1/2 randomisé, contrôlé par placebo et à double insu visant à évaluer l'AOC 1044 chez des volontaires sains et des participants présentant des mutations de la DMD qui se prêtent au saut de l'exon 44 (DMD44).

EXPLORE44 évaluera l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et les effets pharmacodynamiques de doses uniques et multiples ascendantes d'AOC 1044 administrées par voie intraveineuse. L'essai EXPLORE44 devrait inclure environ 40 volontaires sains et 24 participants atteints de DMD44, âgés de 7 à 27 ans. L'essai EXPLORE44 évaluera le saut d'exon et les niveaux de protéines de dystrophine chez les participants atteints de DMD44.

Les participants atteints de DMD44 auront la possibilité de s'inscrire à une étude de prolongation. Pour plus d'informations sur l'essai EXPLORE44, visitez le site web de l'étude EXPLORE44 ou visitez http://www.clinicaltrials.gov et recherchez NCT05670730. A propos de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est due à un manque de dystrophine fonctionnelle qui entraîne un stress et des déchirures des membranes des cellules musculaires, ce qui provoque la mort des cellules musculaires et la perte progressive de la fonction musculaire.

La protéine dystrophine maintient l'intégrité des fibres musculaires et joue un rôle d'amortisseur en étant à la base d'un groupe de protéines qui relient les éléments internes et externes des cellules musculaires. Les personnes atteintes de DMD souffrent d'une faiblesse musculaire progressive qui commence généralement à un très jeune âge. Au fil du temps, les personnes atteintes de la maladie de Duchenne développeront des problèmes de marche et de respiration, et finalement, les muscles cardiaques et respiratoires cesseront de fonctionner.

Les personnes atteintes ont souvent besoin d'une aide et d'une assistance spéciales tout au long de leur vie et leur espérance de vie est considérablement réduite. Bien qu'il existe des traitements approuvés pour les personnes atteintes de DMD, les besoins non satisfaits restent très importants. La DMD est une maladie récessive monogénique liée au chromosome X qui touche principalement les hommes. Un garçon sur 3 500 à 5 000 nés dans le monde est atteint de la maladie de Duchenne.

À propos de l'AOC 1044 L'AOC 1044 est conçu pour délivrer des oligomères morpholino phosphorodiamidés (PMO) aux muscles squelettiques et aux tissus cardiaques afin de sauter spécifiquement l'exon 44 du gène de la dystrophine pour permettre la production de dystrophine chez les personnes atteintes de la dystrophie musculaire de Duchenne avec des mutations permettant de sauter l'exon 44 (DMD44). La DMD se caractérise par une dégénérescence et une faiblesse musculaires progressives dues à l'altération d'une protéine appelée dystrophine, qui protège les cellules musculaires contre les lésions lors de la contraction. L'AOC 1044 est un anticorps monoclonal breveté qui se lie au récepteur 1 de la transferrine (TfR1) conjugué à une PMO ciblant l'exon 44.

Dans un modèle préclinique de DMD, un AOC actif murin a produit un saut d'exon durable et une protéine de dystrophine fonctionnelle dans le muscle squelettique et le tissu cardiaque après l'administration d'une dose intraveineuse unique. L'AOC 1044 est actuellement en phase 1/2 de développement dans le cadre de l'essai EXPLORE44 ? pour le traitement des mutations de la DMD qui se prêtent au saut de l'exon 44.